Follicular Lymphoma International Prognostic Index (FLIPI)

Klinisk bakgrund

Follikulärt lymfom är kliniskt heterogent: vissa patienter lever årtionden med sjukdomen utan behov av behandling, andra drabbas av tidig progression och död inom några år. Beslutet om att starta behandling, val av intensitet och bedömning av prognos vid diagnostillfället är därför svårt att basera enbart på kliniskt omdöme. Follicular Lymphoma International Prognostic Index (FLIPI) togs fram för att ge en reproducerbar, datadriven riskstratifiering vid diagnos, och för att möjliggöra jämförelse mellan kliniska prövningar och patientkohorter.

Instrumentet härleddes innan rituximab introducerades, och dess variabler återspeglar den tumörbiologi och patientdemografi som var mätbar vid den tiden. Trots att behandlingslandskapet har förändrats i grunden, rapporteras FLIPI fortfarande rutinmässigt i kliniska prövningar och i patientjournaler, och det har behållit sin diskriminerande förmåga även i modern immunochemoterapi.

Beräkning av FLIPI

FLIPI är en summa av fem binära riskfaktorer, vardera poängsatt med 0 eller 1:

$$\text{FLIPI} = \mathbb{1}(\text{ålder} > 60) + \mathbb{1}(\text{Ann Arbor III--IV}) + \mathbb{1}(\text{Hb} < 120,\text{g/L}) + \mathbb{1}(\text{nodala regioner} > 4) + \mathbb{1}(\text{S-LD} > \text{normalvärdet})$$

där $\mathbb{1}(\cdot)$ är en indikatorfunktion som ger 1 om villkoret är uppfyllt och 0 annars. Variablerna avser fynd vid diagnostillfället, före initiering av behandling. Antalet engagerade lymfkörtelregioner räknas enligt Ann Arbor-kartan över lymfomregioner.

Härledningskohort: FLIPI utvecklades ur data från 4167 patienter med follikulärt lymfom diagnostiserade mellan 1985 och 1992, insamlade från internationella centra i Europa, Nordamerika och Asien. Modellen testades därefter på en oberoende bekräftelsekohort om 919 patienter. Det primära utfallsmåttet var overall survival. Multivariabel analys identifierade fem oberoende prognostiska faktorer, och tre riskgrupper definierades: låg risk (0 till 1 faktor, 36 procent av patienterna), intermediär risk (2 faktorer, 37 procent, hazard ratio 2,3) och hög risk (3 till 5 faktorer, 27 procent, hazard ratio 4,3) [1]. FLIPI var mer diskriminerande än International Prognostic Index (IPI), som ursprungligen utvecklats för aggressiva non-Hodgkin-lymfom.

Tolkning i praktiken

FLIPI ger tre riskband som översätts till olika kliniska handlingar:

FLIPI ska inte ensamt diktera behandlingsval. Vid låg tumörbelastning och avsaknad av symtom är observation förstahandsstrategi oavsett poäng, och vid hög tumörbelastning eller symtom är behandling indicerad oavsett poäng. Instrumentets huvudsakliga kliniska värde ligger i prognoskommunikation, stratifiering i prövningar och identifiering av patienter med förhöjd risk för tidig behandlingssvikt, vilka kan vara kandidater för intensifierad terapi eller kliniska studier.

Validering och prestanda

FLIPI har validerats i flera oberoende kohorter, både före och efter rituximab-eran. I en spansk kohort om 411 patienter var 10-års overall survival 72 procent för låg risk, 49 procent för intermediär risk och 31 procent för hög risk, med överensstämmande riskgruppsfördelning [2]. FLIPI identifierade en större andel hög-riskpatienter än IPI i samma population.

I en modern MSK-kohort om 1088 patienter med follikulärt lymfom grad 1 till 3A, diagnostiserade 1998 till 2009 och övervägande behandlade med rituximabinnehållande regimer, behöll FLIPI sin prognostiska diskriminerande förmåga: 10-års overall survival var 91 procent för låg risk, 77 procent för intermediär risk och 70 procent för hög risk [3]. Överlevnaden i alla tre grupper var markant förbättrad jämfört med härledningskohorten, vilket speglar behandlingslandskapets förändring, men rangordningen mellan grupperna bevarades.

I en pooled analys av 13 randomiserade prövningar omfattande 5225 patienter var hög FLIPI (3 till 5) en oberoende prediktor för progression inom 24 månader från förstahandsbehandling (POD24), med odds ratio 3,14 i multivariabel modell [4]. POD24 var i sin tur starkt associerat med sämre subsequent overall survival (hazard ratio 4,85). Detta bekräftar att FLIPI vid diagnos identifierar en patientgrupp med förhöjd risk för tidig behandlingssvikt, som i sin tur är en robust surrogate för dödlig prognos.

En klinikogenetisk vidareutveckling, m7-FLIPI, som integrerar FLIPI med mutationsstatus för sju gener (EZH2, ARID1A, MEF2B, EP300, FOXO1, CREBBP, CARD11), har visat högre noggrannhet för att prediktera POD24 (76 till 77 procent) än FLIPI ensamt i två oberoende kohorter om 151 respektive 107 patienter [5]. m7-FLIPI identifierade den minsta andelen patienter (22 till 28 procent) med högst risk för tidig svikt, men kräver molekylär analys som inte är rutinmässigt tillgänglig.

Begränsningar

FLIPI härleddes från patienter diagnostiserade 1985 till 1992, innan rituximab och modern immunochemoterapi introducerades. De absoluta överlevnadssiffrorna från härledningskohorten är därför inte representativa för dagens behandlingsresultat, och får inte användas för att kommunicera prognos till patienter utan att justeras för kontemporär kontext. Riskgruppernas relativa ordning bevaras, men avstånden mellan dem har minskat.

Instrumentet gäller för konventionellt follikulärt lymfom grad 1 till 3A. Det är inte validerat för grad 3B, som handläggs som diffust storcelligt B-cellslymfom, och inte heller för pediatriskt follikulärt lymfom eller primärt kutant follikelcentrallymfom.

FLIPI är en prognostisk, inte en prediktiv modell. Den anger sannolikheten för ett utfall men säger inte vilken behandling som är optimal för en given patient. Att använda en hög FLIPI-poäng som ensamt argument för att eskalera behandlingsintensitet är inte evidensbaserat; instrumentet saknar data för behandlingsinteraktioner.

FLIPI-2, en senare revidering publicerad 2009, använder andra variabler (beta-2-mikroglobulin, största tumördiameter >6 cm, benmärgsengagemang, hemoglobin <120 g/L, ålder >60 år) och stratifierar för progressionsfri snarare än overall survival. FLIPI-2 har inte fått samma genomslag i klinisk praxis och prövningar som original-FLIPI, som fortfarande är det mest rapporterade instrumentet.

En praktisk fallgrop är att FLIPI beräknas vid diagnos men inte omvärderas. I patienter som initialt observeras kan FLIPI-poängen förändras under observationsperioden, och en ökning från låg till intermediär eller hög risk är associerad med sämre överlevnad efter efterföljande behandling [3]. Hos patienter under aktiv observation bör FLIPI därför omberäknas om nya variabler tillkommer.

Källor

1. Solal-Céligny P, Roy P, Colombat P, m.fl. Follicular lymphoma international prognostic index. Blood 2004;104(5):1258-65. PMID: 15126323
2. Perea G, Altés A, Montoto S, m.fl. Prognostic indexes in follicular lymphoma: a comparison of different prognostic systems. Ann Oncol 2005;16(9):1508-13. PMID: 15939718
3. Batlevi CL, Sha F, Alperovich A, m.fl. Follicular lymphoma in the modern era: survival, treatment outcomes, and identification of high-risk subgroups. Blood Cancer J 2020;10(7):74. PMID: 32678074
4. Casulo C, Dixon JG, Le-Rademacher J, m.fl. Validation of POD24 as a robust early clinical end point of poor survival in FL from 5225 patients on 13 clinical trials. Blood 2022;139(11):1684-93. PMID: 34614146
5. Jurinovic V, Kridel R, Staiger AM, m.fl. Clinicogenetic risk models predict early progression of follicular lymphoma after first-line immunochemotherapy. Blood 2016;128(8):1112-20. PMID: 27418643