Multifokal motorisk neuropati (MMN): diagnostik och behandling

Sammanfattning

Multifokal motorisk neuropati (MMN) är en sällsynt, förvärvad och immunmedierad neuropati som nästan enbart drabbar motoriska nervfibrer. Typiskt ses långsamt eller trappstegsvis progredierande, asymmetrisk svaghet i enskilda perifera nervers utbredningsområden. Distala muskler i övre extremiteterna drabbas oftast. Objektiv sensibilitetsnedsättning, övre motorneurontecken samt påtaglig bulbär eller respiratorisk påverkan talar emot diagnosen [1].

Diagnosen bygger på klinisk fenotyp och neurofysiologi. Det viktigaste elektrofysiologiska fyndet är motoriskt konduktionsblock på en plats som inte är ett vanligt kompressionsställe, med bevarad sensorisk nervledning genom samma nervsegment. Konduktionsblock kan dock saknas eller inte kunna påvisas, särskilt vid proximalt block, låg distal CMAP-amplitud eller långt framskriden axonal skada. Ett normalt anti-GM1-IgM utesluter inte MMN. Cerebrospinalvätska och nervavbildning är stödjande, inte diagnostiska, undersökningar.

Intravenöst immunglobulin (IVIG) är förstahandsbehandling. Vanlig induktionsdos är 2 g/kg fördelat över 2 till 5 dagar. Vid effekt behövs oftast individualiserad underhållsbehandling, exempelvis 1 g/kg varannan till var fjärde vecka eller 2 g/kg var fjärde till var åttonde vecka [2]. Subkutant immunglobulin (SCIG) är ett alternativ för patienter som stabiliserats med IVIG. Kortikosteroider och plasmautbyte saknar dokumenterad nytta och kan förvärra svagheten. Fördröjd behandling ökar risken för irreversibel axonal förlust, muskelatrofi och bestående funktionsnedsättning.

Bakgrund och epidemiologi

MMN är en kronisk immunmedierad motorisk neuropati som kliniskt kan likna amyotrofisk lateralskleros (ALS), progressiv muskelatrofi, radikulopati eller multipla mononeuropatier. Den diagnostiska betydelsen ligger framför allt i att MMN, till skillnad från motorneuronsjukdom, är behandlingsbar och inte förkortar den förväntade livslängden [3].

Rapporterad prevalens ligger vanligen mellan 0,3 och 0,7 per 100 000 invånare. I sydöstra England uppskattades prevalensen till 0,53 per 100 000 [4]. En nationell österrikisk kartläggning fann 0,65 per 100 000, medan en japansk undersökning uppskattade prevalensen till 0,29 per 100 000 [5,6]. Skillnaderna kan delvis avspegla diagnostisk aktivitet och tillgång till neuromuskulär expertis. MMN är sannolikt underdiagnostiserad.

Män drabbas ungefär två till tre gånger så ofta som kvinnor. Debuten sker vanligen mellan 30 och 50 års ålder, men både juvenil och sen debut förekommer. I den österrikiska kartläggningen var medelåldern vid symtomdebut 44 år [5]. Omkring 80 procent debuterar i övre extremiteterna, vanligen med distal svaghet i hand eller underarm. Ungefär en femtedel debuterar i benen [3].

Diagnostisk fördröjning är vanlig. I större material har tiden mellan första symtom och diagnos ofta varit flera år. Den österrikiska kartläggningen fann en genomsnittlig fördröjning på 5,5 år [5]. Fördröjd diagnos är kliniskt betydelsefull eftersom kvarstående nodal dysfunktion och konduktionsblock med tiden kan följas av axonal degeneration. När motoriska axon väl har gått förlorade blir svagheten mindre reversibel trots immunbehandling.

Patofysiologi

MMN har traditionellt betraktats som en demyeliniserande neuropati eftersom konduktionsblock är det centrala neurofysiologiska fyndet. Histopatologiska och experimentella data talar emellertid för att primär dysfunktion vid Ranviers nod och paranod, med sekundär axonal skada, är minst lika viktig som segmentell demyelinisering [1,7].

Gangliosiden GM1 finns i motoriska och sensoriska nerver men är särskilt koncentrerad kring nodala och paranodala membranstrukturer. IgM-antikroppar mot GM1 kan aktivera den klassiska komplementvägen, störa natriumkanalernas organisation och påverka jonbalansen i motoraxonet. Detta kan ge reversibelt ledningsfel och konduktionsblock. Vid långvarig immunologisk och metabol belastning kan kalciumhomeostasen påverkas och axonal degeneration utvecklas [7].

Anti-GM1-IgM påvisas endast hos omkring 40 till 50 procent av patienterna med konventionella metoder. Frånvaro av antikroppen utesluter därför inte sjukdomen. Seronegativitet kan bero på att andra antigen är relevanta eller på analysmetodens begränsade känslighet. Hypotesen om komplementmedierad nodal skada stöds också indirekt av effekten av immunglobulin och av experiment där komplementhämning skyddat motorneuron från antikroppsmedierad skada [1].

Den kliniska svagheten orsakas således av två delvis överlappande mekanismer:

1. Funktionellt och potentiellt reversibelt ledningsfel vid noden, ofta med konduktionsblock.
2. Sekundär axonal förlust med denervation, atrofi och mer bestående svaghet.

Denna uppdelning är viktig vid behandling. Snabb förbättring efter IVIG speglar sannolikt förbättrad nervledning, medan återhämtning efter uttalad axonal förlust kräver långsam reinnervation och ofta blir ofullständig.

Klinisk bild

Typisk presentation

Svagheten är fokal, asymmetrisk och följer enskilda namngivna motoriska nerver snarare än myotom eller en sammanhängande anatomisk region. En patient kan exempelvis ha svaghet i handledsextension och fingerextension till följd av radialispåverkan, samtidigt som närliggande muskler med annan nervförsörjning är relativt bevarade.

Vanliga debutsymtom är:

• handledsdropp
• nedsatt handgrepp eller finmotorik
• svårighet att sträcka eller abducera fingrar
• svag tumopposition
• fotdropp
• svårighet att gå på hälar
• muskelkramper eller fascikulationer i den svaga extremiteten
• köldutlöst försämring av svagheten, så kallad köldpares

I en österrikisk kohort debuterade 77 procent i övre extremiteterna och 92 procent i distala muskler. Muskelatrofi fanns hos 88 procent vid den sista uppföljningen, vilket illustrerar konsekvenserna av långvarig axonal förlust [5]. Kramper och fascikulationer förekommer hos upp till omkring 40 procent och kan felaktigt leda tanken till motorneuronsjukdom [3].

Förloppet är vanligen långsamt progredierande under år. Vissa patienter har trappstegsvis försämring när ytterligare nervsegment drabbas. Andra har långa stabila perioder. Akut monofasisk debut är inte typisk.

Neurologiskt status

Status bör kartlägga varje svag muskel och relatera den till perifer nerv, rot och ryggmärgssegment. Gradering enbart med ett globalt MRC-summapoäng kan missa kliniskt betydelsefull svaghet i små handmuskler.

Typiska fynd är:

• asymmetrisk distal pares
• pares i enskilda perifera nervers utbredning
• atrofi vid långvarig sjukdom
• fascikulationer i drabbade muskler
• nedsatta reflexer i den påverkade extremiteten
• bevarade reflexer i kliniskt opåverkade områden
• normal sensibilitet eller endast mindre nedsättning av vibrationssinne distalt i benen
• avsaknad av Babinskis tecken, klonus och spasticitet

Reflexerna kan ibland vara normala trots svaghet. Generellt livliga reflexer, särskilt i kombination med andra övre motorneurontecken, talar starkt emot MMN.

Subjektiva distala parestesier förekommer hos en minoritet, särskilt i benen. Uttalad känselnedsättning, sensorisk ataxi eller neuropatisk smärta är däremot atypiskt och bör föranleda omprövning av diagnosen.

Kranialnervspåverkan är sällsynt. I det österrikiska materialet förekom hypoglossuspåverkan hos 3,5 procent [5]. Påtaglig dysartri, dysfagi eller tungatrofi bör väcka misstanke om motorneuronsjukdom, myosit eller annan neuromuskulär sjukdom. Respiratorisk svaghet är mycket ovanlig vid MMN.

Kliniska varningssignaler

Utredning och diagnostik

Kliniska kärnkriterier

De europeiska EFNS/PNS-kriterierna från 2010 används fortfarande i stor utsträckning, även om de har begränsad känslighet och behöver tillämpas tillsammans med kliniskt omdöme [8]. Kärnkriterierna omfattar:

1. Långsamt eller trappstegsvis progredierande, fokal och asymmetrisk svaghet i extremiteterna, i minst två motoriska nervers utbredningsområden.
2. Symtomduration över en månad.
3. Ingen objektiv sensibilitetsnedsättning, förutom mindre nedsättning av vibrationssinne i benen.

Om endast en nerv är kliniskt påverkad kan diagnosen fortfarande övervägas, men klassificeringen blir mindre säker.

Exklusionskriterier är:

• övre motorneurontecken
• tydlig bulbär påverkan
• uttalad sensibilitetsnedsättning
• utbredd symmetrisk svaghet under sjukdomens första veckor

Kriterierna är inte fullständigt känsliga. I en studie av 53 patienter med MMN var känsligheten 47 procent för definitiv MMN och 57 procent för definitiv eller sannolik MMN. När stödjande kriterier inkluderades ökade känsligheten till 64 procent. Specificiteten var 98,5 procent för definitiv och 97 procent för definitiv eller sannolik MMN [9]. En patient med mycket typisk klinisk fenotyp bör därför inte avfärdas enbart för att formella elektrofysiologiska kriterier inte uppfylls.

Neurofysiologi

Neurografi och nål-EMG ska utföras av klinisk neurofysiolog med erfarenhet av inflammatoriska neuropatier. Undersökningen behöver vara bred och riktad efter den kliniska svagheten. Medianus, ulnaris, radialis, musculocutaneus, peroneus och andra relevanta nerver kan behöva undersökas bilateralt.

Konduktionsblock

Konduktionsblock innebär att en del av de motoriska axonen leder impulsen vid distal stimulering men inte efter proximal stimulering. Det ses som minskad negativ CMAP-area eller amplitud vid proximal jämfört med distal stimulering.

För ett definitivt konduktionsblock enligt EFNS/PNS krävs i princip:

• minst 50 procents minskning av negativ CMAP-area mellan distal och proximal stimulering
• begränsad temporal dispersion
• tillräckligt stor distal CMAP, minst 1 mV och vanligen minst 20 procent av nedre normalgränsen
• lokalisation utanför vanligt kompressionsställe
• normal sensorisk nervledning genom motsvarande segment

Ett mindre uttalat areabortfall, vanligen minst 30 procent över ett längre segment i övre extremiteten, kan uppfylla kriterier för sannolikt konduktionsblock beroende på temporal dispersion och övriga fynd [8,10].

Arean är ofta mer robust än enbart amplituden eftersom temporal dispersion och fasutsläckning kan ge skenbar amplitudminskning. Tekniken måste kontrolleras noggrant. Otillräcklig proximal stimulering, rörelse av stimulelektroden, låg extremitetstemperatur, Martin-Gruber-anastomos och stor temporal dispersion kan ge falskt positiva eller svårtolkade resultat [10].

Block vid medianus över karpaltunneln, ulnaris över armbågen eller peroneus över fibulahuvudet kan bero på vanlig kompressionsneuropati och räcker inte för MMN-diagnos.

Övriga neurofysiologiska fynd

Följande kan förekomma men är mindre specifika:

• måttligt sänkt motorisk ledningshastighet
• förlängd distal motorisk latens
• förlängd eller utebliven F-våg
• temporal dispersion
• låg CMAP-amplitud på grund av axonal förlust
• aktiva denervationstecken
• kronisk neurogen ombyggnad och reinnervation

Till skillnad från CIDP är den motoriska demyeliniseringen ofta fokal och domineras av konduktionsblock. Utbredd ledningshastighetssänkning, kraftigt förlängda distala latenser och tydliga sensoriska nervledningsavvikelser talar mer för CIDP eller multifokal CIDP.

Nål-EMG bör omfatta kliniskt drabbade och opåverkade muskler i flera regioner. Utbredd aktiv och kronisk denervation som följer myotom eller flera sammanhängande spinala segment, särskilt tillsammans med bulbär eller paraspinal denervation, ökar misstanken om motorneuronsjukdom. Paraspinal denervation stöder radikulopati eller motorneuronsjukdom snarare än MMN.

Avsaknad av påvisbart konduktionsblock utesluter inte MMN. Blocket kan vara för proximalt för rutinmässig stimulering, ha försvunnit genom uttalad axonal förlust eller ligga i en nerv som inte undersökts. Utvidgad neurografi ökar känsligheten något utan att påtagligt försämra specificiteten [9].

Laboratorieundersökningar

Anti-GM1-IgM bör analyseras vid klinisk misstanke. I en studie påvisades förhöjda anti-GM1-IgM hos 48 procent, med 93 procents specificitet i jämförelse med neurologiska kontrollgrupper. Positivt prediktivt värde var 66 procent [11]. Antikroppar mot kombinationen GM1 och galaktocerebrosid ökade känsligheten till 75 procent men minskade specificiteten till 85 procent. Resultatet påverkas av analysmetod och titernivå.

Ett högt anti-GM1-IgM stöder diagnosen men är inte sjukdomsspecifikt. Låga titrar kan ses vid andra neuropatier och ibland hos personer utan MMN. Antikroppsnivån är inte ett tillförlitligt mått på behandlingseffekt och behöver normalt inte följas seriellt.

Grundutredningen anpassas efter differentialdiagnoser och kan omfatta:

• blodstatus, elektrolyter, kreatinin och leverstatus
• fasteglukos eller HbA1c
• TSH
• vitamin B12 och folat
• serumproteinelfores och immunfixation
• kreatinkinas
• HIV-serologi vid risk eller atypisk neuropati
• borreliaserologi endast vid relevant klinik och exponering
• ANA och andra autoimmuna analyser vid systemsymtom
• genetisk diagnostik vid misstanke om hereditär neuropati

Kreatinkinas är normalt eller lätt förhöjt vid MMN. Uttalad stegring talar för myopati, exempelvis inklusionskroppsmyosit.

Cerebrospinalvätska

Lumbalpunktion är inte obligatorisk vid typisk klinik och neurofysiologi. Den är mest användbar när CIDP, infektion eller malign infiltration övervägs. Proteinhalten är oftast normal eller lätt förhöjd vid MMN. En proteinnivå under 1 g/l har använts som stödjande kriterium, medan kraftigt förhöjt protein tillsammans med sensoriska fynd och utbredd demyelinisering talar mer för CIDP [8].

Cellantalet ska vara normalt. Pleocytos är inte förenligt med okomplicerad MMN och kräver annan förklaring.

Nervultraljud och MR-neurografi

Nervultraljud kan visa regional eller multifokal förstoring av nervrötter, plexus eller perifera nerver. Förstoringen är ofta asymmetrisk och behöver inte sammanfalla med platsen för konduktionsblock. I en liten studie skilde förekomst av nervförstoring vid minst fyra mätpunkter MMN från ALS med 87,5 procents känslighet och 94,1 procents specificitet [12]. Dessa resultat kan inte utan vidare generaliseras till alla laboratorier.

I en jämförande studie av behandlingsnaiva patienter med MMN eller CIDP påvisade ultraljud nervförstoring oftare än MR. Ultraljud var patologiskt hos 73 procent och MR visade förstoring hos 37 procent. Kombinationen av metoderna identifierade avvikelser hos 83 procent, men fynden skilde inte säkert MMN från andra inflammatoriska neuropatier [13].

MR av plexus kan visa T2-signalökning, kontrastuppladdning eller nervförstoring. Kvalitativ bedömning har dock begränsad reproducerbarhet. I en studie var bedömarna överens i endast 52 procent av undersökningarna och kappavärdet var 0,30 [14]. Små eller ospecifika MR-fynd ska därför inte ensamma ligga till grund för diagnos.

Nervultraljud eller MR-neurografi är mest motiverat när:

• den kliniska fenotypen är typisk men konduktionsblock inte påvisas
• mycket proximalt block misstänks
• MMN behöver skiljas från motorneuronsjukdom
• plexopati eller strukturell nervskada behöver uteslutas

Nervbiopsi rekommenderas inte rutinmässigt. Suralisbiopsi undersöker en sensorisk nerv och ger sällan diagnostisk information vid en huvudsakligen motorisk sjukdom [1].

Praktisk diagnostisk algoritm

flowchart TD
A["Asymmetrisk fokal<br>extremitetssvaghet"] --> B["Kartlägg svagheten till<br>perifer nerv, rot och myotom"]
B --> C["Övre motorneurontecken,<br>uttalad sensorik eller bulbar påverkan"]
C -->|"Ja"| D["Utred alternativ diagnos,<br>särskilt motorneuronsjukdom eller CIDP"]
C -->|"Nej"| E["Utvidgad motorisk och<br>sensorisk neurografi samt EMG"]
E --> F["Motoriskt konduktionsblock<br>utanför kompressionsställe"]
F -->|"Ja"| G["Normal sensorisk ledning<br>genom motsvarande segment"]
G -->|"Ja"| H["MMN sannolik eller definitiv<br>enligt samlad kriteriebedömning"]
G -->|"Nej"| I["Överväg multifokal CIDP,<br>HNPP eller annan neuropati"]
F -->|"Nej"| J["Typisk MMN-fenotyp kvarstår"]
J -->|"Ja"| K["Anti-GM1-IgM, utvidgad neurografi,<br>nervultraljud eller plexus-MR"]
K --> L["Objektivt dokumenterat<br>IVIG-försök kan övervägas"]
J -->|"Nej"| D
H --> M["Starta IVIG vid funktionspåverkan<br>och följ objektiv behandlingseffekt"]
L --> M

Differentialdiagnoser

Den viktigaste kliniska gränsdragningen är mot motorneuronsjukdom. Svaghet utan sensibilitetsbortfall, atrofi och fascikulationer förekommer vid båda tillstånden. MMN följer emellertid namngivna perifera nerver, har sällan bulbär eller respiratorisk påverkan och saknar övre motorneurontecken. Motoriskt konduktionsblock utanför kompressionsställe är ett starkt stöd för MMN men är inte absolut sjukdomsspecifikt.

Behandling

Indikation för behandling

Patienter med objektiv svaghet som påverkar handfunktion, gång, arbete eller andra dagliga aktiviteter bör erbjudas immunglobulinbehandling. Tidig behandling är särskilt viktig vid progredierande svaghet eftersom axonal förlust begränsar den framtida reversibiliteten.

En liten andel patienter har mycket lindrig och stabil svaghet utan relevant funktionspåverkan. Expektans kan då övervägas efter specialistbedömning, med strukturerad uppföljning och låg tröskel för behandling vid progression [1].

Intravenöst immunglobulin

IVIG är förstahandsbehandling och den enda behandling som har reproducerbar effekt i randomiserade studier. Europeiska riktlinjer rekommenderar induktion med 2 g/kg fördelat över 2 till 5 dagar [8].

I Cochranes systematiska översikt ingick sex små överkorsningsstudier med totalt 90 deltagare. Bland tidigare obehandlade patienter förbättrades styrkan hos 21 av 27 efter IVIG, jämfört med 1 av 27 efter placebo. Evidensen bedömdes som låggradig på grund av små studier och metodologiska begränsningar. Hos kända IVIG-svarare försämrades funktionsförmågan och greppstyrkan tydligt oftare när IVIG ersattes med placebo [2].

I den största placebokontrollerade studien, med 44 vuxna, minskade den maximala greppstyrkan i den mest påverkade handen med 31 procent under placebo men ökade med knappt 4 procent under IVIG. Nästan 69 procent behövde avbryta placeboperioden i förtid på grund av försämring [15].

Klinisk förbättring kommer vanligen inom 7 till 10 dagar och kvarstår ofta i 3 till 6 veckor. Bedöm både kraft och funktion. Enbart subjektiv upplevelse av energi eller trötthet är otillräcklig för att motivera långvarig högdosbehandling.

Vid tydlig effekt ges individualiserad underhållsbehandling. Vanliga regimer är:

• IVIG 1 g/kg varannan till var fjärde vecka
• IVIG 2 g/kg var fjärde till var åttonde vecka
• motsvarande totaldos uppdelad i mindre och tätare infusioner

Målet är minsta dos och längsta intervall som upprätthåller objektiv styrka och funktion. Regelbunden försämring dagarna före infusion talar för att intervallet bör kortas. Otillräcklig toppeffekt utan tydlig slutförsämring kan motivera dosökning. Ändra helst bara dos eller intervall åt gången.

Behandlingseffekt bör värderas med samma mätmetoder före och efter induktion, exempelvis:

• dynamometrisk greppstyrka
• MRC-gradering av individuellt utvalda muskler
• MMN-RODS eller annan validerad funktionsskala
• Overall Neuropathy Limitations Scale
• niohåls pinnprov vid handpåverkan
• standardiserat gångtest vid fotdropp
• konkreta patientmål, exempelvis knappning, nyckelgrepp eller gång utan ortos

Utebliven objektiv effekt efter en adekvat induktionskur bör leda till kontroll av diagnosen. Vid stark klinisk misstanke kan ytterligare en kur krävas innan behandling bedöms som ineffektiv, särskilt vid långvarig sjukdom. Uttalad atrofi och låg CMAP-amplitud förutsäger sämre reversibilitet.

Subkutant immunglobulin

SCIG är ett alternativ för patienter som först har visat tydlig effekt av IVIG och därefter behöver stabil underhållsbehandling. Fördelarna är jämnare IgG-nivåer, större autonomi, färre systemiska infusionseffekter och inget behov av venös infart.

Övergången sker vanligen med samma totala veckodos som föregående IVIG-regim. En dos motsvarande endast hälften av tidigare IVIG-dos var otillräcklig i en pilotstudie, medan full dosekvivalens bibehöll styrkan hos fyra av fem patienter [16]. Dosen fördelas vanligen på en eller flera infusioner per vecka beroende på preparat, volym och tolerans.

Randomiserad evidens är begränsad. Cochraneöversikten fann endast en liten studie med nio deltagare och bedömde evidensen som mycket osäker [2]. Längre observationsstudier stödjer dock att många stabila IVIG-svarare kan bibehålla styrka och funktion med SCIG. I en serie med upp till 96 månaders uppföljning var styrka och funktion stabila eller förbättrade hos flertalet av åtta patienter, men enstaka återfall krävde extra IVIG [17].

Vanliga biverkningar är lokalt erytem, svullnad, klåda, ömhet och induration. De minskar ofta efter de första behandlingsveckorna. Vid klinisk försämring kontrolleras följsamhet och administreringsteknik. Därefter kan veckodosen ökas, infusionerna fördelas annorlunda eller patienten återgå till IVIG.

Doser

Svensk tillgång, produktresumé, ersättningsregler och godkänd indikation kan skilja sig mellan olika immunglobulinpreparat. Preparatval och administreringsform bör därför beslutas inom neurologisk specialistvård och anpassas till aktuell svensk läkemedelsinformation.

Säkerhet vid immunglobulinbehandling

Vanliga reaktioner vid IVIG är huvudvärk, frossa, illamående, muskelvärk, trötthet och infusionsrelaterat obehag. De kan ofta begränsas genom långsammare infusion, god hydrering och vid behov symtomatisk premedicinering.

Sällsynta men allvarliga komplikationer är:

• arteriell eller venös tromboembolism
• akut njurfunktionsnedsättning
• hemolys
• aseptisk meningit
• volymbelastning och hjärtsvikt
• allvarlig överkänslighetsreaktion

Inför behandling bör njurfunktion, trombosrisk, hjärtsvikt, tidigare hemolys och behov av infusionsanpassning bedömas. Vid långvarig behandling följs åtminstone blodstatus och kreatinin med intervall som anpassas efter riskprofil och dos. Patienter med hög trombosrisk bör inte rutinmässigt få antikoagulantia enbart på grund av IVIG, men dos, infusionshastighet och hydrering behöver särskild omsorg.

IgA-brist är inte i sig kontraindikation. Vid tidigare allvarlig överkänslighetsreaktion krävs bedömning av immunolog eller neurolog med erfarenhet av immunglobulinbehandling.

Behandlingar som inte bör användas rutinmässigt

Kortikosteroider är inte effektiva vid MMN och kan förvärra svagheten. Plasmautbyte kan också leda till klinisk försämring och ska inte användas som behandling för etablerad MMN [1,8].

Mykofenolatmofetil är den enda konventionella immunsuppressiva behandling som prövats i en randomiserad studie. Bland 28 IVIG-behandlade patienter gav 1 g två gånger dagligen ingen signifikant förbättring av styrka eller funktion och minskade inte IVIG-behovet [18]. En Cochraneöversikt fann ingen säker evidens för någon annan immunsuppressiv behandling [19].

Rituximab har gett varierande resultat i fallserier. I en öppen pilotstudie med sex IVIG-beroende patienter minskade rituximab varken IVIG-behov, funktionsnedsättning eller svaghet under tolv månader [20]. Behandlingen kan endast övervägas i enstaka svåra och immunglobulinrefraktära fall efter förnyad diagnostisk granskning och diskussion på neuromuskulärt expertcentrum.

Cyclofosfamid har rapporterats ge förbättring i äldre okontrollerade material, men toxiciteten är betydande med risk för benmärgshämning, infertilitet, hemorragisk cystit och sekundär malignitet. Behandlingen rekommenderas inte rutinmässigt.

Den terminala komplementhämmaren eculizumab gav endast liten och osäker tilläggseffekt i en öppen studie med 13 patienter och minskade inte behovet av IVIG [21]. Komplementhämmare är fortfarande experimentell behandling vid MMN.

Uppföljning och prognos

Tidig uppföljning

Efter IVIG-induktion bör patienten bedömas när maximal effekt förväntas, vanligen efter 1 till 3 veckor. Samma muskler, funktionstest och skalor som dokumenterades före behandlingen ska användas. Patienten kan dessutom föra dagbok över handfunktion, gångförmåga och eventuell slutförsämring inför nästa infusion.

Under inställningsfasen behövs ofta uppföljning varannan till var tredje månad. När dos och intervall är stabila kan klinisk kontroll ske var sjätte till tolfte månad, med tätare bedömning vid progression eller dosförändring.

Vid varje uppföljning bör följande dokumenteras:

• kraft i förutbestämda muskler
• greppstyrka eller annan dynamometri
• handfunktion och gångförmåga
• atrofi och nytillkomna fascikulationer
• sensibilitet och reflexer
• tecken på övre motorneuronskada
• bulbär eller respiratorisk påverkan
• behandlingseffektens duration
• infusionsreaktioner och allvarliga biverkningar
• faktisk immunglobulindos per kilogram och tidsenhet
• arbete, hjälpmedelsbehov och aktivitetsbegränsning

Ny uttalad sensibilitetsnedsättning, övre motorneurontecken, dysfagi eller snabb progression trots behandling kräver omprövning av diagnosen. Upprepad neurografi är motiverad vid oväntad försämring, men behöver inte göras vid varje rutinbesök. CMAP-amplitud och tecken till axonal förlust är ofta mer prognostiskt relevanta än om ett tidigare konduktionsblock kvarstår.

Dosreduktion och utsättningsförsök

De flesta patienter som svarar på IVIG behöver långvarig, ibland livslång, behandling. I en randomiserad underhållsstudie försämrades 40 procent i funktionsförmåga när IVIG ersattes med placebo, jämfört med 17 procent under fortsatt IVIG. Greppstyrkan minskade hos 48 respektive 10 procent [2].

Trots detta bör behandlingsbehovet omvärderas regelbundet. Hos en kliniskt stabil patient utan slutförsämring kan dosen försiktigt minskas eller intervallet förlängas. Förändringen bör göras stegvis och följas med objektiva mått. Abrupt utsättning är olämplig vid uttalad tidigare behandlingsrespons eller begränsad funktionell reserv.

En försämring efter dosreduktion stärker indikationen för fortsatt behandling men bör dokumenteras objektivt. Om patienten inte försämras kan ytterligare långsam reducering prövas.

Långtidsprognos

MMN påverkar vanligtvis inte livslängden. Många patienter förblir gångare och kan fortsätta arbeta, men handfunktion, finmotorik och ankelstabilitet kan försämras över tid. I en dansk långtidsstudie med median sjukdomsduration 24 år var greppstyrkan 56 procent lägre än hos matchade kontroller. Handmotorik och trötthet var tydligt påverkade, medan social anpassning och arbetsförmåga var relativt bevarade. Längre tid till behandlingsstart var kopplad till sämre långtidsutfall [22].

IVIG förbättrar ofta styrkan initialt, men behandlingen eliminerar inte alltid den långsamma axonala degenerationen. Äldre långtidsstudier har visat både förbättrade konduktionsblock och nytillkommande axonal förlust under behandling [23]. Andra mindre serier med tätare och högre underhållsdos har visat bibehållen funktionsvinst, färre block och tecken till reinnervation under flera år [24]. Skillnaderna understryker behovet av individuellt optimerad behandling, men ger inte underlag för generell behandling med mycket höga doser.

De viktigaste negativa prognostiska faktorerna är:

• lång diagnostisk och terapeutisk fördröjning
• uttalad muskelatrofi
• låg distal CMAP-amplitud
• utbredda kroniska denervationstecken
• svag eller kortvarig objektiv respons på immunglobulin
• fortgående nytillkommen svaghet trots optimerad underhållsbehandling

Arbetsterapi, fysioterapi och ortopedtekniska hjälpmedel bör erbjudas efter behov. Handortoser, greppanpassningar och fotledsortos kan ge stor praktisk nytta. Träning bör inriktas på funktion, kondition och bibehållen rörlighet utan långvarig överbelastning av kraftigt denervationssvaga muskler. Kirurgi för misstänkt nervinklämning bör undvikas om den kliniska och neurofysiologiska bilden i stället talar för MMN.

Källor

1. Claytor B, Polston D, Li Y. Multifocal Motor Neuropathy: A Narrative Review. Muscle Nerve 2025. PMID: 39936246
2. Keddie S, Eftimov F, van den Berg LH m.fl. Immunoglobulin for multifocal motor neuropathy. Cochrane Database Syst Rev 2022. PMID: 35015296
3. Allen JA, Clarke AE, Harbo T. A Practical Guide to Identify Patients With Multifocal Motor Neuropathy, a Treatable Immune-Mediated Neuropathy. Mayo Clin Proc Innov Qual Outcomes 2024. PMID: 38283096
4. Mahdi-Rogers M, Hughes RA. Epidemiology of chronic inflammatory neuropathies in southeast England. Eur J Neurol 2014. PMID: 23679015
5. Löscher WN, Oberreiter EM, Erdler M m.fl. Multifocal motor neuropathy in Austria: a nationwide survey of clinical features and response to treatment. J Neurol 2018. PMID: 30259176
6. Miyashiro A, Matsui N, Shimatani Y m.fl. Are multifocal motor neuropathy patients underdiagnosed? An epidemiological survey in Japan. Muscle Nerve 2014. PMID: 24741683
7. Léger JM, Guimarães-Costa R, Iancu Ferfoglia R. The pathogenesis of multifocal motor neuropathy and an update on current management options. Ther Adv Neurol Disord 2015. PMID: 25941538
8. Joint Task Force of the EFNS and the PNS. European Federation of Neurological Societies/Peripheral Nerve Society guideline on management of multifocal motor neuropathy: first revision. J Peripher Nerv Syst 2010. PMID: 21199100
9. Doneddu PE, Gallo C, Gentile L m.fl. Comparison of the diagnostic accuracy of the 2010 European Federation of Neurological Societies/Peripheral Nerve Society and American Association of Electrodiagnostic Medicine diagnostic criteria for multifocal motor neuropathy. Eur J Neurol 2024. PMID: 39236307
10. Bromberg MB, Franssen H. Practical rules for electrodiagnosis in suspected multifocal motor neuropathy. J Clin Neuromuscul Dis 2015. PMID: 25695919
11. Nobile-Orazio E, Giannotta C, Musset L m.fl. Sensitivity and predictive value of anti-GM1/galactocerebroside IgM antibodies in multifocal motor neuropathy. J Neurol Neurosurg Psychiatry 2014. PMID: 23907602
12. Grimm A, Décard BF, Athanasopoulou I m.fl. Nerve ultrasound for differentiation between amyotrophic lateral sclerosis and multifocal motor neuropathy. J Neurol 2015. PMID: 25626722
13. Goedee HS, Jongbloed BA, van Asseldonk JH m.fl. A comparative study of brachial plexus sonography and magnetic resonance imaging in chronic inflammatory demyelinating neuropathy and multifocal motor neuropathy. Eur J Neurol 2017. PMID: 28762574
14. van Rosmalen MHJ, Goedee HS, van der Gijp A m.fl. Low interrater reliability of brachial plexus MRI in chronic inflammatory neuropathies. Muscle Nerve 2020. PMID: 32012299
15. Hahn AF, Beydoun SR, Lawson V m.fl. A controlled trial of intravenous immunoglobulin in multifocal motor neuropathy. J Peripher Nerv Syst 2013. PMID: 24725024
16. Eftimov F, Vermeulen M, de Haan RJ m.fl. Subcutaneous immunoglobulin therapy for multifocal motor neuropathy. J Peripher Nerv Syst 2009. PMID: 19691531
17. Gentile L, Russo M, Rodolico C m.fl. Long-term treatment with subcutaneous immunoglobulin in multifocal motor neuropathy. Sci Rep 2021. PMID: 33911162
18. Piepers S, Van den Berg-Vos R, Van der Pol WL m.fl. Mycophenolate mofetil as adjunctive therapy for MMN patients: a randomized, controlled trial. Brain 2007. PMID: 17626040
19. Umapathi T, Hughes RA, Nobile-Orazio E m.fl. Immunosuppressant and immunomodulatory treatments for multifocal motor neuropathy. Cochrane Database Syst Rev 2015. PMID: 25739040
20. Chaudhry V, Cornblath DR. An open-label trial of rituximab in multifocal motor neuropathy. J Peripher Nerv Syst 2010. PMID: 21040141
21. Fitzpatrick AM, Mann CA, Barry S m.fl. An open label clinical trial of complement inhibition in multifocal motor neuropathy. J Peripher Nerv Syst 2011. PMID: 21692905
22. Al-Zuhairy A, Sindrup SH, Andersen H m.fl. A population-based and cross-sectional study of the long-term prognosis in multifocal motor neuropathy. J Peripher Nerv Syst 2019. PMID: 30746851
23. Van den Berg LH, Franssen H, Wokke JH. The long-term effect of intravenous immunoglobulin treatment in multifocal motor neuropathy. Brain 1998. PMID: 9549518
24. Vucic S, Black KR, Chong PS m.fl. Multifocal motor neuropathy: decrease in conduction blocks and reinnervation with long-term IVIg. Neurology 2004. PMID: 15477549