CNS International Prognostic Index (CNS-IPI)

Klinisk bakgrund

CNS-återfall vid diffust storcelligt B-cellslymfom (DLBCL) är ovanligt men nästan alltid dödligt, med en medianöverlevnad på 2 till 5 månader efter diagnosen [2]. I rituximab-eran uppskattas incidensen till 2 till 4 procent, och återfallen inträffar oftast tidigt, under pågående behandling eller inom månader efter avslutad primärterapi [2]. Eftersom CNS-återfall i praktiken saknar effektiv behandling har profylax, främst med intravenöst högdos metotrexat, varit en strategi för högriskpatienter. Evidensen för att profylax faktiskt minskar risken är dock svag och baserad enbart på retrospektiva data [4]. Beslutet om profylax blir därför en avvägning mellan en liten grupp med verkligt hög risk och en stor majoritet där risken är så låg att ingenting ska göras. CNS-IPI togs fram just för att dra den gränsen.

Beräkning av CNS-IPI

CNS-IPI består av sex faktorer, vardera värda en poäng:

$$\text{CNS-IPI} = \mathbb{1}(\text{ålder} > 60) + \mathbb{1}(\text{LDH} > \text{övre normalgränsen}) + \mathbb{1}(\text{ECOG} > 1) + \mathbb{1}(\text{Ann Arbor-stadium III/IV}) + \mathbb{1}(> 1 \text{ extranodalt engagemang}) + \mathbb{1}(\text{njure/binjureengagemang})$$

där $\mathbb{1}(\cdot)$ är en indikatorfunktion som ger 1 om villkoret är uppfyllt och 0 annars. Poängintervallet är 0 till 6. De första fem faktorerna utgör de klassiska IPI-komponenterna, med den sjätte faktorn, engagemang av njure och/eller binjure, tillagd som en specifik markör för CNS-tropism [1].

Härledningskohorten utgjordes av 2 164 patienter (18 till 80 år) med aggressiva B-cellslymfom, varav cirka 80 procent hade DLBCL, behandlade med rituximab och CHOP-liknande kemoterapi inom studier från German High-Grade Non-Hodgkin Lymphoma Study Group (DSHNHL) och MabThera International Trial [1]. Modellen validerades därefter i en oberoende kohort om 1 597 DLBCL-patienter från British Columbia Cancer Agency (BCCA) [1]. I multivariabel analys i härledningskohorten var >1 extranodalt engagemang inte en oberoende riskfaktor, men variabeln behölls i modellen för enkelhetens skull och på grund av överlapp med avancerat stadium [2].

Tolkning i praktiken

CNS-IPI delar in patienter i tre riskband. Kalkylatorn definierar gränserna som 0 till 1 (låg), 2 till 3 (intermediär) och 4 till 6 (hög) risk.

Sammanlagt nära 90 procent av patienterna hamnar i låg- eller intermediärgruppen med en CNS-återfallrisk under 5 procent och kan enligt härledningsförfattarna skonas från diagnostiska och terapeutiska interventioner [1]. För höggruppen, med en risk på över 10 procent, rekommenderas CNS-riktade utredningar och profylaktiska åtgärder [1].

Validering och prestanda

Den externa valideringen i BCCA-kohorten (1 597 patienter) visade god överensstämmelse med härledningskohorten, med CNS-återfallsrater på 0,8, 3,9 respektive 12,0 procent för låg, intermediär och hög risk [1]. I valideringskohorten identifierades dock ytterligare riskfaktorer i multivariabel analys som inte ingår i CNS-IPI: engagemang av testis, perikardium, orbita eller benmärg [2]. Detta återspeglar skillnader i patientpopulationer mellan kohorterna och pedar på att CNS-IPI inte fångar all relevant risk.

I en retrospektiv kohortstudie från Rumänien (412 DLBCL-patienter, 26 CNS-återfall, behandlade 2015 till 2023) var CNS-IPI som kontinuerlig variabel signifikant associerat med CNS-återfall (HR 1,51, 95 % KI 1,11–2,06, p = 0,010) [3]. Höggruppen (poäng 5–6) visade en trend mot ökad risk som inte nådde statistisk signifikans (HR 3,56, 95 % KI 0,98–12,99, p = 0,054), troligen på grund av lågt antal händelser [3]. Behandling med icke-R-CHOP-regimer var den starkaste oberoende prediktorn (HR 4,57), vilket belyser att behandlingsval påverkar risken oberoende av poängen [3].

En kinesisk multicenterstudie (831 patienter) utvecklade ett konkurrerande risk-nomogram med c-index 0,778, där man identifierade multipla extranodala engagemang, förhöjt LDH, förhöjt monocyttal samt engagemang av bröst, njure/binjure, lunga och ben som riskfaktorer [5]. Denna studie inkluderade dock inte ett direkt externt valideringssteg för CNS-IPI och populationen skiljer sig från den västerländska härledningskohorten.

En systematisk översikt och metaanalys från 2024, som identifierade sju observationsstudier med totalt 1 661 högriskpatienter (CNS-IPI 4–6 eller motsvarande), fann att högdos metotrexat inte signifikant minskade risken för CNS-återfall (RR 0,54, 95 % KI 0,27–1,07, p = 0,08) [4]. I en sensitivitetsanalys begränsad till studier som använde CNS-IPI för riskklassificering sjönk effekten till RR 0,77 (95 % KI 0,38–1,56, p = 0,46) [4]. Den största inkluderade retrospektiva studien, med 2 418 högriskpatienter, fann ingen skillnad i CNS-återfall mellan dem som fick högdos metotrexat (5 procent) och dem som inte fick det (6,5 procent, justerad HR 0,74, 95 % KI 0,4–1,3, p = 0,30) [4]. Evidenskvaliteten bedömdes som låg enligt GRADE, och inga randomiserade studier har genomförts [4].

Begränsningar

CNS-IPI är validerat enbart för patienter med DLBCL behandlade med R-CHOP eller R-CHOP-liknande regimer. För patienter som får intensifierad behandling, såsom R-DA-EPOCH, kan riskprofilen skilja sig, och CNS-IPI:s prediktiva värde är mindre klarlagt i denna grupp [3].

Poängen fångar inte biologiska riskfaktorer. Dubbel- eller trippel-hit-lymfom (MYC- och BCL2- och/eller BCL6-translokationer) har en CNS-involveringsfrekvens på uppemot 50 procent och kräver annan strategi [2]. Dubbelt exprimerande lymfom (immunhistokemisk MYC- och BCL2-koexpression) ökar risken, särskilt i ABC-subtypen, där CNS-återfallrisken kan nå 15 procent, och denna risk är koncentrerad till intermediär- och höggrupperna i CNS-IPI [2]. För lågriskpatienter med dubbelt exprimerande lymfom föreligger ingen ökad risk [2].

Specifika extranodala lokalisationer som inte viktas i CNS-IPI kan ändå medföra förhöjd risk. Testikulärt engagemang är den mest etablerade, med CNS-återfallsrater på 12 till 25 procent även i stadium I, och återfall kan inträffa sent, upp till 10 år efter diagnos [2]. Engagemang av benmärg, paranasala sinus, orbita, perikardium, ovarium, uterus och bröst har också historiskt associerats med ökad risk, även om betydelsen av vissa av dessa har minskat i rituximab-eran [2].

Ett praktiskt problem är att CNS-IPI inte tar hänsyn till om CNS-återfall sker isolerat eller samtidigt med systemiskt återfall. Upp till hälften av patienter med CNS-återfall har samtidig systemisk progress, vilket snarare speglar ett systemiskt behandlingsmisslyckande än något som skulle kunna förhindras med CNS-profylax [2].

Källor

1. Schmitz N, Zeynalova S, Nickelsen M, m.fl. CNS International Prognostic Index: A Risk Model for CNS Relapse in Patients With Diffuse Large B-Cell Lymphoma Treated With R-CHOP. J Clin Oncol. 2016;34(26):3150-6. PMID: 27382100
2. Qualls D, Abramson JS. Advances in risk assessment and prophylaxis for central nervous system relapse in diffuse large B-cell lymphoma. Haematologica. 2019;104(1):25-34. PMID: 30573511
3. Minciuna CD, Minciuna D, Dascalescu AS, m.fl. Clinical, Biological, and Treatment-Related Predictors of Central Nervous System Relapse in Diffuse Large B-Cell Lymphoma: A Retrospective Cohort Study. J Clin Med. 2026;15(8):2866. PMID: 42074669
4. Tolley ER, Lewinter C, Pedersen LM, m.fl. Efficacy of intravenous high-dose methotrexate in preventing relapse to the central nervous system in R-CHOP(-like)-treated, high-risk, diffuse large B-cell lymphoma patients and its effect on mortality: a systematic review and meta-analysis. Haematologica. 2024;109(10):3327-3337. PMID: 38497149
5. Lang M, Feng Y, Meng X, m.fl. Improved method to stratify lymphoma patients with risk of secondary central nervous system involvement: A multicenter retrospective analysis. Hematol Oncol. 2023;41(2):239-247. PMID: 34564882