Myelofibros: diagnostik och behandling

Sammanfattning

Myelofibros är en BCR::ABL1-negativ myeloproliferativ neoplasi som omfattar prefibrotisk primär myelofibros, manifest fibrotisk primär myelofibros samt myelofibros efter polycytemia vera eller essentiell trombocytemi. Diagnosen kräver en integrerad bedömning av sjukdomshistoria, blodstatus, blodutstryk, benmärgsbiopsi, mutationsanalys och cytogenetik. Benmärgsmorfologin är avgörande, särskilt för att skilja prefibrotisk primär myelofibros från essentiell trombocytemi. Mutation i JAK2, CALR eller MPL påvisas hos cirka 90 procent, men avsaknad av dessa mutationer utesluter inte diagnosen [1].

Efter diagnos ska prognosen värderas med en sjukdomsspecifik modell. Vid primär myelofibros används i första hand MIPSS70+ version 2.0 när molekylärgenetik och karyotyp finns, annars DIPSS-plus eller DIPSS. Vid sekundär myelofibros används MYSEC-PM. Transplantationsbedömning bör göras tidigt hos medicinskt lämpliga patienter med förväntad överlevnad under cirka fem år, progredierande sjukdom eller högriskgenetik. Allogen hematopoetisk stamcellstransplantation är den enda etablerade kurativa behandlingen.

Asymtomatiska patienter med lågriskmyelofibros kan följas utan sjukdomsriktad behandling. Vid symtomgivande splenomegali eller konstitutionella symtom används vanligen en JAK-hämmare. Ruxolitinib har bäst dokumentation för symtom och mjältrespons. Momelotinib är särskilt relevant vid samtidig måttlig eller svår anemi, fedratinib kan användas före eller efter ruxolitinib, medan pacritinib framför allt har studerats vid uttalad trombocytopeni. Europeisk och svensk tillgänglighet samt subvention skiljer sig mellan preparaten och måste kontrolleras aktuellt. Anemi behandlas efter orsak med erytrocyttransfusioner, erytropoesstimulerande läkemedel vid lågt serum-EPO, danazol eller i utvalda fall annan anemiriktad behandling. Snabbt ökande blastandel, nytillkommen cytopeni, progressiv splenomegali eller förlust av behandlingssvar ska föranleda förnyad benmärgsundersökning och transplantationsdiskussion.

Bakgrund och epidemiologi

Myelofibros delas kliniskt in i:

1. Prefibrotisk primär myelofibros, med typisk megakaryocytär atypi men fibrosgrad 0 eller 1.
2. Manifest fibrotisk primär myelofibros, med fibrosgrad 2 eller 3.
3. Post-PV-myelofibros efter polycytemia vera.
4. Post-ET-myelofibros efter essentiell trombocytemi.

Incidensen för primär myelofibros har uppskattats till omkring 0,4 fall per 100 000 personer och år. Medianåldern vid diagnos ligger i sjunde levnadsdecenniet, men sjukdomen förekommer även hos yngre personer [2]. Det kliniska förloppet är mycket heterogent. Medianöverlevnaden har i moderna material uppskattats till ungefär 14 år vid prefibrotisk primär myelofibros, 6 till 7 år vid manifest primär myelofibros och omkring 9 år vid sekundär myelofibros [1,2]. Individuell prognos varierar dock från nära normal förväntad överlevnad till mindre än två år.

Cirka 10 till 15 procent av patienter med myelofibros utvecklar accelererad fas eller blastfas. Andra viktiga dödsorsaker är infektioner, blödning, trombos, kardiovaskulär sjukdom, portal hypertension och komplikationer till cytopenier [1].

Patofysiologi

Myelofibros är en klonal stamcellssjukdom, inte en primär fibroblastsjukdom. Driver-mutationer i JAK2, CALR eller MPL aktiverar JAK-STAT-signalering och påverkar även MAPK-, PI3K-AKT- och inflammatoriska signalvägar. Detta leder till myeloisk proliferation, avvikande megakaryocytmognad och ökad frisättning av bland annat TGF-beta och andra cytokiner. Benmärgens stromaceller stimuleras sekundärt till retikulin- och kollageninlagring [3].

Ungefärlig mutationsfördelning vid primär myelofibros är:

• JAK2 V617F: 50 till 65 procent.
• CALR: 20 till 30 procent.
• MPL: 5 till 10 procent.
• Ingen påvisbar mutation i JAK2, CALR eller MPL, så kallad trippelnegativ sjukdom: cirka 8 till 10 procent [1,3].

Hos omkring 80 procent påvisas dessutom mutationer i andra myeloida gener. Vanliga förändringar berör ASXL1, TET2, DNMT3A, SRSF2, U2AF1, EZH2, IDH1, IDH2, TP53 och RAS-signalvägen. Mutationerna har varierande diagnostisk och prognostisk betydelse. CALR typ 1 eller typ 1-liknande mutation är vanligen gynnsam, medan trippelnegativ sjukdom och mutationer i bland annat ASXL1, SRSF2 och U2AF1 Q157 är förknippade med sämre prognos [2,3].

Fibrosen medför ineffektiv intramedullär hematopoes. Hematopoesen förskjuts till framför allt mjälte och lever, vilket orsakar splenomegali, hepatomegali och ibland annan extramedullär hematopoes. Inflammation, funktionell järnbrist, hypersplenism och nedsatt erytropoes bidrar till anemin.

Klinisk bild

Vanliga presentationssätt

Myelofibros upptäcks ofta genom avvikande blodstatus, splenomegali eller konstitutionella symtom. Kliniken varierar med sjukdomsfasen.

Prefibrotisk primär myelofibros kan presentera sig som isolerad trombocytos och felklassificeras då som essentiell trombocytemi. Jämfört med essentiell trombocytemi ses oftare leukocytos, högre LD, anemi, splenomegali och ett mer aggressivt förlopp [4,5].

Manifest myelofibros ger ofta:

• Anemi med fatigue, dyspné och nedsatt fysisk kapacitet.
• Splenomegali med tidig mättnad, bukobehag eller smärta.
• Viktnedgång, nattliga svettningar och oförklarad feber.
• Klåda, skelettsmärta och uttalad sjukdomsrelaterad fatigue.
• Leukocytos eller leukopeni.
• Trombocytos tidigt, trombocytopeni vid mer avancerad sjukdom.
• Blödning eller trombos.
• Gikt eller hyperurikemi vid hög cellomsättning.
• Portal hypertension, ascites eller esofagusvaricer.
• Mjältinfarkt, ibland med akut smärta under vänster arcus.

Blodutstryket vid manifest sjukdom visar ofta leukoerytroblastos, omogna myeloida celler, kärnförande erytrocyter, anisopoikilocytos och tårdroppsformade erytrocyter. Cirkulerande blaster kan förekomma redan i kronisk fas men är en tydlig prognostisk riskmarkör.

Symtomskattning

Symtombördan bör dokumenteras strukturerat, helst med MPN-SAF TSS. Instrumentet omfattar tio symtom: fatigue, koncentrationssvårigheter, tidig mättnad, inaktivitet, nattliga svettningar, klåda, skelettsmärta, bukobehag, viktnedgång och feber. Varje symtom skattas från 0 till 10. Instrumentet korrelerar med livskvalitet och kan användas för att värdera behandlingseffekt [6].

Utredning och diagnostik

Initial utredning

Vid misstänkt myelofibros bör följande ingå:

• Anamnes avseende tidigare polycytemia vera eller essentiell trombocytemi.
• Symtomanamnes, trombos, blödning, infektioner och transfusionsbehov.
• Palpation av lever och mjälte, samt bedömning av lymfkörtlar.
• Blodstatus med differentialräkning, retikulocyter och blodutstryk.
• LD, bilirubin, haptoglobin, leverstatus, kreatinin, urat och CRP.
• Ferritin, transferrinmättnad, vitamin B12 och folat vid anemi.
• Serum-EPO inför eventuell behandling med erytropoesstimulerande läkemedel.
• Benmärgsaspiration och benmärgsbiopsi.
• Analys av JAK2 V617F, CALR exon 9 och MPL.
• Myeloid NGS-panel, särskilt vid trippelnegativ sjukdom eller inför prognostisering.
• Karyotyp, alternativt annan validerad cytogenetisk analys om aspirationen ger otillräckligt material.
• BCR::ABL1-analys när kronisk myeloisk leukemi ingår i differentialdiagnostiken.
• Ultraljud eller datortomografi vid oklar mjältstorlek, portal hypertension eller inför behandlingsvärdering.

Benmärgsaspiration är ofta svår eller omöjlig vid avancerad fibros. Ett torrt aspirat utesluter inte cytogenetisk utredning, eftersom vissa analyser kan göras på perifert blod. Biopsin bör vara adekvat lång och bedömas av hematopatolog med erfarenhet av myeloproliferativa neoplasier [4].

Diagnoskriterier för primär myelofibros

ICC och WHO:s femte klassifikation är i huvudsak överensstämmande. Diagnosen bygger på samtliga tre huvudkriterier och minst ett bikriterium, verifierat vid upprepade mätningar när kriteriet är laboratoriebaserat [4].

Megakaryocyterna vid primär myelofibros uppvisar tät klustring, avvikande kärnform, ojämn kromatinfördelning och bulbösa eller molnliknande kärnor. Vid essentiell trombocytemi är megakaryocyterna vanligen stora och mogna med hyperlobulerade kärnor, utan motsvarande granulocytproliferation eller uttalade atypi.

Mutation i JAK2, CALR eller MPL stöder diagnosen men är inte ensam diagnostisk. Vid negativ standardanalys bör testets känslighet kontrolleras, och analys av icke-kanoniska JAK2- och MPL-varianter samt en bredare myeloid NGS-panel övervägas [1,3].

Diagnos av post-PV- och post-ET-myelofibros

Diagnosen kräver dokumenterad tidigare polycytemia vera eller essentiell trombocytemi samt benmärgsfibros grad 2 eller 3. Därutöver krävs minst två ytterligare fynd, exempelvis:

• Nytillkommen eller tilltagande anemi.
• Leukoerytroblastos.
• Nytillkommen palpabel splenomegali eller tydlig progression av tidigare splenomegali.
• Förhöjt LD.
• Konstitutionella symtom, såsom viktnedgång, nattliga svettningar eller oförklarad feber [7].

Vid post-PV-myelofibros kan minskat behov av flebotomi eller cytoreduktion vara ett tecken på fibrotisk progression, men ska inte användas isolerat. En gammal diagnos av essentiell trombocytemi bör omprövas morfologiskt om ursprunglig benmärgsbiopsi finns, eftersom en del patienter i själva verket haft prefibrotisk primär myelofibros.

Prognostisk värdering

Prognostisk klassifikation ska göras vid diagnos, vid klinisk progression och inför större behandlingsbeslut.

DIPSS kan beräknas när som helst. Riskfaktorerna är ålder över 65 år, Hb under 100 g/L, leukocyter över 25 x 10^9/L, blaster minst 1 procent och konstitutionella symtom. Anemi ger två poäng, övriga en poäng. Låg risk motsvarar 0 poäng, intermediär-1 motsvarar 1 till 2, intermediär-2 motsvarar 3 till 4 och hög risk minst 5 poäng [2].

MIPSS70+ version 2.0 är särskilt användbar hos transplantationsaktuella patienter. Den inkluderar bland annat anemins grad, cirkulerande blaster, konstitutionella symtom, avsaknad av CALR typ 1 eller typ 1-liknande mutation, högriskmutationer och cytogenetisk risk [2,8].

MYSEC-PM ska användas vid sekundär myelofibros eftersom modeller framtagna för primär myelofibros kan ge missvisande prognos. Intermediär-2 och hög risk enligt MYSEC-PM är vanligen förenade med förväntad överlevnad under fem år [2].

Handläggningsalgoritm

flowchart TD
A["Misstänkt myelofibros<br>blodstatus, utstryk, symtom"] --> B["Benmärgsbiopsi<br>mutationer och cytogenetik"]
B --> C["Klassificera<br>pre-PMF, manifest PMF<br>eller sekundär MF"]
C --> D["Beräkna prognos<br>och dokumentera symtom"]
D --> E["Transplantationsmässigt lämplig<br>och förväntad överlevnad<br>under cirka fem år?"]
E -->|"Ja"| F["Tidig remiss till<br>transplantationscentrum"]
E -->|"Nej"| G["Symtom eller kliniskt<br>betydande splenomegali?"]
G -->|"Nej"| H["Aktiv exspektans<br>med strukturerad uppföljning"]
G -->|"Ja"| I["Välj behandling efter<br>anemi, trombocyter och symtom"]
I --> J["Utvärdera efter<br>cirka 3 och 6 månader"]
J --> K["Otillräckligt svar,<br>intolerans eller progression?"]
K -->|"Ja"| L["Ny benmärgsbedömning<br>byt behandling eller studie"]
K -->|"Nej"| M["Fortsätt behandling<br>och regelbunden kontroll"]

Differentialdiagnoser

Myelofibros i benmärgen är ett morfologiskt fynd med flera möjliga orsaker. Diagnosen primär myelofibros får inte ställas enbart på förekomst av fibros.

Vid trippelnegativ sjukdom är differentialdiagnostiken särskilt viktig. En bred myeloid NGS-panel kan styrka klonalitet men måste tolkas med hänsyn till att åldersrelaterad klonal hematopoes är vanlig.

Behandling

Övergripande behandlingsmål

Behandlingen styrs av tre parallella frågor:

1. Är patienten kandidat för allogen stamcellstransplantation?
2. Behöver splenomegali eller konstitutionella symtom behandlas?
3. Behöver anemi, trombocytopeni, proliferativa blodvärden eller vaskulära komplikationer behandlas?

Läkemedelsbehandling är vanligen symtomlindrande och minskar inte säkert risken för blasttransformation. JAK-hämmare kan ge betydande förbättring av symtom och splenomegali, men eliminerar sällan den maligna klonen. Behandling ska därför inte fördröja transplantation hos en lämplig högriskpatient.

Aktiv exspektans

Asymtomatiska patienter med lågrisk eller vissa med intermediär-1-risk kan följas utan behandling. Detta är särskilt relevant vid prefibrotisk sjukdom utan uttalad trombocytos, leukocytos, vaskulär anamnes eller progressionsmarkörer [5].

Aktiv exspektans innebär inte passivitet. Blodstatus, mjältstorlek, symtom och tecken på progression ska dokumenteras regelbundet.

JAK-hämmare

Ruxolitinib

Ruxolitinib hämmar JAK1 och JAK2 och är standardbehandling vid symtomgivande splenomegali eller betydande konstitutionella symtom. I COMFORT-studierna uppnådde cirka 42 procent minst 35 procents minskning av mjältvolymen och cirka 46 procent minst 50 procents minskning av symtompoängen efter 24 veckor. En poolad långtidsanalys talade för lägre mortalitet än i kontrollgrupperna, men överlevnad var inte studiernas primära effektmått [9,10].

Anemi och trombocytopeni är vanliga under de första behandlingsmånaderna. Tidig anemi behöver inte innebära behandlingssvikt om patienten samtidigt får tydlig symtom- och mjältrespons. Dosintensiteten har betydelse, varför behandlingsbar anemi inte automatiskt bör leda till permanent låg dos.

Kontrollera blodstatus varannan till var fjärde vecka under titrering och därefter vanligen var fjärde till tolfte vecka. Infektionsanamnes, hepatit B-risk och tuberkulosrisk ska värderas. Herpes zoster förekommer oftare, och vaccination med icke-levande vaccin bör övervägas. Hudkontroller är motiverade vid långvarig behandling, särskilt efter tidigare icke-melanotisk hudcancer [9].

Ruxolitinib ska inte avslutas abrupt annat än när det är medicinskt nödvändigt. Snabb utsättning kan följas av akut cytokinpåslag med feber, snabbt återkommande splenomegali, andningssvikt eller cirkulatorisk påverkan. Nedtrappning planeras individuellt och nästa behandling bör om möjligt överlappa eller startas utan längre uppehåll [22].

Fedratinib

Fedratinib är en selektiv JAK2-hämmare. I JAKARTA-studien uppnådde 47 procent mjältrespons och 40 procent symtomrespons vid vecka 24, jämfört med 1 respektive 9 procent med placebo [11]. Preparatet har också aktivitet efter ruxolitinibsvikt.

Diarré, illamående, kräkningar, anemi och trombocytopeni är vanliga. Tiamin ska analyseras före behandling och därefter periodiskt. Tiaminbrist måste korrigeras före start. Nytillkommen konfusion, ataxi eller ögonmotorikstörning ska väcka misstanke om Wernickes encefalopati och medföra omedelbart behandlingsuppehåll och parenteralt tiamin.

Momelotinib

Momelotinib hämmar JAK1, JAK2 och ACVR1. ACVR1-hämningen sänker hepcidin och kan förbättra järntillgängligheten för erytropoes. Läkemedlet är därför särskilt relevant vid myelofibros med anemi.

I SIMPLIFY-1 var momelotinib inte sämre än ruxolitinib avseende mjältrespons, 26,5 jämfört med 29 procent, men uppnådde inte motsvarande resultat för symtomrespons. Transfusionsutfallen var bättre med momelotinib [12]. I långtidsdata sågs ingen tydlig kumulativ toxicitet. Diarré, trombocytopeni, anemi och perifer neuropati hör till de viktigaste biverkningarna [13].

Pacritinib

Pacritinib hämmar bland annat JAK2 och IRAK1 och är utvecklat för patienter med uttalad trombocytopeni. I PERSIST-2, där trombocyterna var högst 100 x 10^9/L, gav 200 mg två gånger dagligen mjältrespons hos 22 procent och symtomrespons hos 32 procent, jämfört med 3 respektive 14 procent med bästa tillgängliga behandling [14].

Gastrointestinal toxicitet, blödning, trombocytopeni och kardiovaskulära händelser kräver särskild uppmärksamhet. Preparatet är godkänt i USA för myelofibros med trombocyter under 50 x 10^9/L. Europeisk och svensk tillgänglighet kan avvika och måste kontrolleras innan behandlingsbeslut.

Doser

Val av JAK-hämmare

Valet bör inte baseras enbart på prognosklass utan också på fenotyp.

Behandling av anemi

Anemi kan bero på sjukdomsprogression, inflammation, funktionell järnbrist, hemolys, hypersplenism, blödning, njursvikt, vitaminbrist eller läkemedelsbehandling. Nytillkommen anemi efter en längre stabil behandlingsperiod ska inte automatiskt tillskrivas JAK-hämmaren.

Transfusioner

Erytrocyttransfusion ges efter symtom, samsjuklighet och Hb, inte efter en universell transfusionsgräns. Kroniskt transfusionsberoende medför risk för järnöverskott. Järnkelering kan övervägas hos utvalda patienter med lång förväntad överlevnad eller inför transplantation, men evidensen specifikt vid myelofibros är begränsad.

Erytropoesstimulerande läkemedel

Erytropoesstimulerande läkemedel har störst sannolikhet att ge svar vid serum-EPO under cirka 125 E/L och hos patienter som ännu inte är uttalat transfusionsberoende. I en studie med 163 patienter uppnåddes anemisvar hos 53 procent och median svarsduration var 19,3 månader [15]. Risken för trombos, blodtrycksstegring och eventuell ökning av splenomegali ska beaktas. Exakt preparat och dosering följer lokalt hematologiskt protokoll.

Danazol

Danazol kan användas vid symtomgivande anemi, särskilt om patienten inte är kraftigt transfusionsberoende. I en studie med 50 patienter uppnåddes anemisvar hos 30 procent. Svarsfrekvensen var 18,5 procent hos transfusionsberoende och 43,5 procent hos icke transfusionsberoende patienter. Median tid till svar var fem månader och median svarsduration 14 månader [16].

Leverstatus ska följas. Hos män bör prostata bedömas före och under längre behandling. Androgena biverkningar, vätskeretention och levertoxicitet begränsar användningen.

Luspatercept och andra behandlingar

Luspatercept förbättrar sen erytroid mognad. I en fas 2-studie uppnådde 10 till 26 procent det primära anemieffektmåttet beroende på transfusionsstatus och samtidig ruxolitinibbehandling. Ungefär hälften av de transfusionsberoende patienterna fick minst 50 procents minskning av transfusionsbördan. Hypertoni var en vanlig behandlingsrelaterad biverkning [17]. Behandlingen är ännu inte etablerad standard vid myelofibros och bör användas inom godkänd indikation, studie eller efter särskilt övervägande.

Talidomid, lenalidomid och kortikosteroider har begränsad effekt och betydande toxicitet. Lenalidomid kan övervägas vid samtidig del(5q), men sådan behandling bör skötas vid specialiserat centrum.

Leukocytos och trombocytos

Hydroxykarbamid kan användas vid besvärande leukocytos, trombocytos, symtomgivande splenomegali eller hypermetabola symtom när JAK-hämmare inte är lämplig. Dosen individualiseras och titreras efter blodstatus. Myelosuppression, hudtoxicitet och slemhinnebiverkningar ska följas.

Vid prefibrotisk primär myelofibros kan lågdos acetylsalicylsyra, vanligen 75 till 100 mg dagligen, övervägas vid tidigare arteriell trombos, mikrovaskulära symtom eller hög trombosrisk. Vid extrem trombocytos ska förvärvat von Willebrands syndrom uteslutas före behandling. Acetylsalicylsyra ska undvikas vid hög blödningsrisk [5].

Vid manifest myelofibros rekommenderas inte rutinmässig trombocythämning till alla patienter. Indikationen ska baseras på tidigare trombos, kardiovaskulär risk, trombocytantal och blödningsrisk. Venös tromboembolism behandlas enligt sedvanliga principer, men trombocytopeni och portal hypertension kan kräva dosanpassning.

Allogen hematopoetisk stamcellstransplantation

Allogen transplantation är den enda kurativa behandlingen. Aktuella internationella rekommendationer anger att medicinskt lämpliga patienter med intermediär-2- eller högrisk enligt DIPSS eller MYSEC-PM, eller hög risk enligt MIPSS70, bör bedömas för transplantation. Intermediärrisk kan också motivera transplantation vid högriskgenetik, transfusionsberoende, stigande blastandel, uttalad trombocytopeni eller tydlig progression [18].

Kronologisk ålder är inte en absolut kontraindikation. Funktionsstatus, samsjuklighet, skörhet, donatortillgång och patientens värderingar är avgörande. För selekterade patienter över 70 år kan transplantation vara rimlig, men behandlingsrelaterad mortalitet är betydande [18,19].

Ungefär hälften av transplanterade patienter kan uppnå långvarig sjukdomsfri överlevnad. Resultaten är bäst med HLA-identiskt syskon eller välmatchad obesläktad donator. MTSS kan användas som komplement för att uppskatta transplantationsspecifik risk [2].

JAK-hämmare används ofta före transplantation för att förbättra funktionsstatus och minska mjältstorleken. Patienter som har kliniskt svar vid transplantationen tycks ha bättre utfall än patienter med progredierande sjukdom. Utsättning och tidpunkt i förhållande till konditionering ska planeras med transplantationscentrum [19].

Splenektomi och mjältbestrålning

Splenektomi kan övervägas vid läkemedelsrefraktär massiv splenomegali, svåra mjältrelaterade symtom, återkommande mjältinfarkter, portal hypertension eller uttalad hypersplenism. Ingreppet är förenat med betydande risk för blödning, trombos och infektion och rekommenderas inte rutinmässigt före transplantation [20].

Vaccination mot pneumokocker, meningokocker och Haemophilus influenzae typ b ska ges före planerad splenektomi enligt gällande rekommendationer. Trombosprofylax och cytoreduktion planeras individuellt.

Lågdos mjältbestrålning kan ge kortvarig lindring när läkemedel och kirurgi inte är möjliga. Behandlingen kan orsaka långvariga och ibland allvarliga cytopenier. Lokal strålbehandling kan också användas vid symtomgivande icke-hepatosplenisk extramedullär hematopoes eller fokal skelettsmärta [8].

Accelererad fas och blastfas

Accelererad fas definieras som 10 till 19 procent blaster i perifert blod eller benmärg. Blastfas definieras som minst 20 procent blaster. Prognosen vid blastfas är mycket dålig, med ettårsöverlevnad under 20 procent och treårsöverlevnad under 5 procent utan framgångsrik transplantation [21].

Vid misstänkt transformation ska benmärgsundersökning, flödescytometri, karyotyp och förnyad NGS utföras skyndsamt. Transplantationsmöjlighet ska bedömas omedelbart.

För transplantationsaktuella patienter med blastfas används AML-inriktad bryggbehandling. Hypometylerande läkemedel i kombination med venetoklax används ofta, men ger betydande risk för långvarig pancytopeni och infektion. Vid IDH1- eller IDH2-mutation kan en IDH-hämmare övervägas. Målet är om möjligt blastreduktion följd av transplantation, men upprepade räddningsbehandlingar ska inte fördröja transplantation så länge att patienten förlorar sin transplantationsmöjlighet [21].

Uppföljning och prognos

Uppföljningens innehåll

Kontrollintervall anpassas efter risk, symtom och behandling. En stabil asymtomatisk lågriskpatient kan ofta kontrolleras var tredje till sjätte månad. Vid högrisk, pågående dosjustering eller progression behövs tätare kontroller.

Vid uppföljning bör följande dokumenteras:

• Blodstatus med differentialräkning och blastandel.
• Transfusionsbehov.
• Mjältstorlek, helst med samma metod över tid.
• MPN-SAF TSS eller motsvarande strukturerad symtomskattning.
• Vikt, funktionsstatus och nutritionsstatus.
• Blödning, trombos och infektioner.
• Biverkningar och faktisk läkemedelsdos.
• LD, leverstatus, kreatinin och andra preparatspecifika prover.
• Behov av förnyad transplantationsbedömning.

Vid ruxolitinibbehandling bör svar värderas efter cirka tre och sex månader. Utebliven klinisk förbättring trots adekvat dos, fortsatt stort transfusionsbehov, mindre än förväntad mjältminskning eller stigande blastandel talar för sämre prognos och bör föranleda byte av strategi [22].

Tecken på progression

Följande bör leda till tidigare kontroll och ofta ny benmärgsundersökning:

• Nytillkommen eller snabbt förvärrad anemi.
• Nytillkommen trombocytopeni eller neutropeni.
• Tilltagande leukocytos.
• Ökande andel cirkulerande blaster.
• Nytillkommen leukoerytroblastos.
• Snabb mjälttillväxt.
• Återkomst av konstitutionella symtom.
• Förlust av tidigare JAK-hämmarsvar.
• Ökat transfusionsbehov.
• Nytillkomna cytogenetiska eller molekylära högriskfynd.

Rutinmässigt upprepad benmärgsbiopsi behövs inte hos en helt stabil patient. Den bör däremot göras vid misstänkt progression, inför transplantation, vid oförklarade cytopenier och när behandlingsresultatet beror på aktuell sjukdomsfas.

Prognostiska huvudprinciper

Gynnsamma faktorer är prefibrotisk sjukdom, CALR typ 1 eller typ 1-liknande mutation, normala eller endast gynnsamma cytogenetiska fynd, frånvaro av cytopenier och låg symtombörda.

Ogynnsamma faktorer är:

• Hög ålder och nedsatt funktionsstatus.
• Hb under 100 g/L eller transfusionsberoende.
• Trombocyter under 100 x 10^9/L.
• Leukocyter över 25 x 10^9/L.
• Cirkulerande blaster.
• Konstitutionella symtom.
• Trippelnegativ sjukdom.
• ASXL1-, SRSF2-, U2AF1 Q157-, IDH1- eller IDH2-mutation.
• TP53-mutation, särskilt multihit-förändring.
• Komplex eller monosomal karyotyp.
• Tilltagande splenomegali och förlust av JAK-hämmarsvar [2,3,8].

Prognosmodeller är beslutsstöd, inte ersättning för klinisk bedömning. Diskrepans mellan modeller bör leda till genomgång av datakvalitet, morfologi, cytogenetik och mutationsprofil samt ofta tätare uppföljning. Hos yngre patienter med högriskgenetik bör transplantationsdiskussion inte skjutas upp enbart för att DIPSS ännu visar intermediär-1-risk.

Källor

1. Passamonti F, Mora B. Myelofibrosis. Blood 2023. PMID: 36416738
2. Mora B, Bucelli C, Cattaneo D m.fl. Prognostic and Predictive Models in Myelofibrosis. Current Hematologic Malignancy Reports 2024. PMID: 39179882
3. Verma T, Papadantonakis N, Peker Barclift D m.fl. Molecular Genetic Profile of Myelofibrosis: Implications in the Diagnosis, Prognosis, and Treatment Advancements. Cancers 2024. PMID: 38339265
4. Thiele J, Kvasnicka HM, Gianelli U m.fl. Evolution of WHO diagnostic criteria in Classical Myeloproliferative Neoplasms compared with the International Consensus Classification. Blood Cancer Journal 2025. PMID: 40038244
5. Finazzi G, Vannucchi AM, Barbui T. Prefibrotic myelofibrosis: treatment algorithm 2018. Blood Cancer Journal 2018. PMID: 30405096
6. Emanuel RM, Dueck AC, Geyer HL m.fl. Myeloproliferative Neoplasm Symptom Assessment Form Total Symptom Score: Prospective International Assessment of an Abbreviated Symptom Burden Scoring System Among Patients With MPNs. Journal of Clinical Oncology 2012. PMID: 23071245
7. Barosi G, Mesa RA, Thiele J m.fl. Proposed criteria for the diagnosis of post-polycythemia vera and post-essential thrombocythemia myelofibrosis: a consensus statement from the International Working Group for Myelofibrosis Research and Treatment. Leukemia 2008. PMID: 17728787
8. Tefferi A. Primary myelofibrosis: 2023 update on diagnosis, risk-stratification, and management. American Journal of Hematology 2023. PMID: 36680511
9. Thaw K, Harrison CN, Sriskandarajah P. JAK Inhibitors for Myelofibrosis: Strengths and Limitations. Current Hematologic Malignancy Reports 2024. PMID: 39400853
10. Verstovsek S, Gotlib J, Mesa RA m.fl. Long-term survival in patients treated with ruxolitinib for myelofibrosis: COMFORT-I and II pooled analyses. Journal of Hematology & Oncology 2017. PMID: 28962635
11. Pardanani A, Tefferi A, Masszi T m.fl. Updated results of the placebo-controlled, phase III JAKARTA trial of fedratinib in patients with intermediate-2 or high-risk myelofibrosis. British Journal of Haematology 2021. PMID: 34331348
12. Mesa RA, Kiladjian JJ, Catalano JV m.fl. SIMPLIFY-1: A Phase III Randomized Trial of Momelotinib Versus Ruxolitinib in Janus Kinase Inhibitor-Naive Patients With Myelofibrosis. Journal of Clinical Oncology 2017. PMID: 28930494
13. Verstovsek S, Mesa R, Gupta V m.fl. Momelotinib long-term safety and survival in myelofibrosis: integrated analysis of phase 3 randomized controlled trials. Blood Advances 2023. PMID: 37042865
14. Mascarenhas J, Hoffman R, Talpaz M m.fl. Pacritinib vs Best Available Therapy, Including Ruxolitinib, in Patients With Myelofibrosis: A Randomized Clinical Trial. JAMA Oncology 2018. PMID: 29522138
15. Hernández-Boluda JC, Correa JG, García-Delgado R m.fl. Predictive factors for anemia response to erythropoiesis-stimulating agents in myelofibrosis. European Journal of Haematology 2017. PMID: 28009442
16. Cervantes F, Isola IM, Alvarez-Larrán A m.fl. Danazol therapy for the anemia of myelofibrosis: assessment of efficacy with current criteria of response and long-term results. Annals of Hematology 2015. PMID: 26122869
17. Gerds AT, Harrison C, Kiladjian JJ m.fl. Safety and efficacy of luspatercept for the treatment of anemia in patients with myelofibrosis. Blood Advances 2024. PMID: 38820422
18. Kröger N, Bacigalupo A, Barbui T m.fl. Indication and management of allogeneic haematopoietic stem-cell transplantation in myelofibrosis: updated recommendations by the EBMT/ELN International Working Group. Lancet Haematology 2024. PMID: 38061384
19. Polverelli N, Farina M, D'Adda M m.fl. How We Manage Myelofibrosis Candidates for Allogeneic Stem Cell Transplantation. Cells 2022. PMID: 35159362
20. Malato A, Rossi E, Tiribelli M m.fl. Splenectomy in Myelofibrosis: Indications, Efficacy, and Complications. Clinical Lymphoma, Myeloma & Leukemia 2020. PMID: 32482540
21. Tefferi A, Alkhateeb H, Gangat N. Blast phase myeloproliferative neoplasm: contemporary review and 2024 treatment algorithm. Blood Cancer Journal 2023. PMID: 37460550
22. Harrison CN, Schaap N, Mesa RA. Management of myelofibrosis after ruxolitinib failure. Annals of Hematology 2020. PMID: 32198525