Follikulärt lymfom: diagnostik och behandling

Sammanfattning

Follikulärt lymfom är ett vanligen indolent, CD20-positivt B-cellslymfom med mycket varierande förlopp. Diagnosen ska baseras på en representativ vävnadsbiopsi, helst excisionsbiopsi, eftersom finnålsaspiration och små mellannålsbiopsier ofta inte räcker för säker klassifikation, gradering eller bedömning av transformation. Klassiskt follikulärt lymfom motsvarar i huvudsak tidigare grad 1, 2 och 3A. Follikulärt storcelligt B-cellslymfom, tidigare grad 3B, handläggs som aggressivt lymfom [1,2].

Utredningen omfattar anamnes, status, blodstatus, lever- och njurprover, LD, infektionsscreening inför immunterapi, FDG-PET/CT samt i utvalda fall benmärgsbiopsi. Behandlingsbeslut styrs främst av symtom, tumörbörda, organpåverkan, cytopenier, sjukdomstempo och patientens samsjuklighet, inte av stadium eller FLIPI ensamt. Asymtomatiska patienter med låg tumörbörda kan följas utan behandling. Lokaliserat stadium I och begränsat stadium II kan behandlas kurativt syftande med lokal strålbehandling, vanligen 24 Gy i 12 fraktioner [3,4].

Vid avancerad behandlingskrävande sjukdom används vanligen anti-CD20-antikropp tillsammans med bendamustin, CHOP eller CVP. Rituximab och lenalidomid är ett cytostatikafritt alternativ för utvalda patienter. Underhåll med anti-CD20-antikropp förlänger den progressionsfria överlevnaden men har inte visat förbättrad total överlevnad [5,6]. Vid återfall ska transformation alltid övervägas och ny biopsi tas vid tidig progression, snabbt växande tumör, nytillkomna B-symtom eller stigande LD. Senare behandlingslinjer omfattar bland annat rituximab och lenalidomid, alternativ kemoimmunterapi, bispecifika antikroppar och CAR-T-cellsbehandling. Tillgänglighet och exakt plats i behandlingssekvensen förändras snabbt och måste stämmas av mot aktuella svenska behandlingsrekommendationer och läkemedelsbeslut.

Bakgrund och epidemiologi

Follikulärt lymfom utgår från B-celler i germinalcentrum och utgör omkring 20 procent av alla non-Hodgkin-lymfom i västvärlden. Incidensen är cirka 2 till 3 fall per 100 000 personer och år. Medianåldern vid diagnos ligger omkring 60 till 65 år [7,8]. Sjukdomen är ovanlig hos barn och yngre vuxna, där särskilda biologiska undergrupper måste övervägas.

De flesta patienter diagnostiseras med stadium III eller IV. Benmärgsengagemang är vanligt, medan B-symtom och kraftigt förhöjt LD är mindre vanliga vid okomplicerat indolent lymfom. Förloppet kan sträcka sig över decennier med omväxlande remissioner och återfall. Moderna anti-CD20-baserade behandlingar har medfört en 10-årsöverlevnad omkring 80 procent i kliniska studier, men prognosen varierar betydligt mellan individer [1,5].

Follikulärt lymfom betraktas vanligen som obotligt vid avancerat stadium, men långtidskontroll är vanlig och en del patienter behöver aldrig systemisk behandling. Lokaliserad sjukdom kan däremot botas med strålbehandling. Histologisk transformation, oftast till diffust storcelligt B-cellslymfom, är en central komplikation och påverkar både diagnostik och behandlingsstrategi.

Patologi och sjukdomsbiologi

Klassisk sjukdom

Klassiskt follikulärt lymfom består av neoplastiska centrocyter och centroblaster som växer i onormala folliklar. Tumörcellerna uttrycker vanligen:

• CD19, CD20, CD22 och CD79a
• germinalcentrummarkörerna CD10 och BCL6
• BCL2, ofta starkare än i reaktiva germinalcentrum
• monoklonalt ytimmunoglobulin

CD5, cyklin D1 och SOX11 är vanligen negativa. Ki-67 kan vara heterogent uttryckt och har begränsat värde som isolerad prognostisk markör.

Translokationen t(14;18), med rearrangemang av IGH och BCL2, förekommer i cirka 85 till 90 procent av klassiska låggradiga fall. Translokationen leder till överuttryck av det antiapoptotiska proteinet BCL2 men är inte i sig tillräcklig för lymfomutveckling. Ytterligare förändringar i bland annat KMT2D, CREBBP, EP300, EZH2 och TNFRSF14 är vanliga [2].

Avsaknad av BCL2-uttryck eller BCL2-rearrangemang utesluter inte follikulärt lymfom. BCL2-negativa fall är dock biologiskt heterogena och kan representera andra follikelcellslymfom. Diagnosen kräver då särskilt noggrann integrering av morfologi, immunfenotyp, lokalisation och molekylärgenetik.

Klassifikation och gradering

Den femte WHO-klassifikationen samlar tidigare grad 1, 2 och 3A under klassiskt follikulärt lymfom och gör gradering frivillig. International Consensus Classification behåller graderingen men betonar dess begränsade reproducerbarhet. Skillnaden mellan grad 1, 2 och 3A ska inte ensam styra behandlingsintensiteten [2,9].

Tidigare grad 3B benämns i WHO som follikulärt storcelligt B-cellslymfom. Det saknar oftare CD10 och t(14;18), har annan biologi och behandlas normalt enligt principerna för aggressivt storcelligt B-cellslymfom.

Klinisk bild

Den vanligaste presentationen är långsamt tilltagande, oöm lymfadenopati. Lymfkörtlarna kan växa och minska spontant. Cervikala, axillära, mediastinala, retroperitoneala och inguinala stationer kan vara engagerade samtidigt. Splenomegali och benmärgsengagemang är vanliga.

B-symtom definieras som:

• oförklarad feber över 38 °C
• genomdränkande nattsvettningar
• ofrivillig viktnedgång över 10 procent under 6 månader

B-symtom är mindre vanliga än vid aggressiva lymfom. Förekomst av snabbt nytillkomna B-symtom ska därför väcka misstanke om transformation. Cytopenier kan orsakas av benmärgsengagemang, hypersplenism, autoimmunitet eller tidigare behandling.

Extranodal sjukdom förekommer, bland annat i skelett, hud, gastrointestinalkanal, pleura och orbita. Primär extranodal sjukdom kan dock representera en särskild lymfomentitet och måste bedömas i sitt kliniska och patologiska sammanhang.

Tecken som talar för transformation

Transformation bör särskilt misstänkas vid:

• snabbt eller oproportionerligt växande enskild tumörlokal
• nytillkommen smärta från en tidigare oöm lymfkörtel
• snabbt stigande LD
• nytillkomna B-symtom
• hyperkalcemi
• nya extranodala lesioner, särskilt i lever, skelett eller centrala nervsystemet
• progression inom 24 månader efter första linjens kemoimmunterapi

Enbart kliniska fynd kan inte säkert skilja transformation från progression av indolent lymfom. Histologisk verifiering är därför central [10,11].

Utredning och diagnostik

Vävnadsdiagnostik

Excision av en hel lymfkörtel är förstahandsmetod när detta är praktiskt möjligt. En grov mellannålsbiopsi kan användas från djupa eller svårtillgängliga lesioner, men flera representativa cylindrar behövs. Finnålsaspiration är otillräcklig som ensam diagnostisk metod eftersom vävnadsarkitektur, grad och diffus storcellig komponent inte kan bedömas tillförlitligt [7].

Biopsin bör bedömas av hematopatolog och omfatta:

• morfologi och växtmönster
• immunhistokemi för minst CD20, CD3, CD10, BCL6, BCL2, Ki-67, CD5, cyklin D1 och vid behov MUM1/IRF4
• flödescytometri när färsk vävnad finns
• FISH för BCL2-rearrangemang vid oklar diagnos
• kompletterande FISH eller molekylär diagnostik vid misstänkt aggressiv komponent eller atypisk fenotyp

Rutinmässig analys av MYC, TP53 eller bred genpanel rekommenderas inte vid okomplicerat klassiskt follikulärt lymfom, men kan vara relevant vid storcellig transformation, ovanlig morfologi eller diagnostisk osäkerhet [2].

Anamnes och status

Anamnesen ska omfatta symtomduration, sjukdomstempo, B-symtom, infektioner, autoimmuna sjukdomar, tidigare malignitet, hjärt- och lungsjukdom, neuropati, läkemedel, reproduktiva överväganden och funktionsnivå. Registrera ECOG funktionsstatus.

Status ska inkludera samtliga ytliga lymfkörtelstationer, lever och mjälte samt tecken på pleuravätska, ascites, kompression, infektion eller neurologisk påverkan.

Laboratorieprover

Basal utredning omfattar:

• blodstatus med differentialräkning
• retikulocyter vid anemi
• LD
• kreatinin och beräknad glomerulär filtration
• ALAT, ASAT, ALP, bilirubin och albumin
• kalcium, natrium, kalium, fosfat och urat
• beta-2-mikroglobulin för prognostik
• immunglobuliner vid infektionsproblematik eller inför upprepad B-cellsriktad behandling
• hepatit B-serologi med HBsAg och anti-HBc, samt anti-HBs
• hepatit C och hiv enligt risk och lokala rutiner
• graviditetstest när relevant

Anti-CD20-behandling kan reaktivera hepatit B. Patienter med HBsAg eller anti-HBc ska därför bedömas för antiviral profylax och virologisk uppföljning.

Bilddiagnostik

FDG-PET/CT är förstahandsmetod för stadieindelning av follikulärt lymfom. Undersökningen kan identifiera fler sjukdomslokaler än CT, påvisa skelettengagemang och vägleda biopsi mot den mest metaboliskt aktiva lesionen. Något enskilt SUV-gränsvärde kan inte säkert diagnostisera transformation [3].

PET/CT används också för responsbedömning efter systemisk behandling. Enligt Deauville-skalan motsvarar upptag som inte överstiger leverns upptag, grad 1 till 3, komplett metabol respons. Grad 4 eller 5 efter avslutad behandling talar för kvarvarande metabolt aktiv sjukdom, men inflammatoriska och infektiösa orsaker måste beaktas [3,12].

Benmärgsbiopsi

Benmärgsbiopsi övervägs vid:

• misstänkt lokaliserat stadium där påvisat benmärgsengagemang skulle ändra kurativt syftande behandling
• oförklarad cytopeni
• diskrepans mellan kliniska fynd och PET/CT
• behov av säker histologisk kartläggning före behandling
• misstanke om samtidig annan hematologisk sjukdom

PET/CT har begränsad känslighet för låggradigt, diffust benmärgsengagemang. Benmärgsbiopsi kan därför inte generellt ersättas av en negativ PET/CT när resultatet påverkar behandlingsvalet [3].

Stadieindelning

Stadium har prognostiskt värde men behandlingen delas praktiskt in i lokaliserad respektive avancerad sjukdom. Ett högt stadium är inte i sig indikation för behandling [12].

Prognostiska index

FLIPI används främst för prognostisk stratifiering och kliniska studier. En poäng ges för varje faktor:

• ålder över 60 år
• stadium III eller IV
• hemoglobin under 120 g/L
• LD över övre referensgränsen
• fler än fyra engagerade nodala regioner

Noll till en faktor innebär låg risk, två intermediär risk och minst tre hög risk. FLIPI ska inte användas som ensam grund för behandlingsstart eller val av regim [7].

FLIPI-2 använder ålder över 60 år, benmärgsengagemang, hemoglobin under 120 g/L, största lymfkörtel över 6 cm och beta-2-mikroglobulin över referensgränsen. PRIMA-PI bygger på beta-2-mikroglobulin och benmärgsengagemang och kan ge praktisk prognostisk information även efter cytostatikafri rituximabbaserad behandling [13].

Differentialdiagnoser

Behandling

Behandlingen ska individualiseras efter sjukdomsutbredning, symtom, tumörbörda, tempo, tidigare behandling, förväntad toxicitet och patientens preferenser. Före behandlingsstart ska transformation vara rimligt utesluten.

flowchart TD
A["Nydiagnostiserat<br>follikulärt lymfom"] --> B["Bekräfta histologi<br>och gör PET/CT"]
B --> C["Lokaliserat stadium I<br>eller begränsat stadium II"]
B --> D["Avancerat stadium"]
C --> E["Strålfält möjligt<br>med acceptabel toxicitet"]
E -->|"Ja"| F["Lokal strålbehandling<br>24 Gy i 12 fraktioner"]
E -->|"Nej"| G["Observation, rituximab<br>eller systemisk behandling"]
D --> H["Symtom, hög tumörbörda<br>eller organpåverkan"]
H -->|"Nej"| I["Aktiv monitorering"]
H -->|"Ja"| J["Anti-CD20-baserad<br>systemisk behandling"]
J --> K["Responsbedömning<br>med PET/CT"]
K --> L["Överväg underhåll<br>eller observation"]

När behandling kan avvaktas

Aktiv monitorering är standard för asymtomatisk avancerad sjukdom med låg tumörbörda och utan hotande organpåverkan. Tidig behandling förbättrar inte total överlevnad i denna grupp. Rituximab kan förlänga tiden till nästa behandling, men exponerar patienten för infusioner, immunosuppression och infektionsrisk [7,14].

Uppföljning utan behandling innebär inte passivitet. Patienten ska ha en planerad klinisk kontaktväg och informeras om nytillkomna B-symtom, snabb körteltillväxt, smärta, buksvullnad eller försämrat allmäntillstånd.

Indikationer för behandling

GELF-kriterierna används som stöd. Ett enda kriterium kan vara tillräckligt, men den kliniska helhetsbedömningen är avgörande.

Lokaliserad sjukdom

Vid PET/CT-stadieindelat stadium I och begränsat, sammanhängande stadium II är involverad lokal strålbehandling med 24 Gy i 12 fraktioner standard när behandlingsfältet är rimligt. Doseringen ger bättre långtidskontroll än 4 Gy i två fraktioner. I FoRT-studien var lokal progressionsfrihet efter 5 år 89,9 procent efter 24 Gy jämfört med 70,4 procent efter 4 Gy [4].

Fyra Gy i två fraktioner är däremot en effektiv palliativ dos vid symtomgivande lesioner, särskilt när enkel behandling prioriteras eller när tidigare strålbehandling begränsar möjligheterna. Om lokal strålbehandling skulle ge betydande toxicitet kan observation, rituximab eller systemisk behandling väljas.

Första linjens systemiska behandling

Anti-CD20-baserad kemoimmunterapi

Rituximab eller obinutuzumab kombineras vanligen med bendamustin, CHOP eller CVP. Ingen regim har konsekvent visat överlägsen total överlevnad. Valet styrs därför av sjukdomsbild och toxicitet [1].

• Bendamustin med rituximab ger lång progressionsfri överlevnad och mindre alopeci, neuropati och antracyklinrelaterad toxicitet än R-CHOP. Regimen ger dock uttalad och ibland långvarig T-cellsuppression samt risk för opportunistiska infektioner.
• R-CHOP är lämpligt när sjukdomen är kliniskt aggressiv, vid grad 3A med hög proliferation eller när transformation inte säkert kan uteslutas.
• R-CVP undviker antracyklin men ger generellt kortare sjukdomskontroll än R-CHOP och kan användas när bendamustin eller doxorubicin inte är lämpligt.
• Obinutuzumabbaserad kemoimmunterapi förbättrade progressionsfri överlevnad jämfört med motsvarande rituximabregim i GALLIUM. Efter 7 år var progressionsfri överlevnad 63,4 respektive 55,7 procent, utan skillnad i total överlevnad. Allvarliga biverkningar var något vanligare med obinutuzumab [6].

Rituximab med lenalidomid

Kombinationen rituximab och lenalidomid, ofta benämnd R2, är ett cytostatikafritt alternativ. I RELEVANCE uppvisade kombinationen liknande progressionsfri överlevnad som kemoimmunterapi men en annan toxicitetsprofil. Lenalidomid ger framför allt neutropeni, hudutslag, fatigue och tromboembolisk risk, medan kemoimmunterapi oftare ger febril neutropeni, alopeci och cytostatikaspecifik organtoxicitet [15].

Trombosprofylax bör övervägas under lenalidomidbehandling utifrån individuella riskfaktorer. Dosreduktion krävs vid njurfunktionsnedsättning.

Rituximab som monoterapi

Rituximab kan användas vid låg tumörbörda, hög ålder, samsjuklighet eller när cytostatika bör undvikas. Fyra veckovisa doser kan ge flerårig sjukdomskontroll. Hos asymtomatiska patienter minskar rituximab risken att senare behöva annan behandling, men någon förbättrad total överlevnad har inte visats [14].

Vanliga doseringsprinciper

Doserna nedan avser vanliga studie- och standardregimer. Lokal svensk regimdatabas, produktresumé, njurfunktion, leverfunktion och tidigare toxicitet ska alltid kontrolleras.

Underhållsbehandling

Efter respons på första linjens kemoimmunterapi kan underhåll med samma anti-CD20-antikropp ges i upp till 2 år. I PRIMA förlängde rituximabunderhåll median progressionsfri överlevnad från 4,1 till 10,5 år, men 10-årsöverlevnaden var omkring 80 procent i båda grupperna [5].

Nackdelarna är fler infusioner, sena neutropenier, hypogammaglobulinemi, infektioner och försämrat vaccinsvar. Nyttan efter bendamustinbaserad induktion är mindre säkert fastställd än efter R-CHOP eller R-CVP. Underhåll bör därför diskuteras individuellt, särskilt hos äldre patienter eller personer med återkommande infektioner.

Återfall och refraktär sjukdom

Förnyad diagnostik

Ett radiologiskt återfall behöver inte alltid behandlas. Bedöm samma behandlingsindikationer som vid diagnos. Gör ny PET/CT när resultatet påverkar behandlingen.

Ny biopsi är särskilt viktig vid:

• progression inom 24 månader
• snabbt växande eller mycket FDG-avid lesion
• nytillkomna B-symtom
• stigande LD
• extranodal progression
• planerad högintensiv behandling, CAR-T-cellsbehandling eller transplantation

Biopsin tas helst från den mest metaboliskt aktiva, tekniskt åtkomliga lesionen. Tidig progression efter första linjens kemoimmunterapi är associerad med betydligt sämre överlevnad. I svenska populationsdata var 5-årsöverlevnaden efter progression vid 24 månader 46 procent, jämfört med 82 procent för patienter som då fortfarande var progressionsfria [16].

Val av andra linjens behandling

Valet baseras på tidigare regim och remissionslängd:

• Vid sen, behandlingskänslig återkomst kan tidigare effektiv behandling återanvändas, särskilt efter lång remission.
• Efter tidigare R-CHOP kan bendamustin med anti-CD20-antikropp väljas.
• Efter tidigare bendamustin kan R-CHOP eller R-CVP övervägas beroende på sjukdomsbild och tidigare toxicitet.
• Rituximab och lenalidomid är ett etablerat alternativ. I AUGMENT gav kombinationen median progressionsfri överlevnad 39,4 månader jämfört med 13,9 månader för rituximab med placebo [15].
• Rituximabmonoterapi eller lokal strålbehandling kan vara tillräckligt vid låg tumörbörda eller ett enstaka symtomgivande fokus.
• Obinutuzumab med bendamustin följt av obinutuzumabunderhåll kan övervägas vid rituximabrefraktär sjukdom.

Autolog stamcellstransplantation kan övervägas hos yngre och medicinskt lämpliga patienter med tidig progression som uppnår god respons på återfallsbehandling. Evidensen bygger huvudsakligen på retrospektiva data från tiden före bispecifika antikroppar och CAR-T-celler. Allogen transplantation används numera sällan på grund av behandlingsrelaterad mortalitet och konkurrerande effektiva alternativ [17].

Bispecifika antikroppar

Bispecifika CD20xCD3-antikroppar aktiverar patientens T-celler mot CD20-positiva lymfomceller. De ger höga responsfrekvenser efter minst två tidigare behandlingslinjer men kan orsaka cytokinfrisättningssyndrom, infektioner, neutropeni och mer sällan neurotoxicitet.

Mosunetuzumab ges under en tidsbegränsad behandlingsperiod med upptrappning av dosen. Efter median 37,4 månaders uppföljning var responsfrekvensen 77,8 procent och komplett respons 60 procent. Median progressionsfri överlevnad var 24 månader [18].

Epcoritamab ges subkutant och fortsätter enligt den studerade regimen till progression eller oacceptabel toxicitet. I EPCORE NHL-1 var responsfrekvensen 82 procent och komplett respons 62,5 procent. Cytokinfrisättningssyndrom var huvudsakligen grad 1 till 2 och minskade med ett modifierat upptrappningsschema [19].

Valet mellan bispecifik antikropp och CAR-T-cellsbehandling är inte fastställt genom direkt randomiserad jämförelse. Bispecifika antikroppar är omedelbart tillgängliga och ofta möjliga att ge polikliniskt, medan CAR-T innebär en mer komplex engångsbehandling med potential till mycket lång remission [20].

Svensk tillgång, subvention och godkänd behandlingslinje kan skilja sig från internationella studier och förändras snabbt. Aktuellt nationellt vårdprogram och regional läkemedelstillgång ska kontrolleras.

CAR-T-cellsbehandling

CD19-riktad CAR-T-cellsbehandling är ett alternativ vid multipelt återfallet eller refraktärt follikulärt lymfom, framför allt vid tidig progression, korta remissioner eller aggressivt sjukdomsförlopp.

I ZUMA-5 gav axikabtagen-ciloleucel mycket hög responsfrekvens efter minst två tidigare linjer. Grad 3 eller svårare cytokinfrisättningssyndrom förekom hos 7 procent och allvarliga neurologiska händelser hos 19 procent [21]. I ELARA var responsfrekvensen med tisagenlekleucel 86,2 procent och komplett respons 69,1 procent. Ingen patient fick cytokinfrisättningssyndrom av grad 3 eller högre, medan allvarlig neurotoxicitet var ovanlig [22].

Patienten bör remitteras tidigt till CAR-T-centrum. Leukafares och tillverkning tar tid, och överbryggande behandling kan behövas. Nyligen given bendamustin kan försämra T-cellernas antal och funktion och bör om möjligt undvikas före planerad leukafares [8].

Efter CAR-T krävs uppföljning av:

• cytokinfrisättningssyndrom och neurotoxicitet
• långvariga cytopenier
• B-cellsaplasi och hypogammaglobulinemi
• bakteriella, virala och opportunistiska infektioner
• sena sekundära maligniteter

Histologisk transformation

Transformation sker oftast till diffust storcelligt B-cellslymfom. Äldre serier rapporterade en kumulativ risk omkring 3 procent per år, men modern incidens kan vara lägre. Tidig progression efter kemoimmunterapi utgör en högriskgrupp där transformation är överrepresenterad [10,11].

Behandlingen styrs av den aggressiva histologin:

• Antracyklinnaiva patienter behandlas vanligen med R-CHOP enligt principer för diffust storcelligt B-cellslymfom.
• Lokaliserad transformation kan behandlas med systemisk behandling och kompletterande strålbehandling.
• Patienter som tidigare fått antracyklin behöver individualiserad återfallsbehandling. Autolog stamcellstransplantation eller CAR-T kan bli aktuellt beroende på respons, tidigare behandling och funktionsstatus.
• Vid MYC- och BCL2-rearrangemang krävs bedömning enligt riktlinjer för aggressiva storcelliga B-cellslymfom.

Transformation ska aldrig behandlas som enbart indolent progression utan biopsi och fullständig omvärdering.

Behandlingsrelaterade säkerhetsfrågor

Infektioner och vaccination

Anti-CD20-antikroppar, bendamustin, bispecifika antikroppar och CAR-T kan ge långvarig immunosuppression. Före behandling bör vaccinationsstatus ses över. Levande vaccin ska undvikas under betydande immunsuppression. Vaccinsvar är ofta svagt under och månaderna efter anti-CD20-behandling.

Överväg profylax mot Pneumocystis jirovecii och herpesvirus vid bendamustin, långvarig högdossteroid, bispecifik antikropp eller CAR-T enligt lokala rutiner. Immunglobulinsubstitution kan övervägas vid återkommande allvarliga infektioner och uttalad hypogammaglobulinemi.

Tumörlyssyndrom

Risken är normalt lägre än vid aggressiva lymfom men ökar vid stor tumörbörda, högt LD, njurfunktionsnedsättning och mycket effektiv immunterapi. Kontrollera urat, kalium, fosfat, kalcium och kreatinin. Ge adekvat vätska och uratsänkande profylax till riskpatienter.

Fertilitet och sekundära maligniteter

Fertilitetsbevarande åtgärder ska diskuteras före alkylerande behandling hos yngre patienter. Tidigare behandling med cytostatika och strålning kan öka risken för myeloisk neoplasi, solida tumörer, kardiovaskulär sjukdom och infertilitet. Nyttan av behandling ska därför alltid vägas mot möjligheten till säker observation.

Uppföljning och prognos

Efter avslutad behandling

Respons bedöms med FDG-PET/CT efter avslutad systemisk behandling när resultatet påverkar fortsatt handläggning. Komplett metabol respons enligt Deauville 1 till 3 är prognostiskt gynnsam. Kvarstående fokalt upptag bör inte automatiskt leda till ny behandling. Vid osäkerhet krävs riktad bilddiagnostik, korttidskontroll eller biopsi.

Rutinmässiga PET/CT-undersökningar hos symtomfria patienter rekommenderas inte. De ökar strålbelastning och falskt positiva fynd utan visad överlevnadsvinst [12].

Ett praktiskt uppföljningsschema är:

• klinisk kontroll och blodstatus var tredje till sjätte månad under de första 2 åren
• därefter var sjätte till tolfte månad, anpassat efter sjukdomens förlopp
• LD, lever- och njurprover när kliniskt motiverat
• bilddiagnostik vid symtom, statusfynd eller laboratorieförändringar som inger misstanke om progression
• immunglobuliner vid återkommande infektioner
• senkomplikationsuppföljning efter antracyklin, stamcellstransplantation, CAR-T eller omfattande strålbehandling

Under aktiv monitorering

Patienter utan behandlingsindikation följs initialt med klinisk bedömning ungefär var tredje till sjätte månad. Intervallet kan förlängas vid långvarigt stabil sjukdom. Kontrollera symtom, lymfkörtelstatus, mjältstorlek, blodstatus och LD. Upprepad bilddiagnostik görs utifrån klinisk förändring, inte enligt ett obligatoriskt tätt schema.

Prognos

Den enskilda patientens prognos påverkas av ålder, samsjuklighet, tumörbörda, FLIPI, responsdjup, remissionslängd och transformation. FLIPI beskriver gruppnivå men förutsäger inte säkert individens förlopp.

Progression inom 24 månader efter första linjens kemoimmunterapi är en etablerad negativ markör, men är inte en biologisk diagnos. Gruppen innehåller såväl transformation som behandlingsresistent indolent sjukdom. Alla patienter med tidig progression ska därför inte behandlas likadant. Förnyad biopsi, sjukdomstempo och tidigare behandling måste vägas in [16,23].

Målet med handläggningen är att ge behandling när den har tydlig klinisk nytta, maximera remissionslängd och livskvalitet samt begränsa kumulativ toxicitet. Eftersom behandlingsalternativen snabbt utvecklas bör patienter med tidigt återfall, multipla återfall eller ovanlig histologi diskuteras på multidisciplinär lymfomkonferens och erbjudas klinisk studie när det är möjligt.

Källor

1. Merryman R, Mehtap Ö, LaCasce A. Advancements in the Management of Follicular Lymphoma: A Comprehensive Review. Turkish Journal of Hematology 2024. PMID: 38660754
2. Laurent C, Cook JR, Yoshino T m.fl. Follicular lymphoma and marginal zone lymphoma: how many diseases? Virchows Archiv 2023. PMID: 36394631
3. Leithner D, Neri E, D'Anastasi M m.fl. ESR Essentials: imaging of lymphoma, practice recommendations by the European Society of Oncologic Imaging. European Radiology 2025. PMID: 39747586
4. Hoskin P, Popova B, Schofield O m.fl. 4 Gy versus 24 Gy radiotherapy for follicular and marginal zone lymphoma: long-term follow-up of a multicentre, randomised, phase 3 trial. Lancet Oncology 2021. PMID: 33539729
5. Bachy E, Seymour JF, Feugier P m.fl. Sustained Progression-Free Survival Benefit of Rituximab Maintenance in Patients With Follicular Lymphoma: Long-Term Results of the PRIMA Study. Journal of Clinical Oncology 2019. PMID: 31339826
6. Townsend W, Hiddemann W, Buske C m.fl. Obinutuzumab Versus Rituximab Immunochemotherapy in Previously Untreated Indolent Non-Hodgkin Lymphoma: Final Results From the GALLIUM Study. HemaSphere 2023. PMID: 37404773
7. Jacobsen E. Follicular lymphoma: 2023 update on diagnosis and management. American Journal of Hematology 2022. PMID: 36255040
8. Fowler NH, Chavez JC, Riedell PA. Moving T-Cell Therapies into the Standard of Care for Patients with Relapsed or Refractory Follicular Lymphoma: A Review. Targeted Oncology 2024. PMID: 38896212
9. Koch K, Hoster E, Ziepert M m.fl. Clinical, pathological and genetic features of follicular lymphoma grade 3A: a joint analysis of the German low-grade and high-grade lymphoma study groups. Annals of Oncology 2016. PMID: 27117536
10. Lossos IS, Gascoyne RD. Transformation of follicular lymphoma. Best Practice and Research Clinical Haematology 2011. PMID: 21658615
11. Smith S. Transformed lymphoma: what should I do now? Hematology American Society of Hematology Education Program 2020. PMID: 33275671
12. Cheson BD, Fisher RI, Barrington SF m.fl. Recommendations for initial evaluation, staging, and response assessment of Hodgkin and non-Hodgkin lymphoma: the Lugano classification. Journal of Clinical Oncology 2014. PMID: 25113753
13. Kimby E, Lockmer S, Holte H m.fl. The simplified follicular lymphoma PRIMA-prognostic index is useful in patients with first-line chemo-free rituximab-based therapy. British Journal of Haematology 2020. PMID: 32410260
14. Ardeshna KM, Qian W, Smith P m.fl. Rituximab versus a watch-and-wait approach in patients with advanced-stage, asymptomatic, non-bulky follicular lymphoma: an open-label randomised phase 3 trial. Lancet Oncology 2014. PMID: 24602760
15. Yilmaz U, Salihoglu A, Soysal T. An Overview of Lenalidomide in Combination with Rituximab for the Treatment of Adult Patients with Follicular Lymphoma: The Evidence to Date. Drug Design, Development and Therapy 2021. PMID: 34522085
16. Weibull CE, Wästerlid T, Wahlin BE m.fl. Survival by First-line Treatment Type and Timing of Progression Among Follicular Lymphoma Patients: A National Population-based Study in Sweden. HemaSphere 2023. PMID: 36844185
17. Casulo C, Barr PM. How I treat early-relapsing follicular lymphoma. Blood 2019. PMID: 30700421
18. Sehn LH, Bartlett NL, Matasar MJ m.fl. Long-term 3-year follow-up of mosunetuzumab in relapsed or refractory follicular lymphoma after at least two prior therapies. Blood 2025. PMID: 39447094
19. Linton KM, Vitolo U, Jurczak W m.fl. Epcoritamab monotherapy in patients with relapsed or refractory follicular lymphoma: a phase 2 cohort of a single-arm, multicentre study. Lancet Haematology 2024. PMID: 38889737
20. Russler-Germain DA, Bartlett NL. Sequencing bispecific antibodies and CAR T cells for follicular lymphoma. Hematology American Society of Hematology Education Program 2024. PMID: 39643999
21. Jacobson CA, Chavez JC, Sehgal AR m.fl. Axicabtagene ciloleucel in relapsed or refractory indolent non-Hodgkin lymphoma: the ZUMA-5 phase 2 trial. Lancet Oncology 2022. PMID: 34895487
22. Fowler NH, Dickinson M, Dreyling M m.fl. Tisagenlecleucel in adult relapsed or refractory follicular lymphoma: the phase 2 ELARA trial. Nature Medicine 2022. PMID: 34921238
23. Dreyling M, Ghielmini M, Rule S m.fl. Newly diagnosed and relapsed follicular lymphoma: ESMO Clinical Practice Guidelines for diagnosis, treatment and follow-up. Annals of Oncology 2021. PMID: 33249059