Observationsstudier: studiedesigner

Sammanfattning

En observationsstudie undersöker exponeringar, behandlingar och kliniska utfall utan att forskarna styr vilken exponering eller behandling deltagarna får. De tre analytiska huvuddesignerna är kohortstudier, som följer exponerade och oexponerade framåt mot utfall, fall-kontrollstudier, som utgår från personer med och utan ett utfall och jämför tidigare exponering, samt tvärsnittsstudier, som mäter exponering och utfall vid samma tidpunkt [1-4]. Kohortstudier ger incidens och relativ risk, fall-kontrollstudier ger oddskvot och lämpar sig för sällsynta utfall, och tvärsnittsstudier ger prevalens. Alla observationsstudier påverkas i någon grad av selektionsfel, informationsfel och förväxling, och statistisk justering kan inte hantera okända eller omätta förväxlingsfaktorer [5]. Ett observerat samband bevisar därför inte kausalitet, särskilt inte när det gäller behandlingseffekt. Klinisk tillämpning kräver granskning av population, start av uppföljning, definitioner av exponering och utfall, bortfall, absoluta och relativa riskmått samt övrig evidens. STROBE anger vad en rapport från en observationsstudie bör innehålla [6].

Definition och kännetecken för observationsstudier

Grundläggande definition

En observationsstudie är en vetenskaplig undersökning där forskarna systematiskt samlar in och analyserar uppgifter om exponeringar, behandlingar och kliniska utfall utan att genom studien styra vilken exponering eller behandling den enskilda personen får. Vårdens beslut fattas inom ordinarie klinisk verksamhet, och exponeringar som rökning, yrke eller ärftlighet är något deltagarna redan har. Forskningen observerar och bearbetar det som inträffar.

Detta skiljer observationsstudier från kliniska prövningar, där studieprotokollet anger intervention, jämförelsebehandling, inklusions- och exklusionskriterier samt definierade utfallsmått. I en observationsstudie kan patienterna ändå ha fått läkemedel, genomgått ingrepp eller följts enligt ett strukturerat vårdprogram. Det avgörande är att behandlingen inte tilldelas av forskaren inom ramen för studien.

Observationsstudier är ofta den enda genomförbara metoden, exempelvis i etiologiska frågeställningar, när en randomiserad studie vore oetisk eller när tillståndet är sällsynt [1]. De kan användas för att beskriva:

• förekomst och fördelning av sjukdom eller riskfaktorer
• samband mellan exponering och kliniskt utfall
• behandlingsmönster i klinisk praxis
• prognos och sjukdomsförlopp
• variationer mellan patientgrupper eller vårdenheter
• långsiktiga resultat och sällsynta biverkningar efter diagnostik eller behandling

Ett observerat samband innebär inte i sig att exponeringen orsakar utfallet. Patienter som får olika behandlingar kan redan från början skilja sig beträffande sjukdomsgrad, samsjuklighet, ålder eller andra prognostiska faktorer. Sådana skillnader måste beaktas vid tolkningen.

Översikt av designerna

Tabellen sammanfattar de tre analytiska huvuddesignerna [1-4].

Retrospektiva och prospektiva observationsstudier

Observationsstudier kan vara retrospektiva eller prospektiva. Skillnaden gäller framför allt när studieplaneringen sker i förhållande till datainsamlingen och de kliniska händelser som analyseras. En kohort kan exempelvis följas framåt från nu, eller definieras bakåt i tiden i befintliga data och följas fram till nutid [2].

Retrospektiva och prospektiva upplägg är inte värderingar av studiens kvalitet. En väl genomförd retrospektiv studie kan vara kliniskt betydelsefull, medan en prospektiv studie kan få begränsat värde om uppföljningen är ofullständig eller relevanta variabler saknas.

Register som grund för observationsstudier

Register är en central källa till observationsdata. De kan innehålla information om stora patientgrupper, kliniska åtgärder och utfall från ordinarie vård. Registerbaserade studier kan vara retrospektiva, prospektiva eller innehålla båda delarna beroende på hur uppgifterna samlas in och när analysen planeras.

I Sverige gör personnumret det möjligt att länka befolkningsregister till hälsodataregister och kvalitetsregister. Nästan alla födslar och dödsfall rapporteras till folkbokföringen inom 30 dagar, vilket gör det möjligt att identifiera kohorter och populationskontroller och att beräkna uppföljningstid med god precision [7].

Register kan särskilt bidra med kunskap om patientgrupper som är svåra att studera i kliniska prövningar och om resultat över längre tid. Samtidigt bestäms användbarheten av vilka patienter som registreras, hur variabler definieras, hur fullständig registreringen är och om uppföljningsdata finns tillgängliga.

Kohortstudier

Grundprincip och upplägg

I en kohortstudie följs två eller flera grupper som skiljer sig i exponering framåt i tiden, från exponering till utfall [2]. Exponeringen kan vara en behandling, en riskfaktor eller en klinisk egenskap. Forskarna fördelar inte deltagarna genom randomisering. När exponeringen är en behandling bestäms den i stället inom rutinsjukvården utifrån kliniska bedömningar och patientpreferenser.

Kohorten kan bygga på särskilt insamlade studieuppgifter, sjukvårdsregister eller elektroniska patientjournaler. Register kan ge en detaljerad bild av hur vården faktiskt bedrivs i olika länder, vårdmiljöer och patientgrupper.

En kliniskt användbar kohortstudie behöver tydligt ange:

• vilken population som ingår
• hur deltagarna identifierades
• vilka exponeringar, behandlingar eller vårdprocesser som registrerades
• hur utfallen definierades och bedömdes
• under vilken tidsperiod uppgifterna samlades in
• vilka faktorer som kan ha påverkat både exponering och utfall

Vad kohortstudier kan besvara

Kohortstudien är det bästa sättet att bestämma incidens och sjukdomens naturalförlopp och kan undersöka flera utfall efter en och samma exponering. Den är mindre användbar för sällsynta utfall och för utfall som tar lång tid att utvecklas [2]. Resultaten kan uttryckas som incidenstal, relativ risk eller hazardkvot med 95-procentiga konfidensintervall, vilket är mer informativt än enbart p-värden [2].

Kohortstudier kan bland annat användas för att undersöka:

• hur diagnostik och behandling används i rutinsjukvården
• om kliniska riktlinjer har införts och efterlevs
• skillnader i vård mellan sjukhus, regioner eller länder
• sjuklighet, dödlighet och livskvalitet
• förändringar i symtom eller funktion över tid
• utfall i patientgrupper som är otillräckligt representerade i randomiserade prövningar

Patientrapporterade mått kan ingå för att fånga symtom, funktion och livskvalitet som inte framkommer genom traditionella kliniska utfall.

Jämförbarhet och bortfall

Den oexponerade gruppen bör likna den exponerade i alla viktiga avseenden utom exponeringen. Observationsstudier uppnår sällan en sådan likhet, och förväxlingsfaktorer behöver därför mätas och hanteras i analysen [2]. Bortfall under uppföljningen är en annan central felkälla. Om bortfallet skiljer sig mellan exponerade och oexponerade uppstår systematiskt fel [2].

Varianter av kohortdesignen är före-efter-studier och den nästlade fall-kontrollstudien, där fall och kontroller hämtas ur en redan definierad kohort [2].

Tolkning och kausalitet

Den centrala begränsningen är att observationsdata påverkas av förväxlingsfaktorer. Patienter som får en viss behandling kan skilja sig från obehandlade patienter i fråga om exempelvis sjukdomsgrad, samsjuklighet eller andra kliniska egenskaper. Dessa skillnader kan påverka utfallet oberoende av behandlingen.

Även ett starkt statistiskt samband är därför inte liktydigt med ett orsakssamband. Randomiserade kliniska prövningar använder randomisering för att minska systematiska skillnader mellan behandlingsgrupper och möjliggör därmed säkrare kausal tolkning. En kohortstudie kan däremot identifiera mönster, formulera hypoteser och visa om resultat från prövningar återfinns i klinisk vardag.

Fall-kontrollstudier

Grundprincip och upplägg

I en fall-kontrollstudie utgår forskarna från ett definierat utfall. Personer som har utfallet, fallen, jämförs med personer som inte har det, kontrollerna. Därefter undersöks om grupperna skiljer sig avseende tidigare exponeringar, behandlingar eller kliniska egenskaper.

Fall-kontrollstudier är den vanligaste analytiska epidemiologiska designen. De kan ge viktiga resultat med förhållandevis liten tidsåtgång och kostnad, men är också mer känsliga för systematiska fel än andra jämförande designer [3]. Upplägget är särskilt användbart vid sällsynta sjukdomar eller utfall och används ofta för att generera hypoteser som sedan prövas i kohortstudier eller randomiserade studier [1].

Forskarna styr inte exponeringen och fördelar inte deltagarna genom randomisering. Fall-kontrollstudien är därför en observationsstudie, även om analysen omfattar en tydligt definierad jämförelsegrupp.

Val av fall och kontroller

Kriterierna för vad som räknas som ett fall, liksom övriga behörighetskriterier, måste definieras uttryckligen. Kontrollerna ska komma från samma population som fallen, och urvalet av kontroller ska vara oberoende av den exponering som studeras [3]. Kontrollerna representerar alltså den population som fallen uppkom ur, men får inte själva ha det studerade utfallet.

Om grupperna har valts på olika sätt kan ett observerat samband bero på urvalet snarare än på exponeringen. Tolkningen kräver därför särskild uppmärksamhet på:

• hur utfallet definierades
• hur fallen identifierades
• hur kontrollerna valdes
• om exponeringar registrerades på samma sätt i båda grupperna
• om grupperna skilde sig avseende andra prognostiska faktorer
• om behandlingsval påverkades av patienternas sjukdomsgrad eller riskprofil

En kontrollgrupp som inte är jämförbar med fallen kan inte fullt ut korrigeras genom en avancerad statistisk analys.

Exponeringsmätning och minnesfel

Eftersom exponeringen mäts i efterhand är fall-kontrollstudier särskilt utsatta för informationsfel. Personer som har drabbats av en sjukdom kan minnas och rapportera tidigare exponeringar annorlunda än friska kontroller. Den som samlar in uppgifterna bör därför om möjligt vara blindad för om deltagaren är fall eller kontroll, eller åtminstone för studiens huvudhypotes. Exponeringen ska efterfrågas på samma sätt hos fall och kontroller, gärna med minnesstöd som gör hågkomsten likvärdig i grupperna [3].

Oddskvot

Eftersom forskarna själva bestämmer hur många fall och kontroller som ingår går det inte att beräkna incidens eller risk direkt i en fall-kontrollstudie. Sambandet uttrycks i stället som en oddskvot: oddset för exponering bland fallen dividerat med oddset för exponering bland kontrollerna.

Oddskvot = (a/c) / (b/d) = (a × d) / (b × c).

När utfallet är sällsynt ligger oddskvoten nära den relativa risken. När utfallet är vanligt, mer än omkring 10 procent i populationen, överskattar oddskvoten den relativa risken om den är större än 1 och underskattar den om den är mindre än 1. Detta gäller också justerade oddskvoter från logistisk regression i kohortstudier och randomiserade studier [8].

Hantering av förväxling

Förväxling kan hanteras redan i designen, genom restriktion eller matchning av kontroller mot fall, eller i analysen genom stratifiering och multivariabla modeller [3,5]. Matchning på en faktor gör att just den faktorns eget samband med utfallet inte längre kan studeras. Indikationsrelaterad förväxling, som är särskilt viktig när exponeringen är en behandling, beskrivs i avsnittet om systematiska fel nedan.

Klinisk tolkning

Ett statistiskt samband i en fall-kontrollstudie ska inte automatiskt tolkas som ett orsakssamband. Fall-kontrollstudier kan ge viktiga signaler och välgrundade hypoteser, men behandlingsbeslut bör inte grundas på ett observerat samband utan kritisk bedömning av alternativa förklaringar.

När randomiserade studier saknas måste resultatet vägas samman med studiens urval, möjliga förväxlingsfaktorer, klinisk rimlighet och annan tillgänglig evidens. Metaanalys kan inte skapa säker evidens om de ingående studierna har ett otillräckligt upplägg.

Tvärsnittsstudier

Grundprincip och upplägg

En tvärsnittsstudie beskriver en definierad population vid en bestämd tidpunkt eller under en kort, avgränsad period. Exponeringar, sjukdomar, symtom, behandlingar och andra egenskaper mäts samtidigt. Studien ger därmed en ögonblicksbild av populationen, snarare än en beskrivning av hur individer utvecklas över tid [4].

Deltagarna kan identifieras genom exempelvis befolkningsurval, patientregister, journaler eller en enkät riktad till en viss yrkesgrupp. En internationell tvärsnittsstudie bland kirurger och onkologer kan till exempel kartlägga aktuell klinisk praxis för handläggning och uppföljning av en viss tumörsjukdom. Resultatet beskriver då hur vanligt ett visst arbetssätt är bland de läkare som deltog när undersökningen genomfördes.

Population, tidsperiod och urvalsmetod måste anges tydligt. Ett resultat från patienter vid en högspecialiserad mottagning kan inte utan vidare generaliseras till primärvård eller hela befolkningen. På motsvarande sätt behöver en enkätstudie redovisa vilka som bjöds in, vilka som svarade och om de svarande skilde sig från dem som inte deltog.

Vad studien kan mäta

Tvärsnittsstudier används främst för att uppskatta prevalens, alltså hur stor andel av en population som har ett visst tillstånd eller en viss egenskap vid undersökningstillfället [1,4]. De kan också beskriva fördelningen av riskfaktorer, symtom, behandlingsmönster och vårdpraxis.

En tvärsnittsstudie mäter prevalens, inte incidens. Den visar hur många som har tillståndet vid en viss tidpunkt, men inte hur många nya fall som uppkommer under en bestämd uppföljningstid. Prevalensen beror både på hur ofta tillståndet uppstår och på hur länge det varar.

Tolkning av samband

Den centrala begränsningen är att exponering och utfall registreras samtidigt. Det är därför ofta oklart vad som kom först, och designen kan inte skilja orsak från verkan [1]. Om depression är vanligare bland personer med hjärt-kärlsjukdom kan studien visa ett samband, men inte avgöra om depression bidrog till sjukdomen, om sjukdomen bidrog till depression eller om båda förklaras av andra faktorer.

Ålder, samsjuklighet, socioekonomiska förhållanden, vårdsökande och behandling kan påverka både den undersökta exponeringen och utfallet. Statistisk justering kan minska vissa skillnader, men ger inte samma skydd mot systematiska fel som randomisering.

Vanliga felkällor

• Selektionsfel: Deltagarna är inte representativa för målpopulationen.
• Bortfallsfel: Personer som svarar på en enkät kan skilja sig systematiskt från dem som avstår.
• Informationsfel: Exponering eller sjukdom klassificeras felaktigt genom bristfälliga journaluppgifter, mätmetoder eller självrapportering.
• Överlevnadsfel: Personer med kort sjukdomstid eller hög tidig dödlighet är underrepresenterade, eftersom de mäts vid en enda tidpunkt.
• Förväxling: En tredje faktor påverkar både exponering och utfall.
• Omvänd kausalitet: Utfallet kan ha påverkat den exponering som registreras.

Klinisk användbarhet

Tvärsnittsstudier är särskilt användbara för att beskriva sjukdomsbörda, identifiera variation i vårdpraxis, planera hälso- och sjukvård och formulera hypoteser för vidare forskning [4]. De kan genomföras relativt snabbt eftersom långvarig uppföljning inte krävs. För klinisk tolkning bör läkaren framför allt fråga om populationen motsvarar den egna patientgruppen, om mätningarna är tillförlitliga och om alternativa förklaringar till observerade samband har beaktats.

Andra observationella upplägg

Urval, exponering och utfall

Studiepopulation och start av uppföljning

Urvalet ska avgränsas med tydliga inklusions- och exklusionskriterier som kan tillämpas likadant på alla potentiella deltagare och kontrolleras i den valda datakällan. Urvalet behöver motsvara den population som forskningsfrågan gäller.

När en observationsstudie ska besvara en fråga om behandlingseffekt är det ofta klargörande att formulera den randomiserade prövning som man skulle ha velat genomföra, den så kallade målprövningen. Behörighetskriterier, behandlingsstrategier, start av uppföljning, utfall och analys specificeras som i ett prövningsprotokoll och efterliknas sedan så nära som möjligt i observationsdata. Ramverket gör analysen tydligare och hjälper till att undvika vanliga metodfel [9].

Två sådana fel är särskilt vanliga i läkemedelsstudier:

• Odödlig tid: Om exponeringen definieras av något som inträffar efter att uppföljningen börjat, exempelvis att patienten hämtar ut ett recept några månader senare, räknas en period då utfallet inte kunde inträffa som exponerad tid. Det ger en skenbar skyddseffekt som växer med längden på den felklassificerade tiden [10].
• Prevalenta användare: Personer som redan har använt ett läkemedel en tid är överlevare av den tidiga behandlingsperioden, och deras kovariater kan redan ha påverkats av läkemedlet. Att i stället jämföra nya användare från behandlingsstart minskar dessa fel [11].

Redovisa antalet identifierade, inkluderade och exkluderade personer samt orsaken till exklusion. Ett bortfall på grund av kontraindikation skiljer sig metodologiskt från ett bortfall orsakat av saknade uppgifter, tekniska fel eller bristande medverkan.

Definiera exponeringen

Exponeringen är den behandling, undersökning, kliniska egenskap eller annan faktor som relateras till utfallet. Den måste definieras så att samma uppgifter klassificeras på samma sätt oberoende av vem som gör bedömningen. Ange:

• datakälla och tidpunkt för registrering
• mätmetod eller klassificeringsregel
• om exponeringen mäts en gång eller upprepade gånger
• hur dos, varaktighet eller intensitet registreras när detta är relevant
• hur förändringar under uppföljningen hanteras
• vilka uppgifter som betraktas som saknade eller otillförlitliga

Felklassificering som är lika stor i de jämförda grupperna tenderar att dölja verkliga skillnader. Om uppgifterna däremot samlas in på olika sätt i grupperna uppstår systematiskt fel som kan påverka resultatet i båda riktningarna [5].

Definiera utfallet

Utfallet ska specificeras före analysen och bestämmas så objektivt som möjligt [2]. Skilj mellan primärt utfallsmått, som besvarar huvudfrågan, och sekundära utfallsmått. För varje utfall anges datakälla eller mätmetod, tidpunkt, beslutsgräns och regel för ofullständiga uppgifter. Diagnoskoder i register bör vara validerade, och utfallsbedömningen bör inte påverkas av kännedom om exponeringen.

Jämförelser över tid ska använda samma definitioner och mätförhållanden. En observerad förbättring kan annars bero på metodvariation snarare än en verklig klinisk förändring. Sekundära utfall, subgruppsanalyser och analyser som definierats i efterhand ska hållas åtskilda från den primära analysen.

Systematiskt fel, förväxling och effektmodifiering

Begrepp vid tolkning

Observationsdata kan visa samband mellan exponeringar, behandlingar och utfall, men ger inte i sig definitiva belägg för ett orsakssamband. Selektionsfel, informationsfel och förväxling förekommer i någon grad i all observationell forskning [5].

Systematiska fel och förväxling hotar framför allt studiens interna giltighet. Effektmodifiering innebär däremot inte att resultatet är felaktigt. Den kan i stället visa att ett genomsnittligt resultat döljer kliniskt betydelsefull variation.

Indikationsrelaterad förväxling

Det viktigaste inneboende problemet när behandlingseffekter ska uppskattas från observationsstudier är confounding by indication, på svenska ofta indikationsrelaterad förväxling. Behandlingen ges inte slumpmässigt. Läkaren väljer behandling utifrån patientens diagnos, sjukdomsgrad, prognos, samsjuklighet och andra kända eller okända omständigheter. Samma omständigheter kan samtidigt påverka risken för det studerade utfallet.

Ett sämre utfall i den behandlade gruppen kan därför bero på att dessa patienter var sjukare redan när behandlingen valdes. Omvänt kan ett bättre utfall bero på att behandlingen företrädesvis gavs till patienter med bättre prognos eller hälsosammare levnadsvanor. Den observerade skillnaden mellan grupperna kan då inte utan vidare tillskrivas behandlingen.

Vid bedömning av en observationsstudie bör följande frågor ställas:

• Vilka faktorer kan ha påverkat behandlingsvalet?
• Påverkar samma faktorer även utfallet?
• Var dessa faktorer kända och registrerade i datakällan?
• Har analysen tagit hänsyn till dem?
• Kan viktiga okända eller omätta faktorer fortfarande förklara resultatet?

Statistisk justering minskar men eliminerar inte problemet

Förväxling kan hanteras genom restriktion, matchning, stratifiering och multivariabla metoder [5]. Metoder med benägenhetspoäng kan användas för matchning eller viktning, och målprövningsemulering kan göra jämförelsen mer lik en klinisk prövning [9].

Sådana metoder gör dock inte en observationsstudie likvärdig med en randomiserad studie. Justering kan endast göras för faktorer som har identifierats, mätts och registrerats på ett användbart sätt. Okänd eller omätt förväxling kvarstår, och även kända faktorer kan inte alltid beaktas fullständigt. Ett justerat samband ska därför inte automatiskt tolkas som en kausal behandlingseffekt.

Hormonbehandling efter menopaus är det klassiska exemplet. Trots årtionden av observationella data som talade för skydd mot kranskärlssjukdom visade den randomiserade WHI-studien att östrogen plus gestagen ökade risken för kranskärlshändelser, med en hazardkvot på 1,29 (95 % KI 1,02 till 1,63) efter i genomsnitt 5,2 års uppföljning [12]. Diskrepansen förklaras sannolikt till stor del av att kvinnor som använde hormoner var friskare i övrigt, och delvis av att de observationella studierna inkluderade prevalenta användare [11].

Från samband till orsakssamband

Ett observerat samband bör granskas i en bestämd ordning. Pröva först om selektionsfel, informationsfel eller förväxling kan förklara resultatet, och först därefter slumpen, eftersom systematiska fel kan ge mycket starka men falska samband [5]. Faktorer som stödjer ett orsakssamband är rätt tidsordning, ett starkt samband, överensstämmelse mellan studier och ett dos-responsförhållande [5].

Effektmodifiering och den enskilda patienten

Även när ett genomsnittligt behandlingsresultat är väl belagt behöver det inte motsvara vad som kan förväntas hos patienten framför läkaren. Patienter kan skilja sig från studiepopulationen, och effekten kan variera mellan kliniskt relevanta grupper.

Effektmodifiering ska därför inte blandas ihop med förväxling. Vid förväxling är den uppskattade effekten snedvriden av andra faktorer. Vid effektmodifiering kan effekten faktiskt vara olika i olika grupper. Klinisk tillämpning kräver därför både granskning av risken för systematiska fel och förväxling samt bedömning av hur väl studiepopulationens genomsnittliga resultat är tillämpligt på den aktuella patienten.

Statistisk analys och tolkning

Relativa och absoluta riskmått

Statistisk analys av observationsdata ska inte stanna vid att konstatera att två grupper har olika utfallsfrekvens. Sambandets storlek behöver uttryckas på ett sätt som är kliniskt tolkningsbart. Relativa riskmått beskriver utfallet i en grupp i förhållande till en jämförelsegrupp, medan absoluta riskmått visar den faktiska skillnaden i utfallsfrekvens.

Relativa mått kan framstå som imponerande utan att den kliniska skillnaden är stor. Samma relativa risk kan motsvara helt olika absoluta skillnader beroende på grundrisken. Därför bör resultatet, när underlaget medger det, redovisas både relativt och absolut [13].

Om utfallet inträffar hos 15 % i jämförelsegruppen och hos 10 % i den behandlade gruppen är den absoluta riskreduktionen 5 procentenheter. Det innebär fem färre utfall per 100 behandlade. NNT blir då 20, eftersom 100 dividerat med 5 är 20. Tolkningen är att 20 patienter behöver behandlas under den studerade tidsperioden för att ett utfall ska förhindras.

NNT kan göra behandlingseffekten mer begriplig, men måttet är ett genomsnitt. Det visar inte om effekten uppkommer tidigt eller sent, om den varierar över tid eller om vissa patientgrupper har större nytta än andra. NNT måste därför alltid anges tillsammans med relevant utfall, population och tidsperiod.

Grundriskens betydelse

Den absoluta betydelsen av ett samband beror på patientens grundrisk. En måttlig relativ riskreduktion kan ge stor absolut nytta hos en högriskpatient men liten nytta hos en patient med mycket låg risk. Riskbedömning är därför central när ett studieresultat ska omsättas i kliniska beslut.

En riskmodell bör bedömas utifrån om den har validerats i en population som liknar den där modellen ska användas. Prognosfaktorerna bör ha samlats in utan kännedom om det senare utfallet. Både utfallet och den tidsperiod som prognosen gäller måste vara relevanta för det kliniska beslutet.

Subgruppsanalyser och interaktion

Ett genomsnittligt samband i hela studiepopulationen behöver inte vara lika starkt hos alla patienter. Subgruppsanalyser kan ge ledtrådar om variation mellan exempelvis risknivåer eller kliniska kategorier. Ett test för interaktion kan användas för att bedöma om sambandet faktiskt skiljer sig mellan undergrupper.

Sådana analyser ska dock tolkas försiktigt. När många undergrupper analyseras ökar risken för att till synes betydelsefulla mönster uppkommer av en slump. Den kliniska rimligheten, interaktionsanalysen och möjligheten att återfinna fyndet i andra jämförbara populationer behöver vägas in.

Från statistiskt samband till klinisk betydelse

Tolkningen bör slutligen besvara tre frågor:

1. Hur stor är skillnaden mellan grupperna?
2. Hur stor är den absoluta skillnaden vid patientens grundrisk?
3. Är populationen, utfallet och uppföljningstiden relevanta för den aktuella patienten?

Ett statistiskt samband blir kliniskt användbart först när effektens storlek, grundrisken, tidsperioden och möjliga variation mellan patientgrupper redovisas tillsammans.

Rapportering, etik och klinisk tillämpbarhet

Transparent rapportering

STROBE är den etablerade rapporteringsriktlinjen för kohort-, fall-kontroll- och tvärsnittsstudier. Checklistan omfattar 22 punkter, varav 18 är gemensamma för de tre designerna och 4 är designspecifika [6]. Rapporteringen ska göra det möjligt för läsaren att bedöma vad som faktiskt gjordes, vilka patienter resultaten avser och vilka osäkerheter som kvarstår.

Följande uppgifter bör framgå tydligt:

• studiens frågeställning och kliniska bakgrund
• studiedesign, datakälla och tidsperiod
• inklusions- och exklusionskriterier
• antal möjliga, inkluderade och analyserade deltagare
• definitioner av exponeringar, jämförelsegrupper och utfall
• uppföljningstid och bortfall
• hantering av saknade uppgifter
• vilka möjliga förväxlingsfaktorer som inkluderades i analysen och varför
• primära och sekundära analyser
• effektmått med osäkerhetsmått
• subgruppsanalyser och analyser utförda i efterhand
• finansiering, intressekonflikter och uppgift om datatillgänglighet

Tabeller bör redovisa antalet deltagare och antalet utfall i respektive grupp, inte enbart justerade skattningar från statistiska modeller. Subgruppsresultat och analyser som inte var planerade från början ska märkas tydligt. Sådana fynd kan vara hypotesgenererande men bör inte presenteras som etablerade behandlingsprinciper.

Etiska överväganden

Att forskaren inte fördelar behandling innebär inte att observationsstudier saknar etiska frågor. Studien ska ha ett motiverat syfte, och den information som samlas in ska vara relevant för frågeställningen. Informerat samtycke och etikprövning behöver hanteras utifrån studiens upplägg och tillämpliga regler, och registerdata kräver skydd av deltagarnas integritet.

Forskarna bör redovisa hur deltagarnas intressen har beaktats och om datainsamlingen kan medföra belastning eller skada. Det ska också framgå vilka ekonomiska eller professionella relationer som kan uppfattas som intressekonflikter. Finansieringskällan bör anges, eftersom både val av frågeställning och tolkning av resultat kan påverkas av sådana bindningar.

Bedöm klinisk tillämpbarhet separat från intern giltighet

Intern giltighet innebär att studien mätte det den avsåg att mäta. Extern giltighet är möjligheten att generalisera resultatet till de egna patienterna [5]. Ett statistiskt robust samband är inte automatiskt tillämpligt på den enskilda patienten. Bedöm först om studiepopulationen liknar den aktuella patientgruppen avseende sjukdom, ålder, samsjuklighet, vårdmiljö och tillgängliga behandlingar.

Observationsdata kan stödja diagnostiska, prognostiska och terapeutiska överväganden, särskilt när randomiserade studier saknas. De ger dock inte definitiva belägg för orsakssamband. Kliniska beslut måste därför förena studieresultaten med övrig evidens, professionellt omdöme och den välinformerade patientens önskemål.

Källor

1. Mann CJ. Observational research methods. Research design II: cohort, cross sectional, and case-control studies. Emergency Medicine Journal 2003. PMID: 12533370
2. Grimes DA, Schulz KF. Cohort studies: marching towards outcomes. Lancet 2002. PMID: 11830217
3. Schulz KF, Grimes DA. Case-control studies: research in reverse. Lancet 2002. PMID: 11844534
4. Grimes DA, Schulz KF. Descriptive studies: what they can and cannot do. Lancet 2002. PMID: 11809274
5. Grimes DA, Schulz KF. Bias and causal associations in observational research. Lancet 2002. PMID: 11812579
6. von Elm E m.fl. The Strengthening the Reporting of Observational Studies in Epidemiology (STROBE) statement: guidelines for reporting observational studies. Lancet 2007. PMID: 18064739
7. Ludvigsson JF m.fl. Registers of the Swedish total population and their use in medical research. European Journal of Epidemiology 2016. PMID: 26769609
8. Zhang J, Yu KF. What's the relative risk? A method of correcting the odds ratio in cohort studies of common outcomes. JAMA 1998. PMID: 9832001
9. Hernán MA, Robins JM. Using Big Data to Emulate a Target Trial When a Randomized Trial Is Not Available. American Journal of Epidemiology 2016. PMID: 26994063
10. Suissa S. Immortal time bias in pharmaco-epidemiology. American Journal of Epidemiology 2008. PMID: 18056625
11. Ray WA. Evaluating medication effects outside of clinical trials: new-user designs. American Journal of Epidemiology 2003. PMID: 14585769
12. Rossouw JE m.fl. Risks and benefits of estrogen plus progestin in healthy postmenopausal women: principal results from the Women's Health Initiative randomized controlled trial. JAMA 2002. PMID: 12117397
13. Laupacis A, Sackett DL, Roberts RS. An assessment of clinically useful measures of the consequences of treatment. New England Journal of Medicine 1988. PMID: 3374545