Histoplasmos: diagnostik och behandling

Sammanfattning

Histoplasmos orsakas av dimorfa svampar i släktet Histoplasma och förvärvas vanligen genom inhalation av konidier från jord som berikats med fågelspillning eller fladdermusguano. Sjukdomen är endemisk i stora delar av Amerika men förekommer även i Afrika och Asien. I Sverige är histoplasmos sällsynt och vanligen reserelaterad, men exponering kan ligga långt tillbaka i tiden. Kliniken varierar från asymtomatiska lungnoduli och självläkande pneumonit till kronisk kaviterande lungsjukdom, meningit och livshotande disseminerad infektion. Risken för svår sjukdom är störst vid avancerad HIV-infektion, organtransplantation, behandling med TNF-hämmare eller kortikosteroider samt annan nedsättning av den cellmedierade immuniteten. Diagnostiken ska anpassas till syndromet. Antigen i urin och serum är särskilt känsligt vid disseminerad sjukdom, medan antikroppar ofta är mer informativa vid subakut eller kronisk lunginfektion. Odling och histopatologi ger etiologisk säkerhet men har varierande känslighet och kan ta flera veckor. Vid måttligt svår eller svår akut pulmonell eller disseminerad histoplasmos ges liposomalt amfotericin B, vanligen 3 mg/kg intravenöst en gång dagligen i 1 till 2 veckor, följt av itrakonazol. Vid CNS-infektion ges liposomalt amfotericin B 5 mg/kg dagligen i 4 till 6 veckor, följt av itrakonazol i minst 12 månader. Mild till måttlig disseminerad sjukdom och behandlingskrävande lindrig lunginfektion kan behandlas med itrakonazol direkt. Behandlingen ska följas med klinisk bedömning, leverprover, interaktionskontroll, koncentrationsbestämning av itrakonazol och, när testet initialt varit positivt, kvantitativ antigenmätning.

Bakgrund och epidemiologi

Histoplasma är en termiskt dimorf svamp som växer som mögel i miljön och som intracellulär jäst i mänsklig vävnad. Traditionellt har human sjukdom delats in i infektion med Histoplasma capsulatum och afrikansk histoplasmos, tidigare benämnd H. capsulatum var. duboisii. Modern fylogeni visar större genetisk mångfald än denna äldre indelning antyder.

Svampen förekommer i lokala miljöfokus, framför allt i fuktig jord med hög kvävehalt efter kontamination med fågelspillning eller fladdermusguano. Fåglar bär inte själva svampen på samma sätt som fladdermöss, men deras spillning skapar en gynnsam miljö. Exponering förknippas med grottor, hönshus, fågelkolonier, rivningsarbete, byggnadsrenovering, arkeologiska utgrävningar och andra aktiviteter som aerosoliserar jord eller organiskt material.

De klassiska högendemiska områdena ligger kring Ohiofloden och Mississippifloden i USA samt i Centralamerika och Sydamerika. Infektion förekommer också i delar av Afrika, Kina, Sydostasien och andra regioner. Den globala sjukdomsbördan är osäkert uppskattad eftersom övervakningen är bristfällig och tillgången till antigenanalys, odling och medicinsk mykologi varierar. I moderna sammanställningar har mortaliteten vid HIV-associerad histoplasmos varierat mellan 21 och 53 procent, medan rapporterad mortalitet vid CNS-infektion varit 20 till 44 procent [1].

I vissa högendemiska områden i USA har 80 till 90 procent av befolkningen tecken på tidigare exponering. De flesta infektioner är asymtomatiska. Sannolikheten för symtom ökar med inokulumets storlek, och utbrott kan därför ge sjukdom även hos personer utan immunbrist [2].

Europeiska fall är oftast förknippade med tidigare boende eller resa i endemiskt område. En systematisk sammanställning av 109 europeiska fall hos personer med HIV visade att 81 procent hade disseminerad sjukdom och att den totala mortaliteten var 24 procent. Sex patienter saknade känd epidemiologisk koppling till ett endemiskt område, vilket illustrerar att en negativ eller ofullständig reseanamnes inte helt utesluter diagnosen [3]. Svensk incidens har uppskattats till omkring 0,01 fall per 100 000 invånare och den absoluta sjukdomsbördan är således mycket låg [1].

Afrikansk histoplasmos ger oftare kutana, subkutana, osteoartikulära och lymfkörtelrelaterade manifestationer än klassisk pulmonell histoplasmos. I en sammanställning av 94 fall var drygt 30 procent barn och mortaliteten 23 procent. Symtom kunde uppträda flera decennier efter att patienten lämnat endemiskt område [4].

Riskgrupper för disseminerad eller svår sjukdom

Viktiga riskfaktorer är:

• Avancerad HIV-infektion, särskilt CD4-tal under 150 celler/µl och hög virusnivå.
• Organtransplantation.
• TNF-hämmare, särskilt infliximab, och samtidig kortikosteroidbehandling.
• Långvarig eller högdosbehandling med systemiska kortikosteroider.
• Hematologisk malignitet och annan uttalad T-cellsdefekt.
• Medfödda defekter i signalvägar för interferon-gamma, interleukin-12 eller TNF.
• Spädbarnsålder och hög ålder.
• Stor miljöexponering, även utan immunbrist.
• Kronisk lungsjukdom, framför allt emfysem, som riskfaktor för kronisk kaviterande lunginfektion.

Gamla, fullständigt förkalkade lunggranulom innehåller ofta inte livsdugliga organismer. Risken för reaktivering från sådana lesioner tycks vara låg. Ny infektion eller progression av en nyligen förvärvad, ännu inte diagnostiserad infektion är ofta rimligare förklaringar till sjukdom efter insatt immunsuppression.

Patofysiologi

Efter inhalation når små konidier alveolerna och omvandlas vid kroppstemperatur till jästform. Organismerna fagocyteras av makrofager men kan överleva och replikera intracellulärt. Infekterade makrofager för svampen till regionala lymfkörtlar och via blodbanan till det retikuloendoteliala systemet.

Kontroll av infektionen kräver ett fungerande Th1-svar. Interferon-gamma och TNF aktiverar makrofagernas intracellulära avdödning och bidrar till granulombildning. Detta förklarar den tydliga kopplingen mellan disseminerad histoplasmos och avancerad HIV-infektion, TNF-blockad samt andra störningar i T-cellsberoende immunitet [2].

Hematogen spridning inträffar sannolikt även vid många lindriga primärinfektioner men begränsas hos immunkompetenta personer. Vid otillräckligt immunsvar fortsätter svampen att föröka sig i lever, mjälte, benmärg, lymfkörtlar, binjurar, gastrointestinalkanal, hud och CNS. Denna intracellulära och systemiska sjukdomsbild förklarar kombinationen feber, cytopenier, hepatosplenomegali och förhöjda levervärden.

Klinisk bild

Akut och subakut pulmonell histoplasmos

Inkubationstiden är vanligen 7 till 21 dagar. Symtomatisk primärinfektion ger ofta:

• Feber, sjukdomskänsla, huvudvärk och uttalad trötthet.
• Torrhosta och bröstsmärta.
• Dyspné vid mer omfattande sjukdom.
• Myalgi och ibland artralgi.
• Erythema nodosum eller erythema multiforme som immunologiska manifestationer.

Lungröntgen eller DT kan visa fläckvisa konsolideringar, noduli, interstitiella infiltrat och hilär eller mediastinal lymfadenopati. Vid stor exponering kan bilateral diffus pneumonit och akut hypoxemisk andningssvikt utvecklas. De flesta immunkompetenta patienter med lindrig sjukdom förbättras inom en månad, men trötthet och hosta kan kvarstå längre [2].

Histoplasmom

Ett histoplasmom är en kvarstående pulmonell nodulus efter utläkt infektion. Lesionen är ofta välavgränsad och delvis eller helt förkalkad. Flera noduli och förkalkade hilära lymfkörtlar kan förekomma. FDG-upptag utesluter inte histoplasmos och kan inte säkert skilja ett aktivt granulom från malignitet.

Asymtomatiska histoplasmom kräver normalt ingen antimykotisk behandling. Utredning och radiologisk uppföljning styrs i stället av patientens malignitetsrisk, lesionens storlek och radiologiska morfologi. Den uppdaterade amerikanska riktlinjen från 2025 omfattar just asymtomatiska lungnoduli samt lindrig och måttlig akut pulmonell histoplasmos, men evidensläget bakom flera rekommendationer är begränsat [5].

Kronisk kaviterande pulmonell histoplasmos

Kronisk kaviterande sjukdom förekommer främst hos äldre personer med emfysem eller annan strukturell lungsjukdom. Förloppet liknar tuberkulos:

• Produktiv hosta.
• Feber och nattliga svettningar.
• Viktnedgång och anorexi.
• Hemoptys.
• Progredierande dyspné.

DT visar vanligen apikala eller övre lobdominerade infiltrat, pleuraförtjockning och tjockväggiga kaviteter. Hilär lymfadenopati är mindre typisk än vid akut infektion. Utan behandling kan sjukdomen successivt destruera lungparenkymet och orsaka respiratorisk insufficiens.

Mediastinal sjukdom

Mediastinal adenit ses framför allt hos barn och unga vuxna i samband med primärinfektion. Förstorade lymfkörtlar kan komprimera luftvägar, esofagus eller vena cava superior.

Mediastinalt granulom är en sammanflytande, ofta förkalkad lymfkörtelmassa. Patienten kan få hosta, bröstsmärta, dysfagi eller vaskulär obstruktion. Antikroppstest är ofta positivt medan antigen i urin eller serum vanligen är negativt.

Fibrotiserande mediastinit är ett ovanligt, sent fibroinflammatoriskt syndrom där tät fibros omsluter mediastinala kärl och luftvägar. Typiska manifestationer är hemoptys, dyspné, vena cava superior-syndrom, pulmonell hypertension och återkommande infektioner distalt om bronkial obstruktion. Tillståndet representerar inte vanligen aktiv svamptillväxt och svarar därför inte på antimykotisk behandling [2].

Progressiv disseminerad histoplasmos

Disseminerad sjukdom ska misstänkas vid ihållande feber och multisystempåverkan hos en person med epidemiologisk exponering och nedsatt cellmedierad immunitet. Vanliga fynd är:

• Feber, viktnedgång och uttalad allmänpåverkan.
• Lymfadenopati och hepatosplenomegali.
• Anemi, leukopeni och trombocytopeni.
• Förhöjt alkaliskt fosfatas, transaminaser, LD och ferritin.
• Diarré, buksmärta, gastrointestinal blödning eller slemhinneulcerationer.
• Hudpapler, noduli eller ulcerationer.
• Orala ulcerationer.
• Binjureförstoring och ibland primär binjurebarksvikt.
• Diffusa retikulonodulära eller miliära lunginfiltrat, men normal thoraxbild utesluter inte sjukdomen.

Fulminant sjukdom kan ge chock, akut njurskada, leversvikt, koagulopati och akut hypoxemisk andningssvikt. Histoplasmos kan också utlösa sekundär hemofagocyterande lymfohistiocytos. Vid denna kombination är snabb antimykotisk behandling central, medan ytterligare immunsuppression måste individualiseras.

CNS-histoplasmos

CNS-engagemang förekommer hos omkring 5 till 10 procent av patienter med disseminerad histoplasmos men kan också vara isolerat. Manifestationerna omfattar kronisk meningit, meningoencefalit, vaskulit, stroke, hydrocefalus och fokala parenkymala lesioner. Huvudvärk, kognitiv påverkan och fokalneurologi är vanligare än tydlig nackstyvhet. Normal MR eller nästan normal likvor utesluter inte diagnosen [6].

Endokardit

Histoplasma-endokardit är sällsynt och drabbar ofta protesklaffar. Förloppet är subakut med feber, viktnedgång, hjärtsvikt eller embolisering. Vegetationerna kan vara stora och blododlingar är ofta negativa. Diagnosen bör övervägas vid odlingsnegativ endokardit efter vistelse i endemiskt område.

Utredning och diagnostik

Inledande bedömning

Reseanamnesen ska omfatta både nyliga och avlägsna vistelser i Nordamerika, Centralamerika, Sydamerika, Afrika och delar av Asien. Fråga särskilt om grottbesök, fågelkolonier, hönshus, rivningsarbete och dammig jordexponering. Kartlägg HIV-status, transplantation, biologiska läkemedel, kortikosteroider och annan immunsuppression.

Basal utredning omfattar vanligen:

• Blodstatus med differentialräkning.
• Kreatinin, elektrolyter, leverstatus, albumin, LD och CRP.
• HIV-test om status inte är känd.
• Blododlingar och riktad provtagning för differentialdiagnoser.
• Lungröntgen eller DT thorax.
• Ultraljud eller DT buk vid misstänkt disseminering.
• EKG före azolbehandling hos patienter med risk för QT-relaterad arytmi.
• Binjureutredning vid hypotoni, hyponatremi, hyperkalemi eller bilateral binjureförstoring.

Val av mikrobiologiska analyser

Ingen enskild analys utesluter histoplasmos. Prover bör tas före behandling om det inte fördröjer nödvändig terapi.

Antigen

Antigenanalys detekterar cellväggspolysackarid och är särskilt värdefull vid disseminerad histoplasmos. Hos personer med avancerad HIV-infektion har metaanalyser visat omkring 95 procents sensitivitet och 97 procents specificitet [7]. Sensitiviteten är högre vid stor svampbörda och hos immunsupprimerade patienter.

Urin är ofta det mest praktiska provet. Serum kan vara positivt när urin är negativt, varför båda bör analyseras vid stark misstanke om svår eller disseminerad sjukdom. I pulmonell histoplasmos har BAL-antigen hög känslighet, särskilt när analysen kombineras med cytologi [2].

Ett positivt antigenprov är inte artspecifikt i absolut mening. Uttalad korsreaktivitet förekommer med blastomykos och kan ses vid parakoccidioidomykos och talaromykos. Mer begränsad korsreaktivitet förekommer med bland annat koccidioidomykos och aspergillos. Resultatet måste därför tolkas mot geografi, klinik, histologi och odling [8].

Antikroppar

Antikroppsanalys är mest användbar vid subakut eller kronisk pulmonell sjukdom, mediastinalt granulom och CNS-infektion. Komplementbindning, immundiffusion och enzymimmunanalys används. En komplementbindningstiter på minst 1:32 talar starkare för aktiv sjukdom än en låg titer. En fyrfaldig titerstegring i parade prover stödjer aktuell infektion.

Antikroppar utvecklas vanligen efter 4 till 8 veckor. Tidig provtagning kan därför vara negativ. Känsligheten är också lägre vid avancerad immunbrist. Ett positivt prov kan kvarstå efter utläkt infektion och bevisar inte ensamt aktiv sjukdom [9].

Odling, mikroskopi och histopatologi

Odling från kliniskt material är diagnostiskt säker men långsam. Tillväxt ses ofta efter 2 till 3 veckor men kan dröja upp till 6 till 8 veckor. Laboratoriet ska informeras om misstanken eftersom odlingens mögelfas innebär arbetsmiljörisk och kräver lämpliga säkerhetsrutiner.

Vid disseminerad sjukdom kan svampblododling, benmärgsodling och odling från engagerad vävnad vara positiva. Vid kronisk lungsjukdom används sputum, bronksköljvätska eller BAL. Vid akut lindrig pneumonit är odlingskänsligheten låg.

Histopatologi visar vanligen små ovala jästceller, omkring 2 till 5 µm, ofta intracellulärt i makrofager och med smalbasig avknoppning. Grocottfärgning och PAS ökar synligheten. Granulomen kan vara nekrotiserande eller icke-nekrotiserande. Differentialdiagnostiskt måste bland annat Candida glabrata, Talaromyces marneffei, leishmania och andra intracellulära organismer beaktas [9].

Molekylär diagnostik

PCR och sekvensering kan identifiera Histoplasma i vävnad eller positiv odling, men standardisering och klinisk validering varierar. Molekylära metoder bör betraktas som komplement och inte som generell ersättning för antigen, histopatologi och odling [9].

Utredning vid misstänkt CNS-infektion

Utför MR hjärna med kontrast och lumbalpunktion om det inte finns kontraindikation. Likvor analyseras för celler, protein, glukos, bakterie- och svampodling, Histoplasma-antigen och antikroppar. Minst 10 ml likvor bör om möjligt avsättas för svampodling och inkuberas i minst sex veckor.

Likvorantigen har rapporterad sensitivitet omkring 78 procent och specificitet omkring 97 procent. Kombinationen av antigen och antikroppsanalys kan öka känsligheten till omkring 98 procent. Likvorodling är positiv i endast omkring en femtedel av fallen. Vid fortsatt stark misstanke kan upprepad provtagning eller biopsi av fokal lesion krävas [6].

flowchart TD
A["Misstänkt histoplasmos<br>reseanamnes och riskfaktorer"] --> B["Bedöm svårighetsgrad<br>och möjlig disseminering"]
B --> C["Urin- och serumantigen<br>odling och riktade vävnadsprov"]
B --> D["Pulmonellt syndrom<br>DT thorax och antikroppar"]
B --> E["Neurologiska symtom<br>MR och lumbalpunktion"]
C -->|"Svår sjukdom"| F["Starta liposomalt<br>amfotericin B"]
C -->|"Stabil mild sjukdom"| G["Itrakonazol kan ges<br>som initial behandling"]
D --> H["Sputum eller BAL<br>vid kronisk eller oklar sjukdom"]
E --> I["Likvorantigen, antikroppar<br>och storvolymsodling"]
F --> J["Övergång till itrakonazol<br>efter klinisk stabilisering"]
G --> K["Följ klinik, läkemedelsnivå<br>och antigen om positivt"]
J --> K
I --> L["CNS-regim med längre<br>amfotericininduktion"]
L --> K

Differentialdiagnoser

Tuberkulos är den viktigaste differentialdiagnosen globalt. Samtidig tuberkulos och histoplasmos förekommer, särskilt vid avancerad HIV-infektion. Ett positivt fynd för den ena infektionen avslutar därför inte alltid utredningen av den andra.

Behandling

Behandlingsvalet styrs av kliniskt syndrom, svårighetsgrad, CNS-engagemang och immunsuppression. Samråd med infektionsspecialist och medicinsk mykolog rekommenderas. I Sverige kan tillgången till vissa formuleringar, koncentrationsanalyser och antigenanalyser skilja sig från internationella riktlinjers förutsättningar. Behandlingen behöver därför planeras tillsammans med apotek och referenslaboratorium.

Akut pulmonell histoplasmos

Asymtomatisk eller kortvarig lindrig infektion hos en immunkompetent person kräver vanligen inte antimykotika. Behandling bör övervägas vid symtom som kvarstår längre än omkring en månad, progredierande radiologiska förändringar, hypoxemi, uttalad mediastinal adenit eller risk för disseminering.

Lindrig till måttlig behandlingskrävande sjukdom behandlas med itrakonazol i 6 till 12 veckor. Vid måttligt svår eller svår akut pulmonell histoplasmos ges liposomalt amfotericin B i 1 till 2 veckor, följt av itrakonazol så att den totala behandlingstiden blir minst 12 veckor [2].

Vid svår diffus pneumonit med hypoxemi eller akut respiratoriskt sviktsyndrom kan kortikosteroid övervägas som tillägg efter att effektiv antimykotisk behandling inletts. Underlaget är begränsat och behandlingen bör individualiseras.

Histoplasmom och mediastinal sjukdom

Ett asymtomatiskt, stabilt och särskilt ett helt förkalkat histoplasmom ska inte behandlas med antimykotika. Vid planerad kraftig immunsuppression bör bedömningen individualiseras, men radiologiska tecken på gammal infektion motiverar inte rutinmässigt profylax [5].

Mediastinal adenit är ofta självläkande. Itrakonazol kan övervägas vid långdragna eller uttalade symtom, särskilt om kortikosteroider krävs. Symtomatiskt mediastinalt granulom kan behandlas med itrakonazol, men kontrollerade effektdata saknas.

Fibrotiserande mediastinit behandlas inte rutinmässigt med antimykotika. Kärl- eller luftvägsstent, embolisering vid hemoptys och annan intervention kan bli aktuell efter multidisciplinär bedömning. Thoraxkirurgi är tekniskt svår och förenad med betydande risk.

Kronisk kaviterande pulmonell histoplasmos

Alla patienter med kronisk kaviterande sjukdom bör behandlas. Itrakonazol ges i minst 12 månader. På grund av återfallsrisk på omkring 10 till 20 procent rekommenderar många experter 18 till 24 månaders behandling, särskilt om radiologiska förändringar kvarstår eller förbättringen varit långsam [2].

Disseminerad histoplasmos

Alla patienter med progressiv disseminerad sjukdom ska behandlas. WHO och PAHO rekommenderar liposomalt amfotericin B 3 mg/kg dagligen i två veckor vid måttligt svår eller svår HIV-associerad sjukdom, följt av itrakonazol i 12 månader [7].

Liposomalt amfotericin B har jämfört med amfotericin B-deoxikolat gett högre klinisk framgång och mindre nefrotoxicitet. Cochraneöversikten beräknade relativ risk för klinisk framgång till 1,46 och relativ risk för nefrotoxicitet till 0,25, men evidensen för flera andra behandlingsfrågor var låg eller mycket låg [10].

En randomiserad fas 2-studie vid AIDS-associerad disseminerad histoplasmos fann kliniskt svar dag 14 hos 84 procent efter en engångsdos liposomalt amfotericin B 10 mg/kg, jämfört med 74 procent efter 3 mg/kg dagligen i två veckor. Studien var inte tillräcklig för att etablera engångsdos som standardbehandling, och denna regim bör därför inte användas rutinmässigt utanför protokoll eller särskilda expertbeslut [11].

Vid mild till måttlig disseminerad sjukdom hos en kliniskt stabil patient kan itrakonazol användas från början. I en prospektiv studie av 59 personer med AIDS och icke-svår disseminerad sjukdom svarade 85 procent på itrakonazol [12].

CNS-histoplasmos

Ge liposomalt amfotericin B 5 mg/kg intravenöst dagligen i 4 till 6 veckor, därefter itrakonazol i minst 12 månader. Behandlingen ska fortsätta tills neurologiska och radiologiska fynd stabiliserats eller gått tillbaka och likvoravvikelser inklusive antigen har normaliserats [6].

Liposomalt amfotericin B föredras framför andra lipidformuleringar. Fluconazol ska inte väljas enbart för att det penetrerar likvor väl, eftersom den kliniska och experimentella aktiviteten mot Histoplasma är sämre än för itrakonazol och amfotericin B.

Endokardit

Rekommenderad strategi är liposomalt amfotericin B 5 mg/kg dagligen med målsättning 4 till 6 veckor, följt av itrakonazol i minst 12 månader. Klaffkirurgi bör starkt övervägas, särskilt vid protesklaffinfektion, stor vegetation, embolisering eller hjärtsvikt. I en serie med 14 patienter genomgick 11 kirurgi, medan tre avled inom sex månader. De tidiga dödsfallen inträffade hos patienter som fått ingen eller endast mycket kort behandling med amfotericin B [13].

Läkemedelsdoser

Praktisk hantering av itrakonazol

Itrakonazol har varierande biotillgänglighet. Kapslar tas med mat och kräver sur ventrikelmiljö. Protonpumpshämmare och andra syrahämmande läkemedel kan minska absorptionen. Oral lösning absorberas bättre fastande men ger oftare gastrointestinala biverkningar. Olika beredningar är inte självklart dosmässigt utbytbara.

Bestäm serumkoncentration efter cirka 14 dagar, tidigare vid misstänkt interaktion eller malabsorption. Vid HPLC bör summan av itrakonazol och den aktiva metaboliten hydroxiitrakonazol vanligen vara minst 1 till 2 mg/l. Nivåer över omkring 5 mg/l bör undvikas på grund av ökad toxicitetsrisk. Exakta mål måste anpassas till laboratoriets analysmetod.

Kontrollera leverstatus före behandling, efter 1 till 2 veckor och därefter regelbundet. Itrakonazol kan orsaka hepatotoxicitet, gastrointestinala symtom, perifera ödem, hypertension och negativ inotrop effekt. Undvik eller använd med stor försiktighet vid hjärtsvikt.

Itrakonazol är både substrat och hämmare i CYP3A4-systemet. Rifampicin kan göra koncentrationerna otillräckliga och kombinationen bör undvikas. Interaktioner förekommer också med antiretrovirala läkemedel, antiepileptika, immunsuppressiva läkemedel, statiner, antiarytmika och flera onkologiska behandlingar. I en prospektiv underhållsstudie var ett av två återfall sannolikt kopplat till rifampicin och det andra till bristande följsamhet [14].

Alternativa antimykotika

Posakonazol kan användas som räddningsbehandling vid intolerans, interaktion eller behandlingssvikt med itrakonazol. Isavukonazol är ett möjligt alternativ men den kliniska erfarenheten är begränsad. Vorikonazol har osäkrare effekt och har i observationsdata förknippats med sämre tidigt utfall än itrakonazol. Specialistbedömning och koncentrationsbestämning rekommenderas.

Flukonazol är mindre aktivt, har högre återfallsrisk och kan selektera resistens. Det ska inte användas som förstahandsbehandling. Echinokandiner har otillräcklig aktivitet mot jästformen av Histoplasma och ska inte användas.

Immunsuppression

Pausa eller reducera immunsuppression när detta är medicinskt möjligt. Hos patienter som utvecklat histoplasmos under TNF-blockad avbröts behandlingen i nästan alla fall i en multicenterstudie. Återfallsfrekvensen var 3,2 procent efter vanligen 12 månaders azolbehandling. TNF-hämmare kunde återinsättas hos vissa patienter efter framgångsrik behandling, men beslutet kräver individuell riskbedömning och fortsatt övervakning [15].

Graviditet

Liposomalt amfotericin B är förstahandsval vid behandlingskrävande histoplasmos under graviditet, särskilt under första trimestern. Systemiska azoler bör om möjligt undvikas på grund av risk för fosterskada och begränsade säkerhetsdata [16]. Handläggningen ska ske tillsammans med infektionsläkare, obstetriker och klinisk farmakolog.

HIV-infektion

Starta eller optimera antiretroviral behandling så snart som möjligt efter att antimykotisk behandling inletts, förutsatt att CNS-infektion inte misstänks eller har konstaterats. Vid CNS-sjukdom bör tidpunkten individualiseras.

Histoplasmosrelaterat immunrekonstitutionssyndrom är ovanligt. I en 20-årsserie var incidensen 0,74 fall per 1 000 personår och mediantiden från start av antiretroviral behandling till syndromet 11 dagar [17]. Vid försämring ska behandlingssvikt, låg itrakonazolkoncentration, bristande följsamhet och annan opportunistisk infektion uteslutas. Antimykotisk och antiretroviral behandling fortsätter vanligen. Kortikosteroider reserveras för svår inflammatorisk organpåverkan.

Uppföljning och prognos

Klinisk och laboratoriemässig uppföljning

Bedöm temperatur, vikt, organmanifestationer, syresättning och funktion. Följ blodstatus, kreatinin, kalium, magnesium och leverstatus. Under behandling med amfotericin B krävs täta kontroller av njurfunktion och elektrolyter, ofta dagligen i den initiala fasen.

Om antigen var positivt vid diagnos bör samma provtyp och helst samma analysmetod användas vid uppföljning. Lämpliga tidpunkter är:

• Vid behandlingsstart.
• Vid avslutad amfotericinfas.
• Efter 3, 6 och 12 månader.
• När behandlingsavslut övervägs.
• Vid klinisk misstanke om återfall.

Serumantigen sjunker ofta snabbare än urinantigen. Låggradig antigenuri kan kvarstå trots klinisk remission. En tydlig ökning är mer bekymmersam än ett stabilt lågt värde och bör föranleda kontroll av läkemedelsnivå, följsamhet, interaktioner, immunstatus och ny mikrobiologisk provtagning.

Behandlingsavslut

Vid disseminerad histoplasmos krävs vanligen minst 12 månaders behandling samt klinisk remission. Vid kvarstående irreversibel immunsuppression eller återfall trots adekvat behandling kan livslång suppressionsbehandling behövas.

Hos personer med HIV kan behandlingen övervägas att avslutas när samtliga följande villkor är uppfyllda:

• Minst 12 månaders adekvat antimykotisk behandling.
• Effektiv antiretroviral behandling i minst 6 månader.
• Klinisk remission.
• CD4-tal över 150 celler/µl.
• Kontrollerad HIV-replikation.
• Negativa blododlingar om de tidigare varit positiva.
• Låg eller negativ antigenkoncentration.
• Ingen CNS-infektion.

I en prospektiv studie av 32 patienter som uppfyllde sådana kriterier inträffade inget återfall under median 24 månaders uppföljning [18].

Efter CNS-histoplasmos ska likvor kontrolleras före behandlingsavslut. Cellantal, protein och glukos bör vara normaliserade eller tydligt stabiliserade, odlingen negativ och antigen inte påvisbart. Patienten bör följas kliniskt i minst tre år på grund av den långvariga återfallsrisken [6].

Prognos

Prognosen är god vid lindrig pulmonell infektion men betydligt sämre vid fördröjd diagnos av disseminerad, neurologisk eller kardiell sjukdom. Ogynnsamma markörer omfattar chock, njursvikt, hypoalbuminemi, uttalad cytopeni, CNS-engagemang och mycket hög antigenkoncentration. Hos organtransplanterade patienter presenterar sig endemiska mykoser ofta med feber, cytopenier och disseminering. I en modern sammanställning var total mortalitet för samtliga inkluderade endemiska mykoser 27 procent, och ungefär hälften av dödsfallen bedömdes bero på svampinfektionen [19].

Den viktigaste modifierbara återfallsfaktorn är bristande följsamhet till itrakonazol och, vid HIV, till antiretroviral behandling. Primärprofylax med itrakonazol 200 mg dagligen minskade histoplasmos och andra invasiva svampinfektioner hos personer med avancerad HIV-infektion men förbättrade inte överlevnaden [20]. Profylax används därför främst vid utbrott eller i mycket högendemiska miljöer och är inte rutinmässigt indicerad i Sverige.

Källor

1. Dao A m.fl. Histoplasmosis: A systematic review to inform the World Health Organization of a fungal priority pathogens list. Medical Mycology 2024. PMID: 38935903
2. Barros N, Wheat JL, Hage C. Pulmonary Histoplasmosis: A Clinical Update. Journal of Fungi 2023. PMID: 36836350
3. Kontogiannis D m.fl. Histoplasmosis in patients living with HIV in Europe: review of literature. Frontiers in Microbiology 2024. PMID: 38993488
4. Develoux M, Amona FM, Hennequin C. Histoplasmosis Caused by Histoplasma capsulatum var. duboisii: A Comprehensive Review of Cases From 1993 to 2019. Clinical Infectious Diseases 2021. PMID: 32887981
5. Arnold SR m.fl. 2025 Clinical Practice Guideline Update by the Infectious Diseases Society of America on Histoplasmosis: Treatment of Asymptomatic Histoplasma Pulmonary Nodules and Mild or Moderate Acute Pulmonary Histoplasmosis in Adults, Children, and Pregnant People. Clinical Infectious Diseases 2026. PMID: 40667709
6. Riddell J 4th, Wheat LJ. Central Nervous System Infection with Histoplasma capsulatum. Journal of Fungi 2019. PMID: 31344869
7. Perez F m.fl. Summary of Guidelines for Managing Histoplasmosis among People Living with HIV. Journal of Fungi 2021. PMID: 33673384
8. Myint T, Leedy N, Villacorta Cari E m.fl. HIV-Associated Histoplasmosis: Current Perspectives. HIV/AIDS 2020. PMID: 32256121
9. Toscanini MA, Nusblat AD, Cuestas ML. Diagnosis of histoplasmosis: current status and perspectives. Applied Microbiology and Biotechnology 2021. PMID: 33587157
10. Murray M, Hine P. Treating progressive disseminated histoplasmosis in people living with HIV. Cochrane Database of Systematic Reviews 2020. PMID: 32343003
11. Pasqualotto AC m.fl. Single High Dose of Liposomal Amphotericin B in Human Immunodeficiency Virus/AIDS-Related Disseminated Histoplasmosis: A Randomized Trial. Clinical Infectious Diseases 2023. PMID: 37232940
12. Wheat J m.fl. Itraconazole treatment of disseminated histoplasmosis in patients with the acquired immunodeficiency syndrome. American Journal of Medicine 1995. PMID: 7709945
13. Riddell J 4th m.fl. Histoplasma capsulatum endocarditis: multicenter case series with review of current diagnostic techniques and treatment. Medicine 2014. PMID: 25181311
14. Hecht FM m.fl. Itraconazole maintenance treatment for histoplasmosis in AIDS: a prospective, multicenter trial. Journal of Acquired Immune Deficiency Syndromes and Human Retrovirology 1997. PMID: 9358104
15. Vergidis P m.fl. Histoplasmosis complicating tumor necrosis factor-alpha blocker therapy: a retrospective analysis of 98 cases. Clinical Infectious Diseases 2015. PMID: 25870331
16. Gould AP m.fl. Less common bacterial, fungal and viral infections: review of management in the pregnant patient. Drugs in Context 2021. PMID: 34603460
17. Melzani A m.fl. Incidence and Trends in Immune Reconstitution Inflammatory Syndrome Associated With Histoplasma capsulatum Among People Living With Human Immunodeficiency Virus: A 20-Year Case Series and Literature Review. Clinical Infectious Diseases 2020. PMID: 30921453
18. Goldman M m.fl. Safety of discontinuation of maintenance therapy for disseminated histoplasmosis after immunologic response to antiretroviral therapy. Clinical Infectious Diseases 2004. PMID: 15156489
19. Abad CLR, Razonable RR. Clinical Characteristics and Outcomes of Endemic Mycoses After Solid Organ Transplantation: A Comprehensive Review. Open Forum Infectious Diseases 2024. PMID: 38444820
20. McKinsey DS m.fl. Itraconazole prophylaxis for fungal infections in patients with advanced human immunodeficiency virus infection: randomized, placebo-controlled, double-blind study. Clinical Infectious Diseases 1999. PMID: 10452633