Screeninginstrument för behandlingsresistent epilepsi vid Lennox-Gastauts syndrom (REST-LGS)

Klinisk bakgrund

Lennox-Gastauts syndrom (LGS) är en utvecklingsrelaterad epileptisk encefalopati med anfallsdebut i barndomen, men syndromet kvarstår i vuxen ålder och är livslångt. Problemet instrumentet adresserar är att LGS är kraftigt underdiagnostiserat bland vuxna. Anledningarna är flera: patienternas pediatriska journaler, inklusive EEG-data, följer inte med i övergången till vuxenvården; de elektrokliniska dragen förändras över tid med avtagande EEG-avvikelser; och vuxenneurologer är ofta obekanta med LGS-kriterierna [2]. Konsekvensen blir att vuxna patienter med obehandlbara anfall och intellektuell funktionsnedsättning får en ospecifik diagnos läkemedelsresistent epilepsi i stället för LGS, vilket leder till suboptimal behandling. Flera läkemedel med dokumenter effekt vid LGS, bland annat rufinamid, klobazam och kanabidiol, har inte samma evidens för andra former av läkemedelsresistent epilepsi, och en korrekt diagnos påverkar därför direkt val av anfallsförebyggande behandling [3].

REST-LGS togs fram för att ge icke-specialister ett verktyg att screena vuxna med läkemedelsresistent epilepsi för misstänkt LGS och därmed identifiera patienter som bör remitteras för vidare utredning vid ett epilepsicentrum.

Beräkning av REST-LGS

Instrumentet omfattar åtta kriterier, varav fyra klassas som huvudkriterier (3 poäng vardera) och fyra som mindre kriterier (1 poäng vardera). Totalpoängen beräknas enligt:

$$\text{REST-LGS} = 3 \times (M_1 + M_2 + M_3 + M_4) + 1 \times (m_1 + m_2 + m_3 + m_4)$$

där $M_1$ till $M_4$ är huvudkriterierna (två eller fler anfallstyper, anfallsdebut vid eller före 12 års ålder, tidigare EEG med generaliserade långsamma spik-vågsurladdningar ≤2,5 Hz, samt kognitiv nedsättning sedan barndomen) och $m_1$ till $m_4$ är de mindre kriterierna (kvarstående anfall trots behandlingsförsök med ≥2 anfallsförebyggande läkemedel, tidigare vagusnervstimulering eller ketogen kost eller epilepsikirurgi, tecken på anfallsrelaterad hjälmanvändning eller huvud- eller ansiktsskada, samt andra EEG-avvikelser). Varje variabel antar värdet 1 om kriteriet är uppfyllt och 0 om det inte är det. Totalpoängen sträcker sig från 0 till 16.

Härledningskohorten utgjordes av 200 patienter vid två amerikanska epilepsicentrum, matchade 1:1 mellan bekräftad LGS och läkemedelsresistent epilepsi utan LGS [1]. Instrumentet utvecklades genom en modifierad Delfi-konsensusprocess bland epilepsiexperter. I ursprungsstudien fanns inget poängbaserat system; i stället definierades misstänkt LGS som uppfyllande av minst tre av fyra huvudkriterier kombinerat med minst två mindre kriterier. Det viktade poängsystemet, med huvudkriterier vägda tre gånger tyngre än mindre kriterier, introducerades och utvärderades först i den senare valideringsstudien i verklig klinisk vardag [2].

Tolkning i praktiken

REST-LGS är ett screeninginstrument, inte ett diagnostiskt test. Poängen ska leda till en handling, inte till en diagnos. De tre banden översätts till följande kliniska steg:

Ett lågt poängresultat ska aldrig tolkas som ett bevis för att LGS inte föreligger om centrala data saknas. Särskilt EEG-uppgifter och ålder vid anfallsdebut är ofta inte tillgängliga i vuxenjournaler, och frånvaro av dessa uppgifter kan dra ner poängen till kategorin "osannolikt" även för patienter som i själva verket har LGS [2].

Validering och prestanda

Ursprungsstudien utvärderade interbedömarreliabilitet mellan specialistsjukvård och allmänläkare på 200 patienter och fann måttlig till god överensstämmelse för de flesta kriterier (Cohens κ 0,41–0,80) och intern konsistens med Cronbachs α 0,64 [1]. Efter avblindning visade sig de flesta LGS-patienter uppfylla tre huvudkriterier och två till tre mindre kriterier, medan patienter med läkemedelsresistent epilepsi utan LGS vanligtvis uppfyllde högst ett huvudkriterium och ett till två mindre kriterier.

Den viktade poängmodellen validerades i en retrospektiv journalgranskning av 100 vuxna patienter med läkemedelsresistent epilepsi och intellektuell utvecklingsstörning [2]. Två allmänläkare, blindade för diagnos, genomförde bedömningen. Resultaten belyser både instrumentets potential och dess svagheter i verklig klinisk vardag:

• Av 74 patienter utan tidigare LGS-diagnos identifierades 42 (57 %) som "möjligt" eller "sannolikt" LGS.
• Av 26 patienter med redan bekräftad LGS-diagnos klassades endast 14 (54 %) som "möjligt" eller "sannolikt", medan 12 (46 %) hamnade i kategorin "osannolkt". Detta berodde i huvudsak på saknade EEG-uppgifter och okänd anfallsdebutålder.
• Data för generaliserade långsamma spik-vågsurladdningar på EEG saknades för 46 % av patienterna och uppgifter om anfallsdebutålder för 42 %, båda huvudkriterier.
• Interbedömarreliabilitet kunde inte bedömas i denna studie eftersom de två bedömarna granskade varsin unik uppsättning om 50 patienter utan överlapp.
• Uppföljningsdata saknades, varför det inte går att bekräfta hur många av de screen-positiva patienterna som faktiskt fick en LGS-diagnos efter vidare utredning.

Studien använde enbart deskriptiv statistik och saknade powerberäkning för hypotesprövning. Den finansierades av Jazz Pharmaceuticals, vilket är värt att notera med tanke på att företaget marknadsför läkemedel med indikation LGS.

En separat australisk multicenterstudie belyser en annan dimension av diagnostiksvårigheterna: när ILAE:s diagnostiska kriterier för LGS tillämpades retrospektivt på 60 patienter som epileptologer hade diagnostiserat med LGS efter video-EEG-monitorering, uppfyllde endast 48 % de formella kriterierna [4]. Den vanligaste orsaken till att kriterierna inte uppfylldes var avsaknad av dokumenterade toniska anfall eller typiska EEG-fynd, vilket återspeglar både begränsningarna i retrospektiv journalgranskning och en historisk tendens att ställa LGS-diagnosen brett på patienter med svår, tidigt debuterande läkemedelsresistent epilepsi med drop attacks.

Begränsningar

REST-LGS är framtaget för vuxna och ungdomar med läkemedelsresistent epilepsi och intellektuell funktionsnedsättning. Det är inte validerat för barn med pågående utredning, inte heller för patienter med nydebuterad epilepsi där anfallsmönster och EEG-fynd ännu inte har utvecklats fullt ut.

De viktigaste fallgroparna är:

Saknade data. EEG-uppgifter och anfallsdebutålder, båda huvudkriterier, saknas ofta i vuxenjournaler. Detta är den enskilt största begränsningen. Ett lågt poängresultat utan bekräftade negativa fynd för huvudkriterierna ska tolkas som "otillräcklig information", inte som "osannolikt LGS". Om möjligt bör kompletterande EEG utföras, men det bör noteras att typiska LGS-fynd som generaliserade långsamma spik-vågsurladdningar kan avta med ålder och därmed vara svåra att påvisa hos en vuxen patient även vid bekräftad LGS [2,5].

Ingen bekräftad diagnostisk noggrannhet. Valideringsstudien saknar uppföljningsdata som bekräftar huruvida screen-positiva patienter faktiskt fick LGS-diagnos efter utredning. Instrumentets positiva och negativa prediktiva värde i verklig klinisk vardag är därför inte fastställt [2].

Förskjutning mot ILAE-kriterier. ILAE:s definition av LGS, reviderad 2022, kräver anfallsdebut före 18 års ålder, förekomst av toniska anfall samt generaliserade långsamma spik-vågsurladdningar och/eller generaliserad paroxysmal snabb aktivitet på EEG [6]. REST-LGS fångar inte toniska anfall som ett separat kriterium, och åldersgränsen för anfallsdebut är satt till 12 år i stället för 18. En iransk studie fann att endast 32 % av patienter med traditionell LGS-diagnos uppfyllde de nya ILAE-kriterierna, främst på grund av avsaknad av dokumenterade toniska anfall eller GPFA [6]. Detta innebär att REST-LGS kan identifiera patienter som inte uppfyller de strikta ILAE-kriterierna men som ändå kan ha en LGS-liknande sjukdomsbild med behandlingsmässiga konsekvenser.

Inte ett diagnostiskt verktyg. Instrumentet ska inte användas för att ställa eller utesluta LGS-diagnos. Dess roll är att identifiera patienter som behöver vidare utredning, i första hand video-EEG-monitorering vid ett epilepsicentrum.

Källor

1. Piña-Garza JE m.fl. The refractory epilepsy screening tool for Lennox-Gastaut syndrome (REST-LGS). Epilepsy Behav 2019. PMID: 30537670
2. Wolf SM m.fl. Real-world use of the updated refractory epilepsy screening tool for Lennox-Gastaut syndrome. Epilepsia Open 2024. PMID: 38726917
3. Samanta D. Management of Lennox-Gastaut syndrome beyond childhood: A comprehensive review. Epilepsy Behav 2021. PMID: 33243685
4. Nightscales R m.fl. Applying the ILAE diagnostic criteria for Lennox-Gastaut syndrome in the real-world setting: A multicenter retrospective cohort study. Epilepsia Open 2024. PMID: 38135919
5. Specchio N m.fl. Facilitating the timely diagnosis of Lennox-Gastaut syndrome: A checklist to support clinical practice. Epileptic Disord 2026. PMID: 42490313
6. Asadi-Pooya AA. The new International League Against Epilepsy (ILAE) definition of Lennox-Gastaut syndrome: Practical implications and limitations. J Clin Neurosci 2023. PMID: 37481837