Genetically Inspired Prognostic Scoring System (GIPSS) för primär myelofibros (PMF)

Klinisk bakgrund

Primär myelofibros (PMF) är en myeloproliferativ neoplasm med uttalat heterogen prognos, där medianöverlevnaden kan variera från under två år till över tjugo år. Det centrala behandlingsbeslutet gäller om patienten ska erbjudas allogen stamcellstransplantation, vilket är den enda potentiellt kurativa behandlingen men medför betydande transplantationsrelaterad morbiditet och mortalitet. Beslutet kräver en individuell avvägning mellan sjukdomsrelaterad risk och transplantationsrisk.

Flera prognostiska modeller har utvecklats för att stödja detta beslut. IPSS och DIPSS bygger enbart på kliniska och laboratoriemässiga variabler, medan MIPSS70 och MIPSS70-plus integrerar mutationsdata och karyotyp. GIPSS (Genetically Inspired Prognostic Scoring System) fyller en specifik nisch: det är det enda etablerade systemet som skattar överlevnad uteslutande utifrån genetiska markörer, utan kliniska variabler. Det är särskilt användbart när kliniska data är ofullständiga eller när man vill undvika subjektiva bedömningar av konstitutionella symtom, men kräver att både märgcytogenetik och mutationsanalys (NGS) är tillgängliga [1, 2].

Beräkning av GIPSS

GIPSS bygger på sex genetiska variabler som i multivariable analys identifierades som oberoende prediktorer för sämre överlevnad. Poängen beräknas enligt:

$$\text{GIPSS} = \text{Karyotyp}$${\text{VHR}=2,,\text{ogynnsam}=1,,\text{gynnsam}=0} + \text{Avsaknad av typ 1/typ 1-liknande CALR} + \text{ASXL1}{\text{muterad}=1} + \text{SRSF2}{\text{muterad}=1} + \text{U2AF1 Q157}{\text{muterad}=1}

Totalpoängen sträcker sig från 0 till 6 och indelar patienter i fyra riskgrupper: låg (0 poäng), intermediär-1 (1 poäng), intermediär-2 (2 poäng) och hög (≥3 poäng).

Härledningskohorten utgjordes av 641 patienter med PMF som var informativa för både cytogenetik och mutationsstatus, rekryterade från Mayo Clinic, Rochester, USA (n = 488) och University of Florence, Italien (n = 153) [1]. Medianålder var 63 år och 64 procent var män. Drivermutationsfördelningen var 57 procent JAK2, 19 procent typ 1/liknande CALR, 5 procent typ 2/liknande CALR, 7 procent MPL och 12 procent trippelnegativ. Cytogenetisk riskfördelning enligt det reviderade tre-nivåsystemet var gynnsam i 78 procent, ogynnsam i 15 procent och mycket hög risk (VHR) i 7 procent. Mutationsfrekvenser var 38 procent för ASXL1, 14 procent för SRSF2 och 8 procent för U2AF1 Q157. EZH2 och IDH1/2 inkluderades inte i modellen eftersom de inte bibehöll signifikans i multivariable analys [1].

De hazardkvoter som låg till grund för poängsättningen var: VHR-karyotyp HR 3,1 (95 procent KI 2,1 till 4,3), ogynnsam karyotyp HR 2,1 (1,6 till 2,7), avsaknad av typ 1/liknande CALR-mutation HR 2,1 (1,6 till 2,9), ASXL1 HR 1,8 (1,5 till 2,3), SRSF2 HR 2,4 (1,9 till 3,2) och U2AF1 Q157 HR 2,4 (1,7 till 3,3) [1].

Tolkning i praktiken

Riskgrupperna i härledningskohorten korrelerade med tydligt differentierad överlevnad [1]:

EBMT/ELN:s uppdaterade rekommendationer från 2024 anger att patienter med DIPSS intermediär-2 eller hög risk, eller hög risk enligt MIPSS70/MIPSS70-plus, bör övervägas för allogen stamcellstransplantation [3]. GIPSS nämns inte uttryckligen i dessa rekommendationer som primärt beslutsunderlag för transplantation, men modellen kan användas som komplementär riskstratifiering, särskilt när kliniska variabler saknas. En extern validering visade att patienter som klassificerades som intermediär-2 eller hög risk enligt GIPSS och genomgick allogen transplantation hade förbättrad överlevnad jämfört med dem som inte transplanterades [4].

Validering och prestanda

GIPSS validerades internt i härledningsstudien med bootstrap-resampling (100 iterationer), där konfidensintervallen för hazardkvoterna mellan riskgrupperna förblev stabila [1]. Modellen applicerades även separat på Mayo- och Florence-kohorterna samt på patienter ≤70 år (transplantationsålder), med bibehållen riskdiskriminering. I den italienska kohorten kunde dock ingen signifikant skillnad påvisas mellan låg och intermediär-1 risk, vilket tillskrevs otillräcklig samplestorlek (n = 153) [1].

Jämförelse med andra modeller gjordes med Akaike informationskriterium (AIC) och ROC-analys för 10-års mortalitetsprediktion. GIPSS presterade jämförbart med MIPSS70-plus och överlägset mot DIPSS [1].

En extern validering utfördes vid Moffitt Cancer Center på 266 molekylärt annoterade myelofibrospatienter [4]. GIPSS differentierade signifikant mellan de fyra riskgrupperna. I denna kohort identifierades en grupp om 39 patienter där GIPSS och DIPSS avvek med ≥2 riskgrupper från varandra. Patienter som uppstagerades av GIPSS (genetiskt högrisk) hade sämre leukemifri överlevnad än de som uppstagerades av DIPSS (kliniskt högrisk), vilket talar för att GIPSS bär prognostisk information som DIPSS inte fångar [4]. Denna studie visade också att GIPSS fungerar för både primär och sekundär myelofibros, trots att modellen ursprungligen härleddes för PMF [4].

I en asiatisk kohort från National Taiwan University Hospital validerades GIPSS tillsammans med flera andra scoringsystem [5]. GIPSS uppvisade överlägsen riskstratifiering med jämförbart C-index men lägre AIC- och BIC-värden än andra modeller, vilket indikerar bättre modellanpassning. Konkordansen mellan olika scoringsystem var generellt låg (Cohens κ < 0,4), vilket understryker att modellerna inte är utbytbara [5].

Begränsningar

GIPSS använder uteslutande genetiska variabler och saknar därmed kliniska och laboratoriemässiga parametrar som anemi, trombocytopeni, cirkulerande blaster och konstitutionella symtom. Detta är både modellens styrka och dess begränsning. En patient med gynnsam genetik men uttalad cytopeni eller hög blastprocent kan underskattas av GIPSS. Omvänt kan en patient med ogynnsam genetik men god klinisk status överdrivas. I klinisk praxis bör GIPSS därför inte användas som enda underlag för transplantationsbeslut, utan snarare som komplement till DIPSS eller MIPSS70 när dessa data finns tillgängliga [2, 3].

Modellen kräver tillgång till både märgcytogenetik och NGS-panel. Benmärgsaspiration misslyckas ofta vid PMF på grund av fibros ("dry tap"), vilket kan försvåra karyotypbestämning. Peripheral blod kan användas för mutationsanalys men inte alltid för cytogenetik, vilket kan begränsa tillämpbarheten [2].

TP53-mutationer, som förekommer hos cirka 5 procent av patienter med myelofibros och är associerade med sämre överlevnad, ingår inte i GIPSS [5]. Patienter med TP53-mutation kan därmed riskunderskattas, särskilt om de saknar de mutationer som GIPSS inkluderar.

GIPSS härleddes för PMF, men den externa valideringen från Moffitt visade att modellen även presterar väl för sekundär myelofibros [4]. Detta bör dock tolkas med försiktighet eftersom härledningskohorten enbart omfattade PMF.

EZH2- och IDH1/2-mutationer utvärderades men inkluderades inte i modellen på grund av bristande oberoende prognostisk signifikans i multivariable analys [1]. Detta kan vara en konsekvens av låg frekvens (7 respektive 4 procent) och därmed begränsad statistisk power, snarare än att mutationerna saknar biologisk betydelse.

Källor

1. Tefferi A, Guglielmelli P, Lasho TL, m.fl. GIPSS: genetically inspired prognostic scoring system for primary myelofibrosis. Leukemia 2018;32(7):1631-42. PMID: 29654267
2. Duminuco A, Nardo A, Giuffrida G, m.fl. Myelofibrosis and Survival Prognostic Models: A Journey between Past and Future. J Clin Med 2023;12(6):2188. PMID: 36983189
3. Kröger N, Bacigalupo A, Barbui T, m.fl. Indication and management of allogeneic haematopoietic stem-cell transplantation in myelofibrosis: updated recommendations by the EBMT/ELN International Working Group. Lancet Haematol 2024;11(1):e62-e74. PMID: 38061384
4. Kuykendall AT, Talati C, Padron E, m.fl. Genetically inspired prognostic scoring system (GIPSS) outperforms dynamic international prognostic scoring system (DIPSS) in myelofibrosis patients. Am J Hematol 2019;94(1):87-92. PMID: 30390311
5. Chang YS, Wang YH, Wei CH, m.fl. Comprehensive Characterization of Overt Myelofibrosis in an Asian Cohort: Phenotype, Mutation Landscape and Discordance Among Scoring Systems. Hematol Oncol 2025;43(1):e70040. PMID: 39853812