Kriterier för orsakssamband

Sammanfattning

Bedömning av orsakssamband syftar till att avgöra om en exponering eller åtgärd verkligen orsakar ett observerat utfall, eller om det observerade sambandet i stället kan förklaras av slump, systematiska fel (bias), confounding eller omvänd tidsordning [1,3]. Ett samband i data är inte i sig ett orsakssamband: en association kan uppstå enbart genom en gemensam bakomliggande orsak även när ingen kausal effekt finns [1]. Den moderna referensramen är kontrafaktisk, där en orsak definieras som ett förhållande som, om det föreligger, förändrar sannolikheten för utfallet jämfört med om det inte förelegat [2,3]. Sedan 1965 struktureras den samlade bedömningen ofta med Austin Bradford Hills nio synpunkter: sambandets styrka, konsistens, specificitet, tidsföljd, dos–responssamband, biologisk rimlighet, koherens, experimentellt stöd och analogi [1]. Hill kallade dem uttryckligen synpunkter och inte kriterier, betonade att ingen enskild var nödvändig eller tillräcklig och avrådde från att använda dem som en checklista [1,4]. Endast tidsföljden är logiskt nödvändig, eftersom orsaken måste föregå effekten [3]. Kausalitet fastställs sällan i en enskild studie utan bygger på flera samstämmiga, oberoende belägg [5,6]. I klinisk tillämpning ska direkta belägg skiljas från expertkonsensus, och slutsatsen vägas mot patientens hälsotillstånd, förväntad nytta och risk samt patientens önskemål [7].

Orsakssamband och kausal inferens

Epidemiologins mål är att klarlägga sjukdomars orsaker, och kausal inferens är den process där man värderar om ett observerat samband speglar en orsak [3]. I den kontrafaktiska modellen (även kallad modellen för potentiella utfall) definieras den sanna kausala effekten hos en individ som skillnaden mellan utfallet när individen exponeras och det utfall som skulle ha inträffat om samma individ inte exponerats, allt annat lika [1,2]. Eftersom det kontrafaktiska utfallet aldrig kan observeras för samma individ jämförs i praktiken exponerade med oexponerade grupper, och validiteten vilar på att grupperna är utbytbara, det vill säga att den oexponerade gruppen skulle ha haft samma risk som den exponerade om även den hade exponerats [1,3].

Kausal inferens kan beskrivas i tre steg: värdering av studiens validitet, bedömning av generell (populationsnivå) kausalitet och bedömning av individuell kausalitet [3]. Innan ett samband tolkas kausalt måste dess precision och riktighet värderas. De vanligaste hoten mot intern validitet är confounding, selektionsbias och informationsbias, som alla uppstår ur bristande jämförbarhet mellan de studerade grupperna [3]. Confounding föreligger när en gemensam bakomliggande faktor påverkar både exponering och utfall; en association mellan exponering och utfall observeras då i data även om ingen kausal effekt finns, och faktorn måste hanteras (till exempel genom betingning) för att en oförvirrad effekt ska kunna skattas [1,3]. Extern validitet, det vill säga generaliserbarhet, avgör om studiens resultat kan överföras till en avsedd målpopulation [3].

Bland de tre analytiska förhållningssätt som numera används för att förtydliga bedömningen märks riktade acykliska grafer (DAG), som gör antaganden om variablers inbördes relationer och därmed hot mot valid inferens explicita, samt modellen för tillräckliga och komponentorsaker (så kallade orsakspajer), som synliggör orsakssambandens flerfaktoriella natur [1]. Statistisk signifikans är inget kausalitetsmått: ett signifikanstest belyser endast sannolikheten för att slumpen förklarar sambandet och säger inget om orsak [3]. Omvänt innebär utebliven statistisk signifikans, särskilt vid litet underlag, inte att ett orsakssamband saknas [3].

Bradford Hills kriterier: bakgrund och syfte

Formaliseringen av orsaksbedömning i frånvaro av experiment växte fram ur tobakskontroversen på 1950- och 1960-talen och ur Doll och Hills studier av rökning och lungcancer [4,5]. I sitt presidietal till Royal Society of Medicine 1965 formulerade den brittiske statistikern och epidemiologen Austin Bradford Hill nio synpunkter att beakta när man tar ställning till om ett observerat samband är kausalt; delvis byggde de på den lista som sammanställts i den amerikanska Surgeon General-rapporten Smoking and Health 1964 [5]. Hill beskrev dem genomgående som synpunkter eller aspekter att överväga, inte som fasta bevisregler, och framhöll att ingen av dem gav avgörande bevis för eller emot ett orsakssamband och att ingen var ett sine qua non [1,4].

En vanlig missuppfattning är att synpunkterna kan användas som en checklista där ett visst antal uppfyllda punkter fastställer kausalitet [4]. De är stödjande: uppfyllda talar de för ett orsakssamband, men de kan inte användas för att avfärda ett [4]. Endast tidsföljden är logiskt nödvändig [3]. Nedan sammanfattas de nio synpunkterna med den tolkning och de förbehåll som gäller i modern epidemiologi.

Tidsföljd och sambandets styrka

Tidsföljd

Tidsföljden (temporalitet) är den enda synpunkt som är logiskt nödvändig för ett orsakssamband, eftersom orsaken måste föregå effekten [3]. Den kan ändå vara svårbedömd, särskilt vid exponeringar med inkubations- eller latenstid och vid sjukdomar med långsamt förlopp, där det inte alltid är uppenbart vad som är orsak och vad som är verkan [1]. Det centrala hotet är omvänd kausalitet, det vill säga att utfallet i själva verket påverkar exponeringen. I en tvärsnittsstudie mäts exponeringen efter att utfallet uppstått, vilket gör omvänd kausalitet svår att utesluta; en longitudinell design med uppgifter om tidigare status ger däremot möjlighet att pröva den [1]. Riktade acykliska grafer kan användas för att göra risken för omvänd kausalitet explicit och för att avgöra vilka variabler som måste beaktas [1]. Eftersom tidsföljden är den enda nödvändiga synpunkten är det också det enda villkor vars brist, det vill säga att exponeringen började efter sjukdomsdebut, faktiskt kan användas för att avfärda ett orsakssamband [4].

Sambandets styrka

Hill argumenterade för att ett starkt samband är mindre sannolikt att helt förklaras av bias eller confounding, men underströk att svaga samband mycket väl kan vara kausala [1,2]. Ett starkt samband kan omvänt uppstå ur confounding, och ett svagt samband utesluter inte kausalitet [2]. Detta är kliniskt relevant eftersom flertalet nyupptäckta riskfaktorer i dag ger måttliga eller svaga effekter; relativa risker under omkring 3 betraktas vanligen som måttliga eller svaga [5]. Vid svaga samband förstärks samtidigt betydelsen av slump, bias och confounding, eftersom en effekt nära noll lättare kan genereras av även modesta systematiska fel [5]. Något allmänt gränsvärde för vad som är ett starkt samband finns inte; i GRADE-metodiken anges dock att en riskkvot mellan 2 och 5 (eller mellan 0,2 och 0,5) kan betraktas som ett stort samband, och evidens från icke-randomiserade studier kan uppgraderas när en så stor effekt observeras, eftersom confounding då är mindre sannolik att ensam förklara den [1]. Osäkerheten om systematiska fel avgör hur stort ett samband behöver vara för en given slutsats: ju större osäkerhet om bias, desto starkare association krävs [2].

Dos–responssamband och specificitet

Dos–responssamband

Ett dos–responssamband (biologisk gradient) föreligger när stegvis ökande eller minskande exponering följs av stegvis ökande eller minskande utfall [1]. Hill såg en sådan gradient som ett enklare stöd för orsakssamband än enbart en skillnad mellan exponerade och oexponerade, och principen är grundläggande inom farmakologi och toxikologi [1]. Gradientens frånvaro talar dock inte emot kausalitet, eftersom tröskeleffekter och icke-linjära samband är vanliga, till exempel vid allergener [1,3]. Avgörande är att en dos–responsgradient också kan induceras av en confounder: om en tredje faktor ökar stegvis parallellt med exponeringen kan en skenbar gradient uppstå utan kausal effekt [1]. I GRADE uppgraderas evidens från icke-randomiserade studier om en gradient påvisas, men med reservationen att gradienten lätt kan uppkomma ur confounding [1].

Specificitet

Enligt Hill är ett samband specifikt om exponeringen hänger samman med det aktuella utfallet och inget annat, och om utfallet hänger samman med den aktuella exponeringen och ingen annan [1]. Begreppet härrör från Kochs postulat för infektionssjukdomar och är sällsynt i epidemiologi, eftersom en exponering oftast ger flera utfall och ett utfall oftast har flera orsaker; specificitet uppträder i regel bara när utfallet definieras utifrån exponeringen [1,3]. Hill betonade själv att bristande specificitet inte försvagar ett orsakssamband, och flera författare, inklusive upphovspersonerna bakom GRADE, menar att specificitet bör utgå ur orsaksbedömningen [1]. En mer användbar vidareutveckling är falsifiering med negativa kontroller: ett falsifieringsutfall väljs så att det inte kan orsakas av exponeringen annat än via en confounder, och om ett samband ändå observeras efter betingning talar det för kvarstående confounding och för att även det egentliga sambandet kan vara förvirrat [1].

Konsistens mellan studier och populationer

Hill menade att en association som återkommer hos olika personer, på olika platser och med olika metoder är mindre sannolik att bero på slump eller ett enskilt fel [1]. Reservationen är att samma systematiska fel kan upprepas när likartade studier görs på likartat sätt, så att ett felaktigt resultat reproduceras; särskild vikt bör därför läggas vid samstämmiga fynd som nåtts på olika sätt, till exempel prospektivt och retrospektivt [1,2]. I modern metodik uttrycks konsistens ofta som transportbarhet, det vill säga i vilken grad en kausal effekt i ett sammanhang kan överföras till andra populationer eller studieupplägg [1]. Skillnader i effektstorlek mellan populationer kan bero på att effektmodifierande faktorer eller variabelinteraktioner skiljer sig åt; sådana skillnader kan analyseras med riktade acykliska grafer respektive orsakspajer för att avgöra om effekten är transportbar [1].

GRADE-metodiken vänder på Hills resonemang och fäster vikt vid oförklarad inkonsistens, i praktiken statistisk heterogenitet mellan studier, snarare än vid samstämmighet i sig, just därför att samstämmiga skattningar kan vara behäftade med samma bias och då inte ökar tilltron till ett orsakssamband [1]. Oförklarad heterogenitet i en metaanalys sänker däremot tilltron till effektens storlek och riktning [1]. Frånvaron av redovisad konsistens ska inte i sig tolkas som inkonsistens; den kan lika gärna spegla att jämförbara data saknas [1].

Biologisk rimlighet, koherens och analogi

Biologisk rimlighet

Biologisk rimlighet innebär att det finns en känd eller trolig mekanism som förbinder exponering och utfall [1]. Hill framhöll att rimligheten är beroende av och begränsad av den biologiska kunskapen vid tidpunkten, och att den därför inte kan krävas: ett samband som i dag framstår som mekanistiskt obegripligt kan senare visa sig kausalt [1]. Att formulera en riktad acyklisk graf eller en orsakspaj tvingar fram explicita antaganden om orsakskedjan och gör dem granskningsbara [1]. Grafer kan innehålla mediatorer som ligger på den kausala vägen mellan exponering och utfall, och mediationsanalys skiljer då direkt effekt från indirekt effekt via mediatorn [1].

Koherens

Koherens innebär att den kausala tolkningen inte allvarligt strider mot sjukdomens kända naturalhistoria och biologi [1]. Synpunkten är svår att skilja från biologisk rimlighet och beaktas inte av de moderna analytiska förhållningssätten; dess praktiska mervärde bedöms som begränsat [1]. Koherens skiljer sig dock principiellt från GRADE:s begrepp indirekthet: indirekthet gäller hur väl de identifierade studiernas population och åtgärd svarar mot frågan, medan koherens gäller hur väl det förmodade orsakssambandet passar in i en bredare kunskapsmassa, även studier som inte undersökt just det sambandet [1].

Analogi

Analogi innebär att ett bekräftat orsakssamband mellan en liknande exponering och ett liknande utfall kan göra ett nytt, snarlikt samband troligare; Hill illustrerade det med att erfarenheterna av talidomid och rubella under graviditet borde göra oss beredda att godta svagare belägg för ett annat läkemedel eller en annan virussjukdom [1]. Synpunkten är löst definierad och beaktas inte av de moderna förhållningssätten, även om analoga samband kan ingå i de antaganden som byggs in i graferna; dess självständiga bevisvärde är litet [1].

Experimentella belägg och reversibilitet

Experimentella belägg

Hill såg det starkaste stödet för orsakssamband i experimentella eller halvexperimentella belägg, och syftade särskilt på naturliga experiment, där exponeringen bestäms av omständigheter utanför forskarens kontroll och där utbytbarhet mellan jämförelsegrupperna är mer sannolik [1]. Randomisering är den tydligaste vägen till utbytbarhet och kan beskrivas som en instrumentell variabel: den orsakar exponeringen, orsakas inte av den och påverkar utfallet endast via exponeringen, varvid jämförelsegrupperna blir utbytbara [1]. Eftersom randomiserade studier ofta inte är möjliga eller etiska vilar epidemiologin till stor del på observationsdata; med riktade acykliska grafer kan man pröva hur trovärdigt det är att en exponering fördelats slumpartat, och konceptet målstudie (emulerad studie) låter observationsdata analyseras som om de kom från en randomiserad prövning [1]. GRADE ger inledningsvis högre tilltro åt randomiserade studier än åt icke-randomiserade, eftersom effekten då är mer sannolikt hänförlig till åtgärden [1].

Reversibilitet

Reversibilitet är den halvexperimentella evidens Hill inbegrep under experiment: om en förebyggande åtgärd minskar exponeringen och frekvensen av utfallet därefter avtar, till exempel när dammet i en verkstad reduceras eller när personer slutar röka, ger det starkt stöd för orsakshypotesen [1]. Reversibilitet ska hållas isär från de rent diagnostiska betydelser ordet har i andra sammanhang. Ett kvarstående utfall efter avslutad exponering utesluter inte kausalitet, eftersom vissa skador är irreversibla, men en tydlig minskning efter att exponeringen upphört stärker bedömningen [1].

Begränsningar, bias och klinisk tillämpning

Kriterierna är inte en checklista

Bradford Hills synpunkter är inte kriterier i strikt mening, varken var för sig nödvändiga eller tillräckliga, och de utgör ingen poängskala, algoritm eller checklista där ett visst antal uppfyllda punkter bevisar ett orsakssamband [1,4]. De är stödjande: uppfyllda talar de för kausalitet, men de kan inte användas för att avfärda den [4]. Här måste man skilja mellan belägg för att ett orsakssamband saknas och avsaknad av belägg för ett orsakssamband; det förra är en kunskapsvinst med möjliga konsekvenser för förebyggande åtgärder, det senare speglar enbart bristande kunskap och används ibland felaktigt för att fria en exponering [4]. Eftersom endast tidsföljden är nödvändig är det bara genom att visa att exponeringen började efter sjukdomsdebut som man kan belägga att ett orsakssamband saknas [4]. Kausalitet fastställs sällan i en enskild studie; bedömningen bygger på en sammanvägning av flera samstämmiga och oberoende belägg, där inget enskilt är tillräckligt i sig, och en samlad slutsats förblir provisorisk och öppen för omprövning när ny kunskap tillkommer [4,5,6]. Denna sammanvägning låter sig inte reduceras till ett enda formaliserat angreppssätt, utan förutsätter ett pluralistiskt förhållningssätt som väger samman olika typer av evidens [6].

Bias vid evidensvärdering och rekommendationer

Bedömning av orsakssamband sker ofta inom ramen för riktlinjer och kunskapsdokument som tas fram av expertgrupper. Även en systematisk process kan påverkas av vilka studier som finns tillgängliga, vilka utfall som undersökts och hur expertgruppen är sammansatt. Många rekommendationer bygger på expertkonsensus när litteraturbaserad evidens är otillräcklig. I en genomgång av samtliga 51 riktlinjedokument från American College of Cardiology och American Heart Association samt European Society of Cardiology 2008 till 2018 var endast 14,2 % av de 3 399 rekommendationerna i ESC-riktlinjerna baserade på evidensnivå A (data från flera randomiserade studier eller metaanalyser), medan 31,0 % var nivå B och 54,8 % nivå C; i ACC/AHA-riktlinjerna vilade 8,5 % av 2 930 rekommendationer på nivå A [7]. Andelen rekommendationer med nivå A ökade inte över perioden [7]. Rekommendationens styrka ska därför inte förväxlas med säkerhet om ett orsakssamband: styrkan uttrycker i vilken grad man kan lita på att åtgärden gör mer nytta än skada, medan evidensnivån uttrycker hur säker effektskattningen är [7].

Klinisk tillämpning

En bedömning av orsakssamband ska inte ensam avgöra diagnostik eller behandling; riktlinjer är avsedda att stödja, inte ersätta, det kliniska beslutet [7]. Den ansvariga läkaren behöver väga den publicerade evidensen mot patientens aktuella hälsotillstånd, förväntad nytta, möjliga skador och patientens önskemål, och fatta beslutet i samråd med patienten och när det är relevant med närstående. Inför tillämpning bör läkaren identifiera vilken evidens som faktiskt stöder slutsatsen om orsakssamband, skilja direkt evidens från expertkonsensus, kontrollera evidensnivå och rekommendationsstyrka, använda fullständig och aktuell riktlinjeversion samt kontrollera svenska regler för läkemedel och medicintekniska produkter. Att osäkerheten aldrig helt kan elimineras är inget skäl att avstå från handling när tillgänglig kunskap talar för att en åtgärd behövs; allt vetenskapligt arbete är ofullständigt, men det befriar inte från att agera på den kunskap som redan finns [3,4]. Kvalitetsindikatorer och registerdata kan användas för att följa följsamhet till riktlinjer och kliniska utfall, men visar inte i sig att en åtgärd orsakar det observerade utfallet och ska därför användas för uppföljning, inte som ensamt belägg för orsakssamband [3].

Källor

1. Shimonovich M, Pearce A, Thomson H m.fl. Assessing causality in epidemiology: revisiting Bradford Hill to incorporate developments in causal thinking. Eur J Epidemiol 2021. PMC: PMC8206235
2. Höfler M. The Bradford Hill considerations on causality: a counterfactual perspective. Emerg Themes Epidemiol 2005. PMC: PMC1291382
3. Bae S, Kim HC, Ye B m.fl. Causal inference in environmental epidemiology. Environ Health Toxicol 2017. PMC: PMC5704574
4. Kundi M. Causality and the interpretation of epidemiologic evidence. Environ Health Perspect 2006. PMC: PMC1513293
5. Boffetta P. Causation in the presence of weak associations. Crit Rev Food Sci Nutr 2010. PMC: PMC3024843
6. Vandenbroucke JP, Broadbent A, Pearce N. Causality and causal inference in epidemiology: the need for a pluralistic approach. Int J Epidemiol 2016. PMC: PMC5841832
7. Zheng H, Zhan H. Cardio-oncology guidelines and strength of the evidence. JACC CardioOncol 2023. PMC: PMC9982203