Essentiell trombocytemi (ET): diagnostik och behandling

Sammanfattning

Essentiell trombocytemi (ET) är en kronisk, Philadelphia-negativ myeloproliferativ neoplasi som kännetecknas av ihållande trombocytos och klonal megakaryocytproliferation. Diagnosen kräver trombocyter minst 450 × 10^9/L, representativ benmärgsbiopsi, uteslutning av reaktiv trombocytos och andra myeloida neoplasier samt vanligen påvisande av en mutation i JAK2, CALR eller MPL. Benmärgsbiopsin är central för att skilja ET från prefibrotisk primär myelofibros och maskerad polycytemia vera.

Behandlingens främsta mål är att förebygga arteriell och venös trombos utan att orsaka blödning. Trombosrisken bedöms enligt reviderad IPSET-thrombosis utifrån tidigare trombos, ålder över 60 år och JAK2-mutation. Lågdos acetylsalicylsyra används hos de flesta patienter med trombotisk eller mikrovaskulär indikation, men bör undvikas eller skjutas upp vid klinisk blödning eller förvärvat von Willebrands syndrom. Vid CALR-muterad lågrisk-ET och trombocyter över 1 000 × 10^9/L är observation ofta bättre än rutinmässig primärprofylax med acetylsalicylsyra.

Cytoreduktion rekommenderas vid högrisk-ET och övervägs vid intermediär risk, extrem trombocytos med blödningsrisk, svåra mikrovaskulära symtom eller symtomgivande splenomegali. Hydroxikarbamid och pegylerat interferon alfa är huvudsakliga förstahandsalternativ. Anagrelid är ett alternativ, främst efter intolerans eller otillräcklig effekt. Behandlingen individualiseras efter ålder, fertilitetsönskemål, samsjuklighet, tidigare kärlhändelser och toxicitetsprofil.

Bakgrund och epidemiologi

ET utgår från en klonal hematopoetisk stamcell och leder framför allt till expansion av megakaryocyter och ökad trombocytproduktion. Incidensen uppskattas till cirka 1,5 fall per 100 000 personer och år. Medianåldern vid diagnos är omkring 59 år, men sjukdomen förekommer i alla åldrar och är inte ovanlig hos yngre kvinnor. Förekomsten hos barn är mycket låg [1].

Sjukdomsförloppet är vanligen långsamt. Medianöverlevnaden har uppskattats till omkring 18 år i oselekterade material och överstiger 35 år hos patienter som diagnostiseras före 40 års ålder [2]. Den individuella prognosen varierar dock betydligt med ålder, kärlsjuklighet, samsjuklighet, benmärgsmorfologi och genetisk profil.

De viktigaste komplikationerna är:

• Arteriell trombos, exempelvis ischemisk stroke, transitorisk ischemisk attack, hjärtinfarkt och perifer arteriell trombos.
• Venös trombos, inklusive djup ventrombos, lungemboli och trombos i splankniska eller cerebrala vener.
• Mikrovaskulära besvär, exempelvis erytromelalgi, huvudvärk, synfenomen och akrala parestesier.
• Blödning, särskilt vid extrem trombocytos och förvärvat von Willebrands syndrom.
• Progression till post-ET-myelofibros.
• Transformation till akut myeloisk leukemi.

I en aktuell sammanställning uppskattades förekomsten av arteriell trombos till 11 procent, venös trombos till 7 procent och blödningskomplikationer till 8 procent. Efter en medianuppföljning på 8,5 år hade omkring 10 procent utvecklat myelofibros och cirka 3 procent akut myeloisk leukemi [1]. Dessa siffror påverkas av diagnostiska kriterier, eftersom äldre patientmaterial kan innehålla patienter som i dag skulle klassificeras som prefibrotisk primär myelofibros.

Patofysiologi och molekylär bakgrund

Omkring 80 till 90 procent av patienterna har en kanonisk mutation som aktiverar JAK-STAT-signalering. JAK2 V617F förekommer hos cirka 55 till 65 procent, mutation i CALR hos 20 till 30 procent och mutation i MPL hos 3 till 5 procent. Mutationerna är vanligen sinsemellan uteslutande. Resterande patienter betecknas ofta som trippelnegativa, men en del har ovanliga mutationer i JAK2 eller MPL eller andra klonala avvikelser [1,2].

Genotypen påverkar fenotyp och risk:

• JAK2-muterad ET är associerad med högre hemoglobin, högre leukocytantal och ökad risk för framför allt trombos.
• CALR-muterad ET ses oftare hos yngre patienter och är associerad med högre trombocytantal men lägre trombosrisk.
• MPL-muterad ET är ovanlig och kan vara associerad med ökad risk för fibrotisk progression.
• Trippelnegativ ET har ofta ett relativt indolent förlopp, men diagnosen kräver särskilt noggrann uteslutning av reaktiv trombocytos och andra myeloida neoplasier.

I ett multicentermaterial var tromboembolism vanligare vid JAK2-muterad än vid CALR-muterad ET, 22,7 jämfört med 8,1 procent. Femårig trombosfri överlevnad var 71 respektive 90 procent [3].

Ytterligare somatiska mutationer förekommer hos ungefär hälften av patienterna. Vanliga gener är TET2, ASXL1, DNMT3A och SF3B1. Mutationer i TP53, spliceosomgener, epigenetiska regulatorer och RAS-signalvägen kan indikera ökad risk för myelofibrotisk eller leukemisk progression. Omfattande genomisk profilering kan förbättra prognostiken, men är ännu inte nödvändig hos varje patient med okomplicerad ET [4].

Det absoluta trombocytantalet korrelerar dåligt med trombosrisken. Däremot ökar mycket höga trombocytvärden risken för blödning genom förlust av stora von Willebrand-multimerer. Detta förklarar den till synes paradoxala kombinationen av trombocytos och blödningsbenägenhet.

Klinisk bild

Vanliga presentationssätt

ET upptäcks ofta genom ett tillfälligt blodstatus hos en asymtomatisk patient. Trombocytosen kan ha funnits under lång tid innan diagnosen ställs.

Symtom och kliniska fynd omfattar:

• Huvudvärk, yrsel eller koncentrationssvårigheter.
• Migränliknande synfenomen.
• Erytromelalgi med rodnad, värme och brännande smärta i händer eller fötter.
• Parestesier eller akral ischemi.
• Tinnitus eller övergående neurologiska symtom.
• Trötthet, nattsvettningar, klåda eller viktnedgång.
• Lätt eller måttlig splenomegali.
• Spontana slemhinneblödningar, epistaxis, gastrointestinal blödning eller rikliga menstruationer.
• Arteriell eller venös trombos.

Mikrovaskulära symtom är ofta trombocytmedierade och kan förbättras snabbt av lågdos acetylsalicylsyra. Nytillkommen svår huvudvärk, fokalneurologi, bröstsmärta, dyspné eller buksmärta ska däremot handläggas som möjlig akut kärlhändelse och inte avfärdas som ett ET-symtom.

Trombos i ovanlig lokalisation

Splanknisk ventrombos, exempelvis portavens-, mjältvens-, mesenterialvens- eller levervenstrombos, kan vara första manifestationen av en myeloproliferativ neoplasi. Blodstatus kan då vara normalt eller endast lätt avvikande på grund av portal hypertension, hemodilution, järnbrist eller hypersplenism. JAK2 V617F bör därför analyseras vid oprovocerad splanknisk ventrombos även utan tydlig trombocytos.

Tecken som talar emot okomplicerad ET

Följande fynd bör väcka misstanke om prefibrotisk eller manifest myelofibros, polycytemia vera eller annan myeloid neoplasi:

• Oförklarad anemi.
• Uttalad eller progredierande leukocytos.
• Leukoerytroblastisk blodbild eller tårdroppserytrocyter.
• Palpabel eller tilltagande splenomegali.
• Förhöjt laktatdehydrogenas.
• Konstitutionella symtom.
• Erytrocytos eller järnbrist som kan maskera polycytemia vera.
• Dysplasi, makrocytos eller monocytos före behandling.

Prefibrotisk primär myelofibros har högre leukocyt- och trombocytantal, lägre hemoglobin, högre laktatdehydrogenas och mer splenomegali än ET. Den har även sämre överlevnad och större risk för fibrotisk progression [5].

Utredning och diagnostik

Inledande utredning av trombocytos

En enstaka förhöjning av trombocytantalet räcker inte för ET-diagnos. Bekräfta ihållande trombocytos och värdera förloppet i tidigare blodstatus.

Basal utredning omfattar:

• Blodstatus med differentialräkning.
• Perifert blodutstryk.
• Ferritin, transferrinmättnad och vid behov C-reaktivt protein.
• Kreatinin, leverstatus, laktatdehydrogenas och urat.
• Klinisk bedömning av infektion, inflammation, malignitet, blödning och nylig kirurgi.
• Palpation av mjälte, kompletterad med ultraljud vid osäkerhet.
• JAK2 V617F.
• Vid negativ JAK2-analys, CALR exon 9 och MPL exon 10.
• BCR::ABL1 när kronisk myeloisk leukemi behöver uteslutas.
• Benmärgsaspiration och benmärgsbiopsi.

Vid trippelnegativ misstänkt ET bör diagnosen omprövas noggrant. Myeloid genpanel kan påvisa ett annat klonalt fynd, men mutationer relaterade till klonal hematopoes måste tolkas tillsammans med morfologi och klinik.

Diagnoskriterier

Följande sammanfattar de centrala kriterier som används i moderna WHO- och ICC-baserade klassifikationer.

Diagnosen ställs när samtliga huvudkriterier är uppfyllda, eller när de morfologiska och kliniska huvudkriterierna kombineras med stöd för klonalitet och avsaknad av reaktiv trombocytos [2].

Benmärgens betydelse

Benmärgsbiopsi ska inte betraktas som valfri vid ny ET-diagnos. I en studie omklassificerades 32,4 procent av patienter som fått ET-diagnos utan tillräcklig morfologisk värdering till prefibrotisk primär myelofibros. Ytterligare patienter omklassificerades till polycytemia vera eller manifest myelofibros [6].

Typisk ET visar stora till jättestora, mogna megakaryocyter med hyperlobulerade kärnor, utan uttalad granulocytproliferation eller minskad erytropoes. Vid prefibrotisk primär myelofibros ses tätare och mer atypiska megakaryocytkluster, avvikande kärnmognad, ökad granulopoes och ofta minskad erytropoes. Fibrosen kan fortfarande vara grad MF-0 eller MF-1.

Representativ biopsilängd och bedömning av hematopatolog med erfarenhet av myeloproliferativa neoplasier förbättrar diagnostisk säkerhet.

Praktiskt diagnostiskt flöde

flowchart TD
A["Trombocyter minst 450 × 10^9/L"] --> B["Bekräfta ihållande trombocytos<br>och granska tidigare blodstatus"]
B --> C["Sök reaktiv orsak<br>järnbrist, inflammation, infektion,<br>cancer, blödning eller splenektomi"]
C -->|"Trolig reaktiv orsak"| D["Behandla grundorsaken<br>och följ blodstatus"]
C -->|"Ingen tillräcklig förklaring"| E["Analysera JAK2 V617F"]
E -->|"Negativ"| F["Analysera CALR och MPL"]
E -->|"Positiv"| G["Benmärgsbiopsi<br>och uteslut annan MPN"]
F --> G
G --> H["Uteslut PV, prefibrotisk PMF,<br>KML och annan myeloid neoplasi"]
H -->|"Kriterier för ET uppfyllda"| I["Fastställ ET<br>och riskklassificera"]
H -->|"Atypiska fynd"| J["Utvidgad molekylär analys<br>och hematopatologisk omgranskning"]

Utredning av blödningsrisk

Vid trombocyter över cirka 1 000 × 10^9/L, blödningsanamnes eller planerad behandling med acetylsalicylsyra bör förvärvat von Willebrands syndrom övervägas. Utredningen omfattar von Willebrand-faktorantigen, von Willebrand-faktoraktivitet och faktor VIII. Multimeranalys kan behövas vid oklarhet.

Ett normalt antigenvärde utesluter inte tillståndet. Typiskt ses oproportionerligt låg aktivitet jämfört med antigen och förlust av högmolekylära multimerer. Klinisk blödning och kraftigt nedsatt aktivitet väger tyngre än trombocytantalet ensamt.

Differentialdiagnoser

Järnbrist kan både orsaka reaktiv trombocytos och maskera polycytemia vera. Normalisering av järndepåer kan därför tydliggöra en underliggande erytrocytos. Järnbehandling ska följas med blodstatus.

Riskbedömning

Trombosrisk enligt reviderad IPSET-thrombosis

Modellen har validerats i en kohort med 585 patienter. JAK2 V617F och tidigare trombos var oberoende prediktorer för framtida trombos, med hazardkvoter 1,8 respektive 2,1 [7].

Kardiovaskulära riskfaktorer ingår inte i den reviderade fyrgruppsmodellen men ska påverka den kliniska bedömningen. Hypertoni, diabetes, dyslipidemi, rökning och obesitas ska behandlas aktivt. Leukocytos har i observationsstudier varit associerad med trombos, framför allt arteriell trombos, men något allmänt accepterat leukocytgränsvärde för behandlingsstart saknas.

Trombocytantalet i sig används inte för att klassificera trombosrisk. Extrem trombocytos är främst en markör för möjlig blödningsrisk och ett skäl att utreda förvärvat von Willebrands syndrom.

Behandling

Behandlingsmål

Målet är att:

1. Förebygga första eller återkommande trombos.
2. Förebygga allvarlig blödning.
3. Lindra mikrovaskulära och konstitutionella symtom.
4. Undvika långvarig behandlingstoxicitet.
5. Bevara fertilitet och möjliggöra säker graviditet när detta är relevant.

Det finns inte visat att normalisering av trombocytantalet i sig eliminerar trombosrisken. I en studie av 416 hydroxikarbamidbehandlade patienter var tidigare trombos, ålder och leukocytos associerade med framtida trombos, medan uppnådd ELN-respons och trombocytantal inte var det [8]. Behandlingen ska därför inte styras enbart av ett numeriskt trombocytmål.

Acetylsalicylsyra

Lågdos acetylsalicylsyra används vanligen vid JAK2-muterad ET, kardiovaskulära riskfaktorer eller mikrovaskulära symtom. Internationella studier och rekommendationer använder oftast 81 till 100 mg. I Sverige används ofta 75 mg en gång dagligen. Svensk produktinformation och lokala riktlinjer bör följas.

Observation utan acetylsalicylsyra är rimlig vid:

• Mycket låg trombosrisk utan mikrovaskulära symtom.
• CALR-muterad lågrisk-ET utan annan stark vaskulär indikation.
• Trombocyter över 1 000 × 10^9/L innan blödningsrisk och von Willebrand-funktion har bedömts.
• Aktiv kliniskt betydelsefull blödning.
• Konstaterat förvärvat von Willebrands syndrom med kraftigt nedsatt aktivitet.
• Annan kontraindikation mot trombocythämning.

En expertöversikt rekommenderar särskild försiktighet med primärprofylaktisk acetylsalicylsyra vid CALR-mutation eller trombocyter över 1 000 × 10^9/L eftersom blödningsrisken kan överstiga nyttan [9].

Ökad trombocytproduktion kan medföra att tromboxanhämningen inte kvarstår i 24 timmar. I ARES-studien randomiserades 242 patienter till 100 mg en eller två gånger dagligen under 20 månader. Tvådosregimen gav mer ihållande tromboxanhämning och mindre mikrovaskulär smärta. Ingen större blödning inträffade, men kliniskt relevanta mindre blödningar var numeriskt vanligare, 6,6 jämfört med 1,7 procent [10]. Studien var inte dimensionerad för att säkert visa skillnad i trombos eller allvarlig blödning.

Tvådosregim kan övervägas vid kvarstående mikrovaskulära symtom eller hög trombocytproduktion trots en daglig dos, förutsatt låg blödningsrisk. När trombocytantalet normaliserats med cytoreduktion är en dos dagligen ofta tillräcklig.

Indikationer för cytoreduktion

Cytoreduktiv behandling rekommenderas eller övervägs vid:

• Högrisk-ET enligt reviderad IPSET-thrombosis.
• Tidigare arteriell eller venös trombos.
• Extrem trombocytos med förvärvat von Willebrands syndrom eller blödning.
• Uttalade acetylsalicylsyraresistenta mikrovaskulära symtom.
• Symtomgivande eller progredierande splenomegali.
• Uttalad leukocytos där den samlade kliniska bilden motiverar behandling.
• Intermediär risk efter individuell bedömning.
• Högriskgraviditet där interferon är indicerat.

Hos patienter med högrisk-ET minskade hydroxikarbamid trombotiska händelser från 24 till 3,6 procent under en medianuppföljning på 27 månader i en randomiserad studie [11].

Val av cytoreduktivt läkemedel

Hydroxikarbamid

Hydroxikarbamid är väldokumenterad förstahandsbehandling, särskilt hos äldre patienter. Behandlingen sänker trombocyter och leukocyter och har randomiserat stöd för trombosprevention.

Vanliga biverkningar är benmärgshämning, makrocytos, slemhinnebesvär, hudförändringar och bensår. Långvarig behandling kräver hudinspektion och uppmärksamhet på aktiniska hudskador. Läkemedlet är kontraindicerat under graviditet.

Oro för leukemogenicitet har funnits, men en svensk populationsbaserad studie fann ingen signifikant ökning av AML eller MDS med stigande kumulativ exponering för hydroxikarbamid. Hög exponering för radioaktiv fosfor och alkylerande läkemedel var däremot associerad med ökad risk [12].

Pegylerat interferon alfa

Pegylerat interferon alfa är ett viktigt förstahandsalternativ hos yngre patienter och vid graviditetsönskemål. Det kan ge hematologisk och molekylär respons och saknar känd leukemogen effekt. Vanliga biverkningar är influensaliknande symtom, fatigue, leverenzymstegring, cytopeni, humörpåverkan och autoimmuna fenomen.

I en randomiserad fas 3-studie av 168 patienter med högrisk-ET eller polycytemia vera var komplett respons efter 12 månader 37 procent med hydroxikarbamid och 35 procent med pegylerat interferon. Trombos och progression var ovanliga i båda grupperna. Grad 3 till 4-biverkningar var vanligare med interferon, 46 jämfört med 28 procent [13].

Vid hydroxikarbamidresistens eller intolerans gav pegylerat interferon alfa-2a en total svarsfrekvens på 69 procent efter 12 månader hos patienter med ET. Behandlingsavbrott på grund av biverkningar inträffade hos 13,9 procent [14].

Anagrelid

Anagrelid hämmar megakaryocytmognad och sänker selektivt trombocytantalet. Det används främst när hydroxikarbamid eller interferon inte tolereras eller inte ger tillräcklig effekt.

Biverkningar omfattar palpitationer, takykardi, huvudvärk, vätskeretention och gastrointestinala symtom. Försiktighet krävs vid hjärtsjukdom. EKG och vid behov ekokardiografi bör utföras före behandling.

I ANAHYDRET-studien var anagrelid inte sämre än hydroxikarbamid avseende trombocytkontroll och ET-relaterade händelser hos WHO-klassificerad högrisk-ET, men studiens precision för enskilda kärlhändelser var begränsad [15]. En senare metaanalys bekräftade effektiv trombocytsänkning men underströk osäkerheten kring blödningsrisk och långtidssäkerhet [16].

Läkemedelsdoser

Doser ska individualiseras efter blodstatus, samsjuklighet, njur- och leverfunktion samt biverkningar. Tabellen anger doser som använts i studier eller etablerad klinisk startdos. Kontrollera alltid aktuell svensk produktinformation.

Praktisk behandlingsstrategi

flowchart TD
A["Bekräftad ET"] --> B["Bedöm tidigare trombos,<br>ålder, JAK2-status och blödningsrisk"]
B --> C["Mycket låg risk"]
B --> D["Låg risk"]
B --> E["Intermediär risk"]
B --> F["Hög risk"]
C --> G["Observation<br>acetylsalicylsyra vid mikrovaskulära symtom"]
D --> H["Lågdos acetylsalicylsyra<br>om ingen blödningsrisk"]
E --> I["Individualisera<br>acetylsalicylsyra och överväg cytoreduktion"]
F --> J["Cytoreduktion<br>plus antitrombotisk behandling"]
G --> K["Extrem trombocytos eller blödning"]
H --> K
I --> K
J --> K
K -->|"Ja"| L["Analysera von Willebrand-funktion<br>och prioritera cytoreduktion"]
K -->|"Nej"| M["Följ blodstatus, symtom<br>och kardiovaskulära riskfaktorer"]

Akut trombos

Akut arteriell eller venös trombos behandlas enligt sedvanliga riktlinjer för aktuell kärlhändelse. ET ersätter inte standardbehandling med reperfusion, trombocythämning eller antikoagulation när sådan är indicerad.

Efter en trombos är patienten högrisk och bör vanligen få cytoreduktion. Vid venös tromboembolism ges antikoagulation enligt ordinarie principer. Långtidsbehandling övervägs särskilt vid oprovocerad eller återkommande trombos, splanknisk ventrombos eller kvarstående stark riskfaktor. Kombinationen av antikoagulantia och acetylsalicylsyra ökar blödningsrisken och ska reserveras för tydlig separat arteriell eller mikrovaskulär indikation.

Vid livshotande trombos eller blödning tillsammans med extrem trombocytos kan trombocytaferes ge snabb men tillfällig trombocytsänkning. Cytoreduktiv behandling måste startas samtidigt eftersom effekten annars blir kortvarig.

Blödning och förvärvat von Willebrands syndrom

Vid kliniskt betydelsefull blödning:

1. Sätt ut acetylsalicylsyra och andra läkemedel som ökar blödningsrisken när det är medicinskt möjligt.
2. Analysera von Willebrand-faktoraktivitet, antigen och faktor VIII.
3. Starta eller intensifiera cytoreduktion.
4. Överväg trombocytaferes vid livshotande blödning och extrem trombocytos.
5. Diskutera tranexamsyra, desmopressin eller von Willebrand-faktorkoncentrat med koagulationsspecialist utifrån blödningens lokalisation och laboratoriefynd.

Acetylsalicylsyra kan ibland återinsättas när trombocytantalet och von Willebrand-funktionen förbättrats, om den trombotiska indikationen kvarstår.

Graviditet och fertilitet

Graviditet vid ET ska planeras tillsammans med hematolog och specialistmödravård. I en metaanalys av 1 210 graviditeter vid myeloproliferativa neoplasier, huvudsakligen ET, var andelen levande födda 71,3 procent. Acetylsalicylsyra och interferon var associerade med högre sannolikhet för levande fött barn, men underlaget bestod framför allt av retrospektiva studier [17].

Praktiska principer är:

• Lågdos acetylsalicylsyra rekommenderas vanligen under graviditet om inte betydande blödningsrisk föreligger.
• Pegylerat interferon alfa är förstahandsval om cytoreduktion behövs.
• Hydroxikarbamid och anagrelid ska undvikas under graviditet.
• Lågmolekylärt heparin ges under graviditet vid tidigare venös trombos och övervägs vid andra starka riskfaktorer.
• Postpartumperioden har hög trombosrisk. Profylax med lågmolekylärt heparin i sex veckor används ofta efter individuell riskbedömning.
• Trombocytantalet kan sjunka under graviditeten och stiga snabbt efter förlossningen.

Högriskgraviditet omfattar bland annat tidigare trombos, återkommande graviditetsförlust, svår placentaorsakad komplikation eller behov av cytoreduktion. Enbart ett högt trombocytantal förutsäger inte graviditetsutfallet väl.

Kirurgi

Patienter med ET löper risk för både perioperativ trombos och blödning. Inför elektiv större kirurgi bör trombocytantal, tidigare kärlhändelser, pågående antitrombotisk behandling och eventuell von Willebrand-rubbning bedömas.

Cytoreduktiv behandling bör normalt fortsätta med minsta möjliga avbrott. Acetylsalicylsyra och antikoagulantia hanteras utifrån ingreppets blödningsrisk och den individuella trombosindikationen. Sedvanlig mekanisk och farmakologisk trombosprofylax används när den inte är kontraindicerad.

Evidensen för ett specifikt preoperativt trombocytmål är svag. Vid hjärtkirurgi har komplikationer rapporterats särskilt hos patienter med trombocyter minst 800 × 10^9/L, men ett lågt värde garanterar inte komplikationsfrihet [18]. Elektiv kirurgi bör om möjligt skjutas upp tills uttalad trombocytos och eventuell von Willebrand-rubbning är hanterad.

Uppföljning och prognos

Kontroller under stabil sjukdom

Vid obehandlad, stabil lågrisk-ET är kontroll var tredje till sjätte månad ofta tillräcklig. Vid insättning eller dosändring av cytoreduktion kontrolleras blodstatus tätare, ofta var eller varannan vecka tills dosen är stabil. Därefter kan intervallet vanligen förlängas till varannan eller var tredje månad.

Uppföljningen bör omfatta:

• Blodstatus med differentialräkning.
• Aktuellt trombocyt-, leukocyt- och hemoglobinförlopp.
• Nya arteriella eller venösa symtom.
• Blödning och järnbrist.
• Mikrovaskulära och konstitutionella symtom.
• Mjältstorlek.
• Följsamhet och läkemedelsbiverkningar.
• Blodtryck, rökning, diabetes och lipider.
• Leverprover och andra preparatspecifika prover vid interferon.
• Hudstatus vid långvarig hydroxikarbamidbehandling.
• EKG och hjärtbedömning vid anagrelid när kliniskt motiverat.

Symtombördan bör efterfrågas systematiskt. I studier förbättrades symtomen oftare hos patienter som uppnådde hematologisk respons, men patienter med låg symtombörda från början kunde samtidigt få nytillkomna behandlingsrelaterade besvär [19].

Behandlingsmål och otillräcklig effekt

Ett praktiskt mål är kontroll av kärlrelaterade symtom och rimlig normalisering av blodstatus utan kliniskt relevant cytopeni. Fullständig hematologisk respons har i studier definierats som trombocyter under 400 × 10^9/L, leukocyter under 10 × 10^9/L, frånvaro av splenomegali och kontroll av sjukdomsrelaterade symtom [13]. Detta är främst ett standardiserat studiemått och inte ett absolut krav hos varje stabil patient.

Misstänk resistens eller intolerans mot hydroxikarbamid vid exempelvis:

• Kvarstående uttalad trombocytos trots högsta tolererade dos.
• Samtidig anemi eller leukopeni som förhindrar tillräcklig dos.
• Bensår eller annan oacceptabel mukokutan toxicitet.
• Feber eller annan tydligt läkemedelsrelaterad toxicitet.
• Nya kärlhändelser trots adekvat behandling.

Vid otillräcklig effekt ska diagnosen, följsamheten, läkemedelsdosen och möjliga sekundära orsaker till trombocytos omvärderas innan behandlingsbyte.

När benmärgsbiopsi ska upprepas

Rutinmässigt upprepade benmärgsbiopsier behövs inte vid stabil ET. Ny biopsi är motiverad vid:

• Nytillkommen eller progredierande anemi.
• Leukoerytroblastos eller tårdroppserytrocyter.
• Tilltagande splenomegali.
• Konstitutionella symtom.
• Oförklarad stegring av laktatdehydrogenas.
• Progredierande leukocytos eller nya cytopenier.
• Cirkulerande blaster.
• Misstanke om post-ET-myelofibros eller leukemisk transformation.

Post-ET-myelofibros kräver fibrosgrad MF-2 eller MF-3 tillsammans med kliniska tecken på progression. Patienten ska därefter riskklassificeras och handläggas som sekundär myelofibros.

Prognos

ET har i regel bättre prognos än prefibrotisk primär myelofibros. I ett morfologiskt reklassificerat material var tioårsöverlevnaden 96,6 procent vid ET och 86,4 procent vid prefibrotisk primär myelofibros. Tioårsincidensen av trombos var omkring 18 procent i båda grupperna [5].

Klonal utveckling påverkar risken för progression. Stora genomiska studier visar att mutationer i bland annat TP53, spliceosomgener, epigenetiska regulatorer och RAS-relaterade gener identifierar mindre patientgrupper med större risk för myelofibros, leukemi eller tidig död [4]. Sådana fynd bör föranleda tätare uppföljning och kan motivera diskussion vid ett centrum med särskild MPN-kompetens, men de utgör inte ensamma indikation för intensiv behandling vid i övrigt stabil ET.

Källor

1. Tefferi A, Gangat N, Loscocco GG m.fl. Essential Thrombocythemia: A Review. JAMA 2025. PMID: 39869325
2. Tefferi A, Vannucchi AM, Barbui T. Essential thrombocythemia: 2024 update on diagnosis, risk stratification, and management. American Journal of Hematology 2024. PMID: 38269572
3. Narlı Özdemir Z, İpek Y, Patır P m.fl. Impact of CALR and JAK2V617F Mutations on Clinical Course and Disease Outcomes in Essential Thrombocythemia: A Multicenter Retrospective Study in Turkish Patients. Turkish Journal of Haematology 2024. PMID: 38433449
4. Grinfeld J, Nangalia J, Baxter EJ m.fl. Classification and Personalized Prognosis in Myeloproliferative Neoplasms. New England Journal of Medicine 2018. PMID: 30304655
5. Rumi E, Boveri E, Bellini M m.fl. Clinical course and outcome of essential thrombocythemia and prefibrotic myelofibrosis according to the revised WHO 2016 diagnostic criteria. Oncotarget 2017. PMID: 29254200
6. Gisslinger H, Jeryczynski G, Gisslinger B m.fl. Clinical impact of bone marrow morphology for the diagnosis of essential thrombocythemia: comparison between the BCSH and the WHO criteria. Leukemia 2016. PMID: 26710883
7. Haider M, Gangat N, Lasho T m.fl. Validation of the revised International Prognostic Score of Thrombosis for Essential Thrombocythemia in 585 Mayo Clinic patients. American Journal of Hematology 2016. PMID: 26799697
8. Carobbio A, Finazzi G, Antonioli E m.fl. Hydroxyurea in essential thrombocythemia: rate and clinical relevance of responses by European LeukemiaNet criteria. Blood 2010. PMID: 20479281
9. Cattaneo M. Aspirin in essential thrombocythemia. For whom? What formulation? What regimen? Haematologica 2023. PMID: 36632735
10. Rocca B, Tosetto A, Petrucci G m.fl. Long-term pharmacodynamic and clinical effects of twice- versus once-daily low-dose aspirin in essential thrombocythemia: The ARES trial. American Journal of Hematology 2024. PMID: 38877813
11. Cortelazzo S, Finazzi G, Ruggeri M m.fl. Hydroxyurea for patients with essential thrombocythemia and a high risk of thrombosis. New England Journal of Medicine 1995. PMID: 7700286
12. Björkholm M, Derolf AR, Hultcrantz M m.fl. Treatment-related risk factors for transformation to acute myeloid leukemia and myelodysplastic syndromes in myeloproliferative neoplasms. Journal of Clinical Oncology 2011. PMID: 21537037
13. Mascarenhas J, Kosiorek HE, Prchal JT m.fl. A randomized phase 3 trial of interferon-α vs hydroxyurea in polycythemia vera and essential thrombocythemia. Blood 2022. PMID: 35007321
14. Yacoub A, Mascarenhas J, Kosiorek H m.fl. Pegylated interferon alfa-2a for polycythemia vera or essential thrombocythemia resistant or intolerant to hydroxyurea. Blood 2019. PMID: 31515250
15. Gisslinger H, Gotic M, Holowiecki J m.fl. Anagrelide compared with hydroxyurea in WHO-classified essential thrombocythemia: the ANAHYDRET Study, a randomized controlled trial. Blood 2013. PMID: 23315161
16. Abreu Lopez B, Arvelaez Pascucci J, Ramzy SM m.fl. Anagrelide in the management of essential thrombocythemia: a systemic review and meta-analysis. International Journal of Hematology 2025. PMID: 40057935
17. Maze D, Kazi S, Gupta V m.fl. Association of Treatments for Myeloproliferative Neoplasms During Pregnancy With Birth Rates and Maternal Outcomes: A Systematic Review and Meta-analysis. JAMA Network Open 2019. PMID: 31584685
18. Gurrieri C, Smith BB, Nuttall GA m.fl. Essential Thrombocythemia and Cardiac Surgery: A Case Series and Review of the Literature. Annals of Thoracic Surgery 2018. PMID: 29705369
19. Mazza GL, Mead-Harvey C, Mascarenhas J m.fl. Symptom burden and quality of life in patients with high-risk essential thrombocythaemia and polycythaemia vera receiving hydroxyurea or pegylated interferon alfa-2a: a post-hoc analysis of the MPN-RC 111 and 112 trials. Lancet Haematology 2022. PMID: 34971581