Reviderad funktionsskala för ALS (ALSFRS-R)

Klinisk bakgrund

Reviderad funktionsskala för ALS (ALSFRS-R) fyller två funktioner i kliniskt arbete: den strukturerar bedömningen av global fysisk funktion vid amyotrofisk lateralskleros och den tillhandahåller ett kvantitativt mått på sjukdomstakt som kan följas över tid. Utan en standardiserad skala blir funktionsbedömningen ostrukturerad och svår att jämföra mellan besök, mellan kliniker och mellan centra. Detta är särskilt problematiskt vid ALS, där sjukdomstakten varierar kraftigt mellan individer och där beslut om icke-invasiv ventilation, gastrostomi och palliativa insatser måste tidssättas utifrån den individuella nedgångstakten.

Skalan togs fram som en revidering av den ursprungliga ALSFRS, som hade tio items och gav oproportionerligt stor vikt åt bulbära och extremitetsfunktioner jämfört med respiratorisk funktion [1]. Genom att lägga till tre respiratoriska items (dyspné, ortopné, andningsinsufficiens) kom respiratorisk funktion att väga lika tungt i totalsumman som övriga domäner.

Beräkning av ALSFRS-R

ALSFRS-R består av 12 items fördelade på fyra domäner: bulbär (tal, salivation, sväljning), finmotorisk (handstil, skära mat och hantera bestick, påklädning och hygien), grovmotorisk (vända sig i sängen, gång, trappgång) och respiratorisk (dyspné, ortopné, andningsinsufficiens). Varje item poängsätts 0 till 4, där 4 innebär normal funktion och 0 innebär total funktionsförlust. Totalpoängen beräknas som:

$$\text{ALSFRS-R} = \sum_{i=1}^{12} \text{item}_i$$

Intervallet är 0 till 48, där högre värde indikerar bättre funktion.

Härledningskohorten utgjordes av patienter med ALS som ingick i BDNF ALS Study Group (fas III), ett kliniskt läkemedelsprövning [1]. Den reviderade skalan behöll egenskaperna hos den ursprungliga ALSFRS och visade stark intern konsistens och konstruktionvaliditet. ALSFRS-R-poängen korrelerade signifikant med livskvalitet mätt med Sickness Impact Profile, vilket indikerar att funktionell nivå är en stark determinant för livskvalitet vid ALS [1].

Ett vanligt tillämpat mått på sjukdomstakt är den så kallade ALSFRS-R-lutningen, som beräknas retroaktivt vid första bedömningen:

$$\text{ALSFRS-R-lutning} = \frac{48 - \text{ALSFRS-R}_{\text{baseline}}}{\text{månader sedan symtomdebut}}$$

Detta mått, även kallat ΔFRS, anger genomsnittlig poängförlust per månad från symtomdebut till bedömningstillfället och är ett av de starkaste kliniska prediktorerna för överlevnad [2,3].

Tolkning i praktiken

ALSFRS-R är i första hand ett förloppsmått, inte ett screeningverktyg. En enstaka poängsättning ger en ögonblicksbild av funktionsnivån, men det kliniska värdet ligger i repeated measurements och i lutningen över tid. Följande riktlinjer kan användas som orientering:

Den genomsnittliga nedgångstakten i en obehandlad ALS-population är cirka 1 poäng per månad [4]. I kliniska prövningar varierar lutningen beroende på inklusionskriterier; i PRO-ACT-databasen, som samlar data från avslutade ALS-prövningar, var den genomsnittliga nedgången 0,7 poäng per månad [4]. En förändring av lutningen med 20 procent eller mer anses av kliniker inom Northeast ALS Consortium vara den nivå där en terapeutisk effekt börjar bli kliniskt märkbar [4].

ALSFRS-R-lutningen vid första bedömningen är det enskilt starkaste kliniska prediktorn för överlevnad. I en populationsbaserad irländsk kohort var lutningen associerad med en hazardkvot på 2,8 för överlevnad (95 procent konfidensintervall 2,00 till 3,81, p < 0,0001) i en multivariat Cox-modell [2]. Lutningen behöll sitt prediktiva värde i en extern italiensk valideringskohort [2].

Validering och prestanda

ALSFRS-R har validerats i flera oberoende kohorter och är accepterat som primärt effektmått i fas 3-prövningar vid ALS, med rekommendation från både FDA och EMA [4].

Skalans konstruktionvaliditet har stödts av korrelationer med objektiva mått: poängen korrelerar med isometrisk muskelstyrka (r = 0,60 för fin- och grovmotoriska domäner) och med forcerad vitalkapacitet (r = 0,55 för respiratorisk domän) [4]. Interrater-reliabiliteten är hög med intraclass correlation 0,93 till 0,95, och intern konsistens (ICC) uppges till 0,73 för totalsumman [4]. Skalan har validerats för självadministrering och kan genomföras via telefon, smartphone och videokonferens, vilket är praktiskt värdefullt när patienten inte kan komma till klinik [4].

I den populationsbaserade studien av Elamin m.fl. [2] användes ALSFRS-R-lutningen som en av tre variabler i en prognostisk algoritm (ALS Prognostic Index). I den irländska träningskohorten (n = 117) identifierades tre riskgrupper baserade på sjukdomsdebutssätt, ALSFRS-R-lutning och exekutiv dysfunktion. Algoritmen validerades i en oberoende irländsk testkohort (n = 87) och i en italiensk replikationskohort (n = 122). Medianöverlevnaden från symtomdebut i den irländska kohorten var 32 månader. Klassificering i högriskgruppen gav ett positivt prediktivt värde för dålig prognos (överlevnad under 25 månader) på 73,3 till 85,7 procent, medan lågriskgruppen hade ett negativt prediktivt värde för dålig prognos på 100 procent [2].

I en mer recent multicenterstudie inom CReATe-konsortiet (PGB-studien) bekräftades ALSFRS-R som det huvudsakliga funktionella måttet i en prövningsliknande ALS-population [3]. Studien visade att serumneurofil light chain (NfL) adderar prognostiskt värde utöver kliniska prediktorer, men ALSFRS-R-lutningen förblev en central komponent i modelleringen av funktionell nedgång. NfL under 40 pg/mL motsvarade en framtida ALSFRS-R-lutning på cirka 0,5 poäng per månad, medan NfL över 100 pg/mL motsvarade cirka 1,5 poäng per månad [3].

Begränsningar

Flera metodologiska problem med ALSFRS-R har identifierats i litteraturen:

Golv- och tak effekter. Grade response monitoring-analys av PRO-ACT-databasen har visat goleffekter (dålig diskrimination hos svårt sjuka patienter) för items "påklädning och hygien" samt "trappgång", och takeffekter (dålig diskrimination hos patienter med lindrig funktionsnedsättning) för items i den bulbära domänen (tal, salivation, sväljning) samt samtliga items i den respiratoriska domänen [4]. Detta innebär att skalan är mindre känslig för förändringar i de yttersta skikten av svårighetsgraden.

Multidimensionalitet. Rasch-analyser har visat att ALSFRS-R inte är unidimensionell, det vill säga att totalsumman inte representerar ett ensamt mått på sjukdomssvårighetsgrad utan snarare ett profil över domänpoäng [4]. Vissa analyser rekommenderar att slå ihop fin- och grovmotoriska domäner till en motorisk domän och att använda en 0 till 2-skala i stället för 0 till 4 [4].

Icke-linjäritet. Nedgångstakten i ALSFRS-R är inte konstant över sjukdomsförloppet. Tidiga och sena faser visar snabbare nedgång, vilket kan leda till felaktiga statistiska antaganden om linjäritet vid extrapolering av lutningen [4].

Begränsad sensitivitet vid avancerad sjukdom. Patienter som nått de lägre poängnivåerna kan fortsätta försämras i funktioner som skalan inte fångar, exempelvis förmåga att manipulera små föremål med fingrarna eller förflytta sig inom hemmet. Detta har motiverat utvecklingen av tilläggsskalor som ALSFRS-EX [4].

Kognitiv funktion fångas inte. ALSFRS-R mäter enbart fysisk funktion. Kognitiv svikt, särskilt exekutiv dysfunktion, är vanlig vid ALS och påverkar prognosen oberoende av fysisk funktionsnivå [2]. En fullständig klinisk bedömning bör kompletteras med ett kognitivt screeninginstrument.

Källor

1. Cedarbaum JM m.fl. The ALSFRS-R: a revised ALS functional rating scale that incorporates assessments of respiratory function. J Neurol Sci 1999. PMID: 10540002
2. Elamin M m.fl. Predicting prognosis in amyotrophic lateral sclerosis: a simple algorithm. J Neurol 2015. PMID: 25860344
3. Benatar M m.fl. Prognostic clinical and biological markers for amyotrophic lateral sclerosis disease progression: validation and implications for clinical trial design and analysis. EBioMedicine 2024. PMID: 39270623
4. Hartmaier SL m.fl. Qualitative measures that assess functional disability and quality of life in ALS. Health Qual Life Outcomes 2022. PMID: 35062955