Mantelcellslymfom: diagnostik och behandling

Sammanfattning

Mantelcellslymfom är ett moget B-cellslymfom som vanligen kännetecknas av t(11;14)(q13;q32), överuttryck av cyklin D1 och en återkommande sjukdomsbild med stor biologisk variation. Diagnosen ska baseras på representativ vävnadsbiopsi med morfologi, immunfenotyp och verifiering av CCND1-rearrangemang eller motsvarande diagnostiskt stöd. Ki-67, blastoid eller pleomorf morfologi samt TP53-status ska bedömas eftersom de har stor prognostisk betydelse. Stadieindelning görs med PET-DT eller kontrastförstärkt DT, benmärgsundersökning och klinisk riskvärdering med MIPI [1,2].

Asymtomatiska patienter med låg tumörbörda och stabil sjukdom kan följas utan omedelbar behandling. Lokaliserat stadium I eller icke skrymmande stadium II kan behandlas med lokal strålbehandling, ibland kombinerad med kort systemisk behandling. Vid avancerad behandlingskrävande sjukdom styrs förstahandsvalet av biologisk risk, samsjuklighet och tolerans för cytarabin, Bruton-tyrosinkinas-hämmare och autolog stamcellstransplantation. För yngre medicinskt lämpliga patienter har tillägg av ibrutinib till cytarabinbaserad immunokemoterapi förbättrat behandlingssviktfri överlevnad. Om autolog transplantation fortfarande tillför ytterligare nytta till en sådan BTK-hämmarbaserad strategi är inte slutligt klarlagt [3]. För äldre patienter är bendamustin plus rituximab en etablerad behandling. Tillägg av en BTK-hämmare förbättrar progressionsfri överlevnad men har ännu inte visat säkerställd totalöverlevnadsvinst [4,5].

Vid återfall bör ny biopsi övervägas, särskilt vid oväntat aggressivt förlopp. En kovalent BTK-hämmare är central om sådan inte redan har använts. Efter BTK-hämmarsvikt bör patienten tidigt bedömas för CD19-riktad CAR-T-cellsbehandling. Pirtobrutinib, venetoklaxbaserade kombinationer, lenalidomidbaserad behandling och immunokemoterapi är alternativ beroende på tidigare behandling, sjukdomstempo och tillgänglighet. TP53-avvikelse, högt MIPI-c, tidig progression och blastoid sjukdom motiverar klinisk studie och tidig planering för cellulär behandling.

Bakgrund och epidemiologi

Mantelcellslymfom utgör ungefär 5 till 7 procent av non-Hodgkin-lymfom. Medianåldern vid diagnos ligger omkring 65 till 70 år, och ungefär tre fjärdedelar av patienterna är män. Majoriteten har stadium III eller IV vid diagnos, ofta med samtidig benmärgs-, blod-, mjält- eller gastrointestinal involvering [6].

Sjukdomen förenar egenskaper från både indolenta och aggressiva lymfom. Vissa patienter har lågproliferativ, leukemisk icke-nodal sjukdom som kan följas i flera år utan behandling. Andra har snabbt progredierande nodal sjukdom, blastoid eller pleomorf morfologi, hög Ki-67 eller TP53-avvikelse och en förväntad överlevnad som kan vara kort trots intensiv immunokemoterapi [2,7].

De flesta patienter får förr eller senare återfall. Prognosen har dock förbättrats genom rituximab, högdoscytarabin, autolog stamcellstransplantation, underhållsbehandling, BTK-hämmare och CAR-T-celler. Långtidsuppföljning av moderna intensiva strategier visar att en undergrupp kan vara sjukdomsfri efter mer än tio år, men mantelcellslymfom bör i klinisk rådgivning vanligen betraktas som en kroniskt recidiverande malignitet [8].

Biologi med betydelse för handläggningen

Cyklin D1 och B-cellsreceptorsignalering

Den typiska primära genetiska händelsen är t(11;14)(q13;q32), som för samman CCND1 med immunglobulinets tunga kedjas locus och medför överuttryck av cyklin D1. Detta driver övergången från G1-fas till S-fas. Ytterligare avvikelser i bland annat ATM, TP53, KMT2D, NOTCH1, NOTCH2 och gener som reglerar DNA-skaderespons och kromatin bidrar till sjukdomens heterogenitet [9].

B-cellsreceptorsignalering och BTK är centrala för överlevnad och migration hos tumörcellerna. Detta förklarar den kliniska aktiviteten hos kovalenta BTK-hämmare som ibrutinib, acalabrutinib och zanubrutinib samt den icke-kovalenta hämmaren pirtobrutinib.

Klassisk och leukemisk icke-nodal sjukdom

Klassiskt mantelcellslymfom är vanligen SOX11-positivt, nodalt och biologiskt mer aggressivt. Leukemiskt icke-nodalt mantelcellslymfom engagerar framför allt blod, benmärg och mjälte, har ofta liten eller ingen lymfadenopati, är ofta SOX11-negativt och kan ha ett långsamt initialt förlopp [9,10].

SOX11-negativitet innebär inte automatiskt god prognos. Förvärvad TP53-avvikelse kan ge aggressiv progression även vid leukemisk icke-nodal sjukdom. Kliniskt beteende, Ki-67, morfologi och TP53-status måste därför väga tyngre än en enskild markör.

Klinisk bild

Vanliga presentationer är:

• Oöm lymfadenopati.
• Splenomegali, ibland med tidig mättnadskänsla eller bukobehag.
• Lymfocytos, anemi, trombocytopeni eller annan benmärgspåverkan.
• Allmänsymtom i form av feber, nattsvettningar och ofrivillig viktnedgång.
• Trötthet, återkommande infektioner eller blödningstendens vid cytopenier.
• Gastrointestinal involvering, som kan vara asymtomatisk eller ge buksmärta, diarré, blödning, anemi, invagination eller ileus. Multipel lymfomatös polypos är en klassisk men inte obligatorisk manifestation.
• Extranodal sjukdom i exempelvis Waldeyers ring, lever, pleura, hud eller centrala nervsystemet.

CNS-engagemang är ovanligt vid diagnos men prognostiskt allvarligt vid återfall. I en retrospektiv serie var den kumulativa treårsincidensen 5,6 procent. Ki-67 på minst 30 procent var den starkaste oberoende riskfaktorn, och medianöverlevnaden efter CNS-relaps var 8,3 månader [11]. Lumbalpunktion ska därför inte göras rutinmässigt, men är indicerad vid neurologiska symtom och bör övervägas vid mycket högriskbetonad blastoid sjukdom. Det saknas robust evidens för att rutinmässig intratekal profylax förbättrar utfallet.

Utredning och diagnostik

Inledande klinisk utredning

Anamnesen ska omfatta sjukdomstempo, allmänsymtom, infektioner, blödningar, gastrointestinala och neurologiska symtom, tidigare malignitet, hjärt-kärlsjukdom och läkemedel som påverkar behandlingsval. Särskild uppmärksamhet krävs för förmaksflimmer, hypertoni, blödningsrisk och antikoagulation inför BTK-hämmare.

Status bör dokumentera:

• Samtliga palpabla lymfkörtelstationer.
• Lever- och mjältstorlek.
• ECOG funktionsstatus.
• Tecken på cytopeni, infektion eller blödning.
• Neurologiska fynd.
• Tumörbörda och symtom som kan kräva skyndsam behandling.

Vävnadsdiagnostik

Exstirpation av en hel lymfkörtel är förstahandsmetod. Grovnålsbiopsi kan accepteras när kirurgisk biopsi är olämplig, men materialet måste räcka för arkitektur, immunhistokemi, flödescytometri och genetisk analys. Finnålsaspiration ensam är otillräcklig för primär diagnos.

Den typiska immunfenotypen är:

• CD20-positiv, PAX5-positiv mogen B-cell.
• CD5-positiv.
• Cyklin D1-positiv.
• Vanligen CD23-negativ eller svagt positiv.
• Vanligen CD10-negativ och BCL6-negativ.
• Monotypiskt uttryck av kappa eller lambda.
• SOX11 vanligen positivt vid klassiskt mantelcellslymfom.

Diagnosen ska i typiska fall bekräftas genom cyklin D1-uttryck och påvisat CCND1-rearrangemang med FISH eller annan validerad metod. Cyklin D1-negativa fall förekommer och kan ha rearrangemang av CCND2 eller CCND3. SOX11 är då särskilt användbart, men inte fullständigt specifikt. En metaanalys uppskattade sensitiviteten för SOX11-immunhistokemi till 90 procent och specificiteten till 95 procent, med betydande heterogenitet mellan studierna [12].

Patologisvaret bör innehålla:

1. Morfologisk variant: klassisk, småcellig, marginalzonslik, blastoid eller pleomorf.
2. Växtmönster om det kan bedömas.
3. Ki-67-index, helst räknat i proliferationsrika områden.
4. Cyklin D1 och SOX11.
5. TP53-mutationsanalys, särskilt inför behandlingsval. p53-immunhistokemi är ett komplement men kan inte ersätta sekvensering.
6. Relevant flödescytometrisk och genetisk diagnostik.

Laboratorieprover

Basutredningen omfattar:

• Blodstatus med differentialräkning och blodutstryk.
• Kreatinin och uppskattad glomerulär filtration.
• Leverstatus, albumin, kalcium, fosfat, kalium och urat.
• LD och gärna beta-2-mikroglobulin.
• Immunglobuliner.
• Hepatit B-serologi med HBsAg, anti-HBc och anti-HBs.
• Hepatit C- och HIV-test enligt lokala rutiner.
• Graviditetstest när relevant.
• EKG, och ekokardiografi inför antracyklin eller vid betydande hjärtsjukdom.

Vid hög tumörbörda ska risken för tumörlyssyndrom bedömas före behandling. Detta är särskilt viktigt vid venetoklax, snabbt proliferativ sjukdom, uttalad leukemisering, stor mjälte eller nedsatt njurfunktion.

Bilddiagnostik och benmärg

FDG-PET-DT rekommenderas när undersökningen är tillgänglig, särskilt vid misstänkt lokaliserad sjukdom, inför responsvärdering eller för att identifiera ett lämpligt biopsiställe. Kontrastförstärkt DT av hals, thorax, buk och bäcken är ett alternativ eller komplement.

PET-DT ersätter inte säkert benmärgsbiopsi vid mantelcellslymfom. Benmärgsaspiration och biopsi med immunhistokemi och flödescytometri bör ingå i stadieindelningen när resultatet kan påverka behandling eller dokumentation av remission. Perifert blod kan samtidigt analyseras med flödescytometri.

Endoskopi ska inte göras rutinmässigt hos alla patienter. Gastroskopi eller koloskopi är motiverad vid gastrointestinala symtom, järnbrist, blödning, avvikande bilddiagnostik eller när bekräftad gastrointestinal utbredning kan ändra lokal behandling till systemisk behandling.

Stadieindelning

Luganoindelningen används [13].

De flesta patienter har stadium IV. Kliniskt är den viktigaste uppdelningen begränsad icke skrymmande sjukdom jämfört med avancerad eller skrymmande sjukdom.

Prognostisk värdering

MIPI beräknas av ålder, ECOG funktionsstatus, LD uttryckt som kvot mot övre referensgränsen och leukocytantal:

MIPI = 0,03535 × ålder + 0,6978 × ECOG + 1,367 × log10(LD/övre referensgräns) + 0,9393 × log10(leukocyter × 10^9/l)

MIPI-c kombinerar MIPI med Ki-67, där 30 procent är en validerad prognostisk gräns. Kombinationen av MIPI och Ki-67 skilde i randomiserade studiekohorter fyra grupper med femårsöverlevnad på 85, 72, 43 respektive 17 procent [14].

TP53-avvikelse är en särskilt stark negativ markör. I en analys av europeiska studier definierade högt MIPI-c eller p53-uttryck över 50 procent en grupp med median behandlingssviktfri överlevnad på 1,1 år och totalöverlevnad på 2,2 år, jämfört med 5,6 respektive 13,2 år utan dessa högriskfynd [7]. p53-immunhistokemi missar vissa trunkerande mutationer och kan vara positiv utan TP53-mutation. Molekylär analys bör därför användas när den är tillgänglig.

Minimal kvarvarande sjukdom, MRD, kan ge prognostisk information efter behandling, men är ännu inte etablerad som ensam grund för behandlingsändring utanför studie.

Differentialdiagnoser

Cyklin D1 kan uttryckas i andra lymfom. Diagnosen får därför inte baseras på en enda immunhistokemisk markör. Integrerad hematopatologisk bedömning är särskilt viktig vid cyklin D1-negativ, SOX11-negativ eller blastoid sjukdom.

Behandling

När behandling ska inledas

Behandling är indicerad vid ett eller flera av följande:

• Symtomgivande eller snabbt progredierande lymfadenopati eller splenomegali.
• Allmänsymtom.
• Tilltagande cytopenier på grund av benmärgs- eller mjältengagemang.
• Hotande organpåverkan, kompression eller effusion.
• Symtomgivande gastrointestinal sjukdom.
• Snabbt stigande leukocytantal i kombination med andra progressionsfynd.
• Blastoid eller pleomorf sjukdom, hög Ki-67 eller annat tydligt aggressivt förlopp.
• Uttalad eller progredierande tumörbörda.

Utvalda asymtomatiska patienter med låg tumörbörda kan observeras. I en retrospektiv serie var mediantiden till behandling 12 månader och uppskjuten behandling försämrade inte totalöverlevnaden [15]. Lämpliga patienter har typiskt stabila små lymfkörtlar, normalt LD, frånvaro av allmänsymtom och organhot samt låg proliferationsgrad. Första kontrollen bör göras efter cirka två till tre månader för att säkerställa ett långsamt sjukdomstempo.

flowchart TD
A["Nydiagnostiserat<br>mantelcellslymfom"] --> B["Bekräfta vävnadsdiagnos<br>stadium och biologisk risk"]
B --> C["Behandlingsindikation<br>föreligger"]
C -->|"Nej"| D["Aktiv monitorering<br>klinisk kontroll och prover"]
C -->|"Ja"| E["Begränsat stadium I<br>eller icke skrymmande II"]
E -->|"Ja"| F["Överväg lokal strålbehandling<br>med eller utan kort systemisk behandling"]
E -->|"Nej"| G["Avancerad sjukdom<br>bedöm medicinsk lämplighet"]
G --> H["Lämplig för cytarabin<br>och intensiv behandling"]
H -->|"Ja"| I["Cytarabinbaserad immunokemoterapi<br>plus BTK-hämmare"]
H -->|"Nej"| J["Bendamustin och rituximab<br>eller BTK-baserad strategi"]
I --> K["Överväg autolog transplantation<br>och underhåll individuellt"]
J --> L["Responsvärdering<br>och underhåll enligt regim"]

Begränsad sjukdom

Stadium I och icke skrymmande stadium II är ovanliga. Involverad lokal strålbehandling kan ge god lokal kontroll. I en internationell retrospektiv studie av 179 patienter minskade strålbehandling risken för lokalt återfall, men utan visad förbättring av progressionsfri eller total överlevnad. Tioårsöverlevnaden låg mellan 62 och 74 procent oberoende av om patienterna fick strålbehandling, kemoterapi eller kombination [16].

Noggrann PET-DT och benmärgsundersökning krävs innan sjukdomen betraktas som lokaliserad. Vid skrymmande stadium II, hög Ki-67, blastoid morfologi, TP53-avvikelse eller multifokal extranodal sjukdom bör patienten behandlas enligt principerna för avancerad sjukdom.

Första linjen hos yngre medicinskt lämpliga patienter

Historisk standard har varit rituximab och cytarabinbaserad induktion följd av högdosbehandling och autolog stamcellstransplantation. Långtidsuppföljning av MCL Younger visade att alternerande R-CHOP och R-DHAP gav längre tid till behandlingssvikt än R-CHOP-baserad behandling utan högdoscytarabin, median 8,4 jämfört med 3,9 år [8].

TRIANGLE förändrade behandlingslandskapet. Patienter upp till 65 år fick alternerande R-CHOP och R-DHAP eller R-DHAOx. Tillägg av ibrutinib under R-CHOP-cyklerna och som underhåll i två år förbättrade treårig behandlingssviktfri överlevnad från 72 till 88 procent när båda grupperna genomgick autolog transplantation. En ibrutinibinnehållande arm utan transplantation hade treårig behandlingssviktfri överlevnad på 86 procent, och standardarmen med transplantation kunde inte visas vara bättre. Direkt jämförelse mellan de två ibrutinibarmarna var inte mogen [3].

Praktiska slutsatser:

• En BTK-hämmarinnehållande, cytarabinbaserad strategi bör diskuteras för yngre och medicinskt lämpliga patienter.
• Autolog transplantation är fortfarande ett rimligt alternativ, särskilt där BTK-hämmarbaserad förstalinjebehandling inte är tillgänglig eller vid utvalda högriskfall.
• Nyttan av transplantation ovanpå BTK-hämmare är ännu osäker.
• Kombinationen transplantation och ibrutinib gav mer hematologisk toxicitet och infektion under underhåll än ibrutinib utan transplantation.
• TP53-muterad sjukdom har dåligt utfall även med intensiv kemoterapi. Klinisk studie med kemoterapifri eller immunterapeutisk strategi bör prioriteras.

Efter autolog transplantation förbättrade rituximab 375 mg/m² varannan månad i tre år fyraårig progressionsfri överlevnad från 64 till 83 procent och totalöverlevnad från 80 till 89 procent i LyMa-studien [17]. Hur rituximabunderhåll ska kombineras med BTK-hämmarunderhåll efter dagens induktion måste individualiseras eftersom evidensen kommer från olika behandlingsgenerationer.

Första linjen hos äldre eller sköra patienter

Bendamustin plus rituximab, vanligen sex 28-dagarscykler, är en etablerad grundbehandling. Rituximabunderhåll ges ofta efter respons. Dosreduktion eller mindre intensiv behandling bör övervägas vid skörhet, betydande njur- eller benmärgssvikt och återkommande infektioner.

I SHINE förbättrade tillägg av ibrutinib median progressionsfri överlevnad från 52,9 till 80,6 månader hos patienter från 65 års ålder, men utan skillnad i totalöverlevnad och med hög toxicitetsbelastning [4]. ECHO visade att acalabrutinib plus bendamustin och rituximab förbättrade median progressionsfri överlevnad från 49,6 till 66,4 månader, utan hittills säkerställd totalöverlevnadsvinst [5].

I ENRICH var kemoterapifri ibrutinib plus rituximab bättre än prövarvald immunokemoterapi hos patienter från 60 års ålder, hazardkvot för progression eller död 0,69. Fördelen var tydlig jämfört med R-CHOP men inte säkerställd jämfört med bendamustin plus rituximab [18]. Detta talar för att BTK-hämmare plus rituximab är ett alternativ när kemoterapi bör undvikas, men kardiovaskulär risk, blödning, infektion, behandlingsduration och läkemedelstillgång måste beaktas.

För mycket sköra patienter kan rituximab som monoterapi, dosreducerad bendamustinbaserad behandling eller symtomstyrd palliativ behandling vara rimlig. Kronologisk ålder ensam ska inte avgöra behandlingsintensiteten.

Läkemedelsdoser i centrala studieregimer

Doserna nedan återger studerade regimer. Ordination ska följa aktuellt regionalt cytostatikaprotokoll och anpassas till organfunktion, samsjuklighet, interaktioner och hematologisk återhämtning.

Svensk läkemedelstillgång, subvention och godkänd indikation kan avvika från internationella studier. Exempelvis är inte varje BTK-hämmarbaserad förstalinjekombination eller venetoklaxkombination rutinmässigt tillgänglig för mantelcellslymfom i Sverige. Regionalt läkemedelsråd och nationella vårdprogram ska därför kontrolleras före behandlingsbeslut.

Återfall och refraktär sjukdom

Vid återfall ska följande kartläggas:

1. Tid sedan föregående behandling och om sjukdomen var primärt refraktär.
2. Tidigare exponering för bendamustin, cytarabin, BTK-hämmare och transplantation.
3. TP53-status, Ki-67 och morfologi.
4. Kandidatur för CAR-T-celler eller allogen stamcellstransplantation.
5. Behov av snabb cytoreduktion.
6. Infektionsstatus, immunglobulinnivåer och organfunktion.

Ny biopsi rekommenderas vid snabbt återfall, oväntat hög FDG-aktivitet, misstänkt blastoid transformation eller diskordant progress.

BTK-hämmare

Hos en patient som inte tidigare fått BTK-hämmare är en kovalent BTK-hämmare ett centralt alternativ. Ibrutinib förbättrade median progressionsfri överlevnad jämfört med temsirolimus, 14,6 jämfört med 6,2 månader, och gav mindre grad 3 eller högre toxicitet [19].

Acalabrutinib gav i en enarmad fas 2-studie 81 procents responsfrekvens, varav 40 procent kompletta responser [20]. Zanubrutinib gav 83,7 procents responsfrekvens, 77,9 procent kompletta responser och median progressionsfri överlevnad på 33 månader i en annan fas 2-studie [21]. Skillnader mellan dessa studier ska inte tolkas som direkta preparatjämförelser.

Beakta särskilt:

• Förmaksflimmer och annan hjärtsjukdom.
• Hypertoni.
• Trombocythämning och samtidig antikoagulation.
• Infektioner och cytopenier.
• CYP3A-interaktioner.
• Perioperativt uppehåll enligt preparatets produktinformation och ingreppets blödningsrisk.

Sjukdomsprogression under BTK-hämmare kan vara snabb. CAR-T-bedömning ska därför initieras före klinisk dekompensation.

Behandling efter kovalent BTK-hämmare

Pirtobrutinib binder reversibelt till BTK och kan vara aktivt efter resistens eller intolerans mot kovalenta BTK-hämmare. I den tidiga BRUIN-studien var responsfrekvensen 52 procent hos patienter med mantelcellslymfom som tidigare fått en kovalent BTK-hämmare [22].

I SYMPATICO förbättrade ibrutinib plus venetoklax median progressionsfri överlevnad från 22,1 till 31,9 månader jämfört med ibrutinib ensam vid återfall. Neutropeni var vanligare med kombinationen [23]. Venetoklax kräver stegvis dosökning, tumörlysprofylax och tät laboratorieövervakning. Kombinationens plats i svensk rutinsjukvård beror på godkännande och finansiering.

Lenalidomid kan användas ensamt eller med rituximab. I SPRINT förbättrade lenalidomid median progressionsfri överlevnad från 5,2 till 8,7 månader jämfört med prövarvald monoterapi. Grad 3 till 4 neutropeni förekom hos 44 procent [24]. Trombosprofylax, njurfunktion, cytopenier och teratogenicitet måste hanteras enligt produktinformation.

Immunokemoterapi kan återanvändas efter en lång första remission, särskilt om patienten inte längre är kandidat för cellulär behandling. Vid kort remission bör en behandling med annan verkningsmekanism väljas.

CAR-T-celler

Brexucabtagene autoleucel är CD19-riktad CAR-T-cellsbehandling för recidiverat eller refraktärt mantelcellslymfom. I ZUMA-2, där patienterna tidigare hade fått BTK-hämmare, var responsfrekvensen 91 procent och andelen kompletta responser 68 procent. Median progressionsfri överlevnad var 25,8 månader och median totalöverlevnad 46,6 månader efter cirka tre års uppföljning [25].

CAR-T-celler bör övervägas tidigt efter BTK-hämmarsvikt och även tidigare vid högriskbiologi inom studie eller enligt aktuell indikation. Behandling kräver specialiserat centrum och beredskap för cytokinfrisättningssyndrom, neurotoxicitet, cytopenier, infektioner och hypogammaglobulinemi [26].

Bendamustin nära före leukafares kan försämra T-cellsantal och T-cellsfunktion. I ZUMA-2 sågs lägre CAR-T-cellsexpansion när bendamustin hade givits inom sex månader före leukafares, men analysen var explorativ [25]. Om CAR-T-celler sannolikt behövs bör behandlingssekvensen därför planeras innan ytterligare bendamustin ges.

Allogen stamcellstransplantation

Allogen transplantation kan ge långvarig sjukdomskontroll men innebär betydande risk för transplantationsrelaterad mortalitet, graft-versus-host-sjukdom och infektion. Den kan övervägas för yngre medicinskt lämpliga patienter efter CAR-T-svikt, vid kvarstående högriskremission eller när CAR-T-celler inte är möjliga. Beslutet bör fattas vid transplantationscentrum och vägas mot nya riktade behandlingar och kliniska studier.

Understödjande behandling

Före anti-CD20-behandling ska hepatit B-status vara känd. Patienter med HBsAg eller anti-HBc behöver antiviral profylax eller strukturerad virologisk monitorering enligt infektionsmedicinsk rutin.

Övriga åtgärder individualiseras:

• Pneumocystisprofylax och antiviral profylax vid kraftigt T-cellsuppressiv behandling.
• G-CSF vid regimer med relevant risk för febril neutropeni.
• Vaccination mot influensa, covid-19 och pneumokocker, helst före B-cellsdepleterande behandling när tidsläget medger.
• Immunglobulinsubstitution vid återkommande allvarliga bakteriella infektioner och uttalad hypogammaglobulinemi.
• Tumörlysprofylax med hydrering och uratsänkande behandling efter riskbedömning.
• Irradierade blodkomponenter när det krävs enligt behandling och transplantationsrutin.
• Fertilitetsrådgivning före gonadotoxisk behandling.
• Infektionsprofylax och uppföljning efter CAR-T-celler eller transplantation.
• Regelbunden hudundersökning och sedvanlig cancerscreening eftersom sekundära maligniteter förekommer.

Uppföljning och prognos

Responsvärdering

PET-DT eller DT utförs efter avslutad induktion. PET-respons värderas enligt Luganos femgradiga Deauville-skala. Deauville 1 till 3 betraktas vanligen som komplett metabol respons, medan grad 4 till 5 bedöms i relation till utgångsundersökning och kliniskt sammanhang [13].

Benmärgsundersökning bör upprepas när dokumenterad komplett remission kräver bekräftelse av tidigare benmärgsengagemang. Kvarstående metabolt aktiv lesion med oväntat mönster bör om möjligt biopseras innan behandlingen förklaras ha sviktat.

Kontroller efter behandling

En praktisk uppföljning är:

• Var tredje till fjärde månad under de första två åren.
• Var sjätte månad under år tre till fem.
• Därefter individuellt, ofta årligen.

Vid varje besök bedöms symtom, lymfkörtelstationer, lever och mjälte, ECOG, blodstatus, LD, njur- och leverfunktion. Immunglobuliner följs vid återkommande infektioner eller efter långvarig B-cellsriktad behandling.

Rutinmässig upprepad PET-DT eller DT hos asymtomatisk patient rekommenderas inte, eftersom överlevnadsvinst inte är visad och undersökningarna medför strålning, falskt positiva fynd och risk för onödiga biopsier. Bilddiagnostik ska göras vid klinisk misstanke om återfall [13].

Aktiv monitorering utan initial behandling

Patienter som observeras bör initialt kontrolleras med cirka två till tre månaders intervall. Om sjukdomen förblir stabil kan intervallet successivt förlängas till fyra till sex månader. Kontrollen omfattar anamnes, status, blodstatus, LD och relevanta organprover. Bilddiagnostik görs vid nytillkomna symtom, laboratorieprogression eller klinisk tillväxt.

Prognostiska varningssignaler

Följande är förenade med sämre prognos:

• TP53-mutation eller deletion.
• Högt p53-uttryck, särskilt över 50 procent.
• Högt MIPI eller MIPI-c.
• Ki-67 på minst 30 procent, och särskilt mycket höga nivåer.
• Blastoid eller pleomorf morfologi.
• Primärt refraktär sjukdom.
• Progression inom 24 månader.
• Progression under BTK-hämmare.
• CNS-engagemang.
• Uttalad skörhet eller återkommande infektioner som begränsar behandling.

Dessa fynd ska inte enbart leda till mer kemoterapi. De bör i stället föranleda tidig diskussion om klinisk studie, BTK-hämmarbaserad strategi, CAR-T-celler och behandlingssekvensering. Prognosen ska kommuniceras individuellt eftersom skillnaderna mellan indolent leukemisk icke-nodal sjukdom och TP53-avvikande blastoid sjukdom är mycket stora.

Källor

1. Eyre m.fl. Diagnosis and management of mantle cell lymphoma: A British Society for Haematology Guideline. British Journal of Haematology 2024. PMID: 37880821
2. Silkenstedt, Dreyling. Mantle cell lymphoma: Update on molecular biology, prognostication and treatment approaches. Hematological Oncology 2023. PMID: 37294961
3. Dreyling m.fl. Ibrutinib combined with immunochemotherapy with or without autologous stem-cell transplantation versus immunochemotherapy and autologous stem-cell transplantation in previously untreated patients with mantle cell lymphoma: TRIANGLE. Lancet 2024. PMID: 38705160
4. Wang m.fl. Ibrutinib plus Bendamustine and Rituximab in Untreated Mantle-Cell Lymphoma. New England Journal of Medicine 2022. PMID: 35657079
5. Wang m.fl. Acalabrutinib Plus Bendamustine-Rituximab in Untreated Mantle Cell Lymphoma. Journal of Clinical Oncology 2025. PMID: 40311141
6. Jain m.fl. Leukemic Non-nodal Mantle Cell Lymphoma: Diagnosis and Treatment. Current Treatment Options in Oncology 2019. PMID: 31776787
7. Scheubeck m.fl. Clinical outcome of Mantle Cell Lymphoma patients with high-risk disease. Leukemia 2023. PMID: 37495776
8. Hermine m.fl. High-Dose Cytarabine and Autologous Stem-Cell Transplantation in Mantle Cell Lymphoma: Long-Term Follow-Up of the Randomized Mantle Cell Lymphoma Younger Trial. Journal of Clinical Oncology 2023. PMID: 36469833
9. Navarro m.fl. Molecular Pathogenesis of Mantle Cell Lymphoma. Hematology/Oncology Clinics of North America 2020. PMID: 32861278
10. Ye m.fl. Smoldering mantle cell lymphoma. Journal of Experimental and Clinical Cancer Research 2017. PMID: 29246179
11. Chihara m.fl. Ki-67 is a strong predictor of central nervous system relapse in patients with mantle cell lymphoma. Annals of Oncology 2015. PMID: 25712457
12. Lee m.fl. Diagnostic accuracy of SOX11 immunohistochemistry in mantle cell lymphoma: A meta-analysis. PLoS One 2019. PMID: 31714947
13. Cheson m.fl. Recommendations for initial evaluation, staging, and response assessment of Hodgkin and non-Hodgkin lymphoma: the Lugano classification. Journal of Clinical Oncology 2014. PMID: 25113753
14. Hoster m.fl. Prognostic Value of Ki-67 Index, Cytology, and Growth Pattern in Mantle-Cell Lymphoma. Journal of Clinical Oncology 2016. PMID: 26926679
15. Martin m.fl. Outcome of deferred initial therapy in mantle-cell lymphoma. Journal of Clinical Oncology 2009. PMID: 19188674
16. Dabaja m.fl. Early-stage mantle cell lymphoma: a retrospective analysis from the International Lymphoma Radiation Oncology Group. Annals of Oncology 2017. PMID: 28911068
17. Le Gouill m.fl. Rituximab after Autologous Stem-Cell Transplantation in Mantle-Cell Lymphoma. New England Journal of Medicine 2017. PMID: 28953447
18. Lewis m.fl. Ibrutinib and rituximab versus immunochemotherapy in patients with previously untreated mantle cell lymphoma: ENRICH. Lancet 2025. PMID: 41052510
19. Dreyling m.fl. Ibrutinib versus temsirolimus in patients with relapsed or refractory mantle-cell lymphoma. Lancet 2016. PMID: 26673811
20. Wang m.fl. Acalabrutinib in relapsed or refractory mantle cell lymphoma: ACE-LY-004. Lancet 2018. PMID: 29241979
21. Song m.fl. Zanubrutinib in relapsed/refractory mantle cell lymphoma: long-term efficacy and safety results from a phase 2 study. Blood 2022. PMID: 35303070
22. Mato m.fl. Pirtobrutinib in relapsed or refractory B-cell malignancies: BRUIN. Lancet 2021. PMID: 33676628
23. Wang m.fl. Ibrutinib plus venetoclax in relapsed or refractory mantle cell lymphoma: SYMPATICO. Lancet Oncology 2025. PMID: 39914418
24. Trněný m.fl. Lenalidomide versus investigator's choice in relapsed or refractory mantle cell lymphoma: SPRINT. Lancet Oncology 2016. PMID: 26899778
25. Wang m.fl. Three-Year Follow-Up of KTE-X19 in Patients With Relapsed/Refractory Mantle Cell Lymphoma, Including High-Risk Subgroups, in the ZUMA-2 Study. Journal of Clinical Oncology 2023. PMID: 35658525
26. Hayden m.fl. Management of adults and children receiving CAR T-cell therapy: 2021 best practice recommendations of EBMT, JACIE and EHA. Annals of Oncology 2022. PMID: 34923107