Diffust storcelligt B-cellslymfom (DLBCL): diagnostik och behandling

Sammanfattning

Diffust storcelligt B-cellslymfom (DLBCL) är det vanligaste aggressiva lymfomet hos vuxna. Diagnosen kräver vävnadsbiopsi, helst en exciderad lymfkörtel, med morfologi, immunhistokemi och molekylär diagnostik. Finnålsaspiration är otillräcklig. Patologutlåtandet ska skilja DLBCL, utan närmare specifikation, från andra storcelliga B-cellslymfom och redovisa cellursprung samt MYC- och BCL2-uttryck. FISH för MYC samt, vid MYC-rearrangemang eller enligt lokal rutin, BCL2 och BCL6 krävs för att identifiera lymfom med dubbelträff eller trippelträff.

Stadieindelning görs med FDG-PET/CT enligt Lugano-klassifikationen. Benmärgsbiopsi behövs vanligen inte om PET/CT är utförd, men övervägs vid misstanke om samtidig indolent lymfomkomponent eller annan benmärgssjukdom. IPI och CNS-IPI ska dokumenteras. Förstahandsbehandling ges med kurativ intention. R-CHOP i sex 21-dagarscykler är etablerad standard. Polatuzumab vedotin i kombination med rituximab, cyklofosfamid, doxorubicin och prednison, pola-R-CHP, förbättrar progressionsfri överlevnad jämfört med R-CHOP hos patienter med IPI 2 till 5, utan säkerställd totalöverlevnadsvinst. Hos yngre patienter med lokaliserad, icke skrymmande lågrisklymfom räcker fyra R-CHOP-cykler följda av två extra rituximabdoser. För patienter över 80 år som inte tolererar full dos är R-miniCHOP ett kurativt behandlingsalternativ.

Primär refraktär sjukdom eller återfall inom 12 månader bör föranleda omedelbar bedömning vid CAR-T-centrum. Senare, cytostatikakänsligt återfall behandlas vanligen med platinabaserad räddningsbehandling följd av högdosbehandling och autolog stamcellstransplantation. Vid senare behandlingslinjer finns bland annat CAR-T-celler, CD20xCD3-bispecifika antikroppar, polatuzumabbaserad behandling, tafasitamab plus lenalidomid och loncastuximab tesirin. Tillgänglighet och subventionsstatus i Sverige måste kontrolleras inför behandlingsbeslut.

Bakgrund och epidemiologi

DLBCL utgör omkring 30 procent av alla non-Hodgkin-lymfom och är den vanligaste aggressiva lymfomtypen. Globalt diagnostiseras uppskattningsvis omkring 150 000 fall av storcelligt B-cellslymfom årligen. Medianåldern vid diagnos ligger omkring 65 till 70 år, men sjukdomen förekommer i alla vuxna åldrar [1].

DLBCL är en kliniskt, morfologiskt och genetiskt heterogen grupp. Benämningen DLBCL, utan närmare specifikation, används när lymfomet inte uppfyller kriterierna för en mer specifik entitet. Artikeln behandlar huvudsakligen DLBCL utan närmare specifikation. Primärt mediastinalt storcelligt B-cellslymfom, primärt CNS-lymfom, intravaskulärt storcelligt B-cellslymfom, primärt kutant storcelligt B-cellslymfom, plasmablastiskt lymfom och lymfom associerade med immunsuppression kräver delvis annan diagnostik och behandling.

Ungefär 30 till 40 procent har extranodal sjukdom vid diagnos. Vanliga extranodala lokaler är gastrointestinalkanal, skelett, testikel, bröst, hud, njure, binjure och centrala nervsystemet. DLBCL kan uppstå de novo eller genom transformation av ett indolent B-cellslymfom, framför allt follikulärt lymfom, marginalzonslymfom eller kronisk lymfatisk leukemi. Transformation ska misstänkas vid snabbt växande lymfkörtel, nytillkomna B-symtom, stigande LD och kraftigt ökat FDG-upptag, men måste bekräftas histologiskt [2].

Med modern immunokemoterapi kan omkring två tredjedelar av patienterna botas. Primärt refraktär sjukdom eller återfall efter behandling förekommer hos ungefär en tredjedel och kräver snabb ny stadieindelning och planering av räddningsbehandling [1].

Biologi som styr handläggningen

DLBCL utgår från mogna B-lymfocyter. Genexpressionsanalys delar DLBCL utan närmare specifikation i:

• GCB-typ, germinal center B-cell-like
• ABC-typ, activated B-cell-like
• oklassificerbar typ

GCB-typen har ett genuttryck som liknar germinalcentrums B-celler. ABC-typen har aktiverad B-cellsreceptorsignalering och konstitutiv NF-kappa-B-aktivering. ABC-typen har i genomsnitt sämre prognos med R-CHOP än GCB-typen, men cellursprung är inte ensamt tillräckligt för val av standardbehandling [2].

Genexpressionsanalys är referensmetod för cellursprung. Immunhistokemiska algoritmer, oftast Hans algoritm med CD10, BCL6 och MUM1, används som surrogat men felklassificerar en betydande andel fall. Resultatet ska därför anges som GCB respektive icke-GCB enligt immunhistokemi, inte som säker molekylär ABC-typ.

Samtidigt högt uttryck av MYC och BCL2 definierar ett så kallat dubbeluttryckande lymfom. Vanliga gränser är MYC-uttryck i minst 40 procent och BCL2-uttryck i minst 50 procent av tumörcellerna. Detta är en immunhistokemisk riskmarkör och får inte förväxlas med dubbelträfflymfom, som kräver påvisade genetiska rearrangemang [2].

I WHO-HAEM5 definieras DLBCL eller höggradigt B-cellslymfom med MYC- och BCL2-rearrangemang som en separat aggressiv entitet. BCL6 kan också vara rearrangerad. Lymfom med MYC- och BCL6-rearrangemang men utan BCL2-rearrangemang klassificeras olika i WHO-HAEM5 och International Consensus Classification. Fyndet ska ändå framgå tydligt eftersom det kan påverka riskbedömning och behandlingsdiskussion [2].

Klinisk bild

Vanliga manifestationer

Det vanligaste fyndet är en snabbt tillväxande, vanligen oöm lymfkörtel eller tumörmassa. Tillväxt över dagar till veckor är typisk. Sjukdomen kan debutera med:

• Cervikal, axillär, inguinal eller intraabdominell lymfadenopati
• Buksmärta, tidig mättnad, ileus eller gastrointestinal blödning
• Hosta, dyspné eller vena cava superior-syndrom
• Skelettsmärta eller patologisk fraktur
• Testikelförstoring
• Fokala neurologiska symtom, kognitiv påverkan eller kranialnervsbortfall
• Cytopenier vid benmärgsengagemang
• Feber, nattsvettningar och ofrivillig viktminskning

Klassiska B-symtom är oförklarad feber över 38 °C, genomdränkande nattsvettningar och viktförlust över 10 procent under sex månader. B-symtom är inte en del av IPI men ska dokumenteras.

Tillstånd som kräver akut handläggning

DLBCL kan vara ett hematologiskt akuttillstånd. Omedelbar kontakt med hematolog krävs vid:

• Hotad luftväg eller vena cava superior-syndrom
• Ryggmärgskompression eller annan neurologisk påverkan
• Misstänkt CNS-engagemang
• Uttalad njurfunktionsnedsättning på grund av obstruktion eller njurinfiltration
• Hög tumörbörda med spontan tumörlys
• Perforation, ileus eller svår gastrointestinal blödning
• Snabb klinisk försämring med hög LD och omfattande tumörbörda

Kortikosteroider kan snabbt minska tumörvolymen och samtidigt försvåra histopatologisk diagnostik. Biopsi ska därför om möjligt tas innan steroidbehandling. Vid organhotande sjukdom får behandlingen inte fördröjas, men biopsi och benmärgsprov bör då samordnas skyndsamt.

Utredning och diagnostik

Vävnadsdiagnostik

Excisionsbiopsi av en representativ lymfkörtel är förstahandsmetod. Grovnålsbiopsi är acceptabel när kirurgisk biopsi innebär betydande risk eller behandlingsfördröjning. Flera grova vävnadscylindrar bör tas och material avsättas för histologi, immunhistokemi, flödescytometri och genetiska analyser. Finnålsaspiration räcker inte för primärdiagnostik [3].

Biopsin bör tas från den mest informativa och säkert åtkomliga lesionen. Vid starkt varierande FDG-upptag bör den mest FDG-avid lesionen prioriteras, särskilt vid misstänkt transformation. Nekrotiska delar ska undvikas.

Histologiskt ses en diffus proliferation av medelstora till stora lymfoida celler, ofta med centroblastisk eller immunoblastisk morfologi. Diagnosen kräver uttryck av B-cellsmarkörer, vanligen CD20, PAX5, CD79a eller CD19, och uteslutning av andra lymfomentiteter.

Rekommenderad patologisk karakterisering

Brittiska riktlinjer rekommenderar FISH för MYC i samtliga fall och komplettering med BCL2, BCL6 och MYC-partner när MYC är rearrangerad [3]. WHO- och ICC-baserade diagnostiska översikter förespråkar bred FISH-analys eftersom morfologi och immunhistokemi inte säkert identifierar genetiskt dubbelträfflymfom [2]. Lokal laboratorierutin kan därför innebära samtidig analys av MYC, BCL2 och BCL6 från början.

Basal klinisk och laboratoriemässig utredning

Före behandling bör följande dokumenteras:

• Anamnes med B-symtom, tillväxthastighet och tidigare indolent lymfom
• ECOG performance status
• Fullständigt lymfkörtelstatus, lever- och mjältstorlek
• Neurologiskt status och testikelundersökning när kliniskt motiverat
• Blodstatus med differentialräkning
• Kreatinin, elektrolyter, kalcium, fosfat, urat, leverstatus, albumin och LD
• Hepatit B-serologi med HBsAg och anti-HBc, hepatit C-serologi och HIV-test
• Graviditetstest när relevant
• EKG
• Ekokardiografi eller annan mätning av vänsterkammarfunktion vid hög ålder, hjärtsjukdom, avvikande EKG eller kardiovaskulära riskfaktorer
• Fertilitetsrådgivning innan gonadotoxisk behandling

Patienter med positiv hepatit B-serologi behöver HBV-DNA-analys, antiviral profylax och virologisk monitorering under och efter anti-CD20-behandling. Välbehandlad HIV-infektion är inte skäl att avstå från kurativ standardbehandling [3].

Stadieindelning

FDG-PET/CT är standard för stadieindelning och bör utföras före behandlingsstart. Undersökningen kartlägger nodal och extranodal sjukdom, styr biopsival och utgör referens inför behandlingsutvärdering. Kontrastförstärkt diagnostisk CT kan komplettera vid behov av detaljerad anatomisk information, exempelvis inför strålbehandling eller vid gastrointestinal sjukdom [3].

Lugano-klassifikationen använder en modifierad Ann Arbor-indelning [4]:

Benmärgsbiopsi behövs i regel inte när PET/CT visar typiskt benmärgsengagemang. Den bör övervägas vid oförklarade cytopenier, misstanke om samtidig indolent lymfomkomponent, myelodysplastiskt syndrom eller annan benmärgssjukdom som kan påverka behandlingen [3].

Prognostisk bedömning

International Prognostic Index, IPI, ska beräknas för alla patienter. Varje faktor ger en poäng:

Summan 0 till 5 används för riskgruppering. NCCN-IPI förfinar ålders- och LD-indelningen och förbättrar separationen mellan riskgrupper. I utvecklingskohorten varierade femårsöverlevnaden från 96 procent i lägsta riskgruppen till 33 procent i högsta [5].

Tumörmassa med största diameter minst 7,5 cm betraktas ofta som skrymmande sjukdom. Bulk är dock en kontinuerlig riskfaktor och ska vägas samman med stadium, IPI, lokalisation och metabol tumörvolym.

Bedömning av CNS-risk

CNS-IPI omfattar IPI-faktorerna samt njur- eller binjureengagemang. Klinisk misstanke om CNS-sjukdom ska utredas med kontrastförstärkt MR av hjärna, vid behov ryggmärg, samt likvoranalys med cytologi och flödescytometri.

Screening bör särskilt övervägas vid:

• Neurologiska symtom
• Testikelengagemang
• Njur- eller binjureengagemang
• Intravaskulärt storcelligt B-cellslymfom
• Tre eller fler extranodala lokaler
• Mycket hög CNS-IPI
• Epidural, orbital eller annan anatomiskt CNS-nära sjukdom efter individuell bedömning

Profylax mot CNS-återfall är omstridd. CNS-IPI har begränsad specificitet, intratekal behandling skyddar otillräckligt mot parenkymala återfall och retrospektiva data har ifrågasatt effekten av systemiskt högdosmetotrexat. Profylax ska därför reserveras för noggrant utvalda högriskpatienter och får inte försena kurativ systemisk behandling [11].

Diagnostiskt flöde

flowchart TD
A["Snabbväxande nodal eller<br>extranodal tumör"] --> B["Excisionsbiopsi eller<br>multipla grovnålsbiopsier"]
B --> C["Morfologi, immunhistokemi,<br>flödescytometri och FISH"]
C --> D["Bekräftat storcelligt<br>B-cellslymfom"]
D --> E["FDG-PET/CT, laboratorier,<br>ECOG, IPI och CNS-IPI"]
E --> F["Misstanke om CNS-sjukdom<br>eller mycket hög CNS-risk"]
F -->|"Ja"| G["MR hjärna vid behov rygg,<br>likvorcytologi och flöde"]
F -->|"Nej"| H["Planera kurativ<br>förstahandsbehandling"]
G --> H
H --> I["Lokaliserad lågrisk,<br>avancerad eller högrisk"]
I --> J["Välj R-CHOP, pola-R-CHP,<br>förkortad behandling eller R-miniCHOP"]

Differentialdiagnoser

Rebiopsi är särskilt viktig om den kliniska bilden inte stämmer med tidigare patologi, vid misstänkt transformation och före behandling av återfall. Ett positivt PET-fynd ensamt är inte tillräckligt för att diagnostisera recidiv.

Behandling

Grundprinciper

DLBCL ska behandlas med kurativ intention när det är medicinskt möjligt. Behandling bör starta skyndsamt efter komplett diagnostik, men några dagars samordning för korrekt klassificering är vanligen motiverad om patienten är kliniskt stabil.

Valet styrs av:

• Stadium och tumörbörda
• IPI och biologiska riskfaktorer
• Ålder, skörhet och samsjuklighet
• Hjärtfunktion och möjligheten att ge antracyklin
• Lokalisation, särskilt testikel, bröst, CNS-nära och skelettsjukdom
• Tidigare lymfom och tidigare behandling
• Tillgång till strålbehandling, transplantation och CAR-T-celler

Doser i vanliga förstahandsregimer

Regimerna ges vanligen med 21 dagars intervall. Dosjustering ska baseras på toxicitet, leverfunktion, samsjuklighet och kurativt mål. Profylaktisk G-CSF rekommenderas vid kurativ immunokemoterapi, särskilt med pola-R-CHP, hos äldre och vid andra riskfaktorer för febril neutropeni [3].

Lokaliserad sjukdom

För patienter 18 till 60 år med stadium I eller II, normalt LD, ECOG 0 till 1 och största tumördiameter under 7,5 cm visade FLYER-studien att fyra R-CHOP-cykler följda av två ytterligare rituximabdoser var icke underlägset sex R-CHOP-cykler. Treårig progressionsfri överlevnad var 96 respektive 94 procent och toxiciteten var lägre med den kortare behandlingen [6].

För övriga patienter med lokaliserad sjukdom används någon av följande strategier:

• Fyra R-CHOP-cykler med PET-adaptering
• Tre till fyra R-CHOP-cykler följda av involved-site-strålbehandling
• Sex R-CHOP-cykler utan rutinmässig strålbehandling
• Sex pola-R-CHP-cykler vid IPI 2 till 5 och lämplig patient

Vid interim-PET används Deauville-skalan. Deauville 1 till 3 motsvarar komplett metabol respons. Positiv interim-PET ska tolkas försiktigt eftersom inflammatoriska fynd är vanliga. Behandlingsintensifiering enbart på grund av positiv interim-PET har inte visat säker nytta.

Strålbehandling övervägs särskilt vid skrymmande lokaliserad sjukdom, extranodal lokalisation, reducerad cytostatikados eller kvarstående lokal PET-positivitet. En vanlig konsoliderande dos är 30 Gy i 15 fraktioner. I en prospektiv fas II-studie gav 19,5 till 20 Gy efter komplett metabol respons en lokal kontroll på 98 procent efter fem år, men detta är inte universell standard [12].

Avancerad sjukdom

R-CHOP i sex cykler är fortfarande ett fullgott standardalternativ. Flera försök att förbättra resultaten genom tätare cykler, generell dosintensifiering eller tillägg av riktade läkemedel har inte gett konsekvent överlevnadsvinst. I REMoDL-B förbättrade tillägg av bortezomib inte progressionsfri överlevnad i hela populationen eller inom prospektivt definierade GCB- och ABC-grupper [10].

I POLARIX randomiserades 879 tidigare obehandlade patienter med IPI 2 till 5 till sex cykler pola-R-CHP eller R-CHOP, följt av två doser rituximab. Tvåårig progressionsfri överlevnad var 76,7 procent med pola-R-CHP och 70,2 procent med R-CHOP, hazardkvot 0,73. Totalöverlevnaden skilde sig inte och toxiciteten var övergripande likartad, men febril neutropeni var något vanligare med pola-R-CHP [7].

Efter fem års uppföljning var progressionsfri överlevnad 64,9 procent med pola-R-CHP och 59,1 procent med R-CHOP, hazardkvot 0,77. Någon statistiskt säkerställd totalöverlevnadsvinst hade fortfarande inte visats. Explorativa analyser talade för större effekt vid IPI 3 till 5 och molekylärt definierad ABC-typ, men studien var inte dimensionerad för säkra slutsatser inom undergrupper [8].

Ett praktiskt val är därför:

• Pola-R-CHP i sex cykler för behandlingsbara patienter med de novo DLBCL och IPI 2 till 5
• R-CHOP i sex cykler för IPI 0 till 1, för grupper som inte var representerade i POLARIX eller när polatuzumab inte är tillgängligt
• R-CHOP som fortsatt rimligt alternativ även vid IPI 2 till 5 efter individuell diskussion

Svensk tillgång, regional införandenivå och läkemedelssubvention kan begränsa användningen av pola-R-CHP jämfört med internationella riktlinjer.

Dubbelträfflymfom och annan högriskbiologi

För DLBCL eller höggradigt B-cellslymfom med MYC- och BCL2-rearrangemang finns ingen entydigt etablerad förstahandsstandard. R-CHOP ger sämre resultat än vid genomsnittlig DLBCL, men randomiserade studier som visar överlevnadsvinst med DA-EPOCH-R eller andra intensiva regimer saknas.

För yngre, vältränade patienter, särskilt med MYC-rearrangemang till en immunglobulingen och samtidig BCL2-rearrangering, kan DA-EPOCH-R eller Burkittliknande intensiva protokoll övervägas vid erfaret centrum. För många äldre eller mindre behandlingsbara patienter är R-CHOP eller pola-R-CHP rimligare. Intensifierad behandling medför betydande infektionsrisk, cytopenier, neuropati och sjukhusbehov [3].

Dubbeluttryck av MYC och BCL2 utan genetiska rearrangemang är inte i sig tillräckligt skäl för DA-EPOCH-R.

Äldre och sköra patienter

Kronologisk ålder ska inte ensam styra behandlingen. Bedöm:

• Aktiviteter i dagligt liv
• Samsjuklighet och polyfarmaci
• Kognition och nutrition
• Fallrisk och socialt stöd
• Hjärtfunktion
• Om nedsatt performance status beror på lymfomet och därför kan förbättras snabbt

Patienter under 80 år som är fysiologiskt behandlingsbara bör om möjligt få full dosintensitet. Vid mycket hög tumörbörda eller dåligt allmäntillstånd kan en steroidbaserad förfas och reducerad första cykel minska risken för tumörlys och tidig toxicitet.

R-miniCHOP är ett etablerat alternativ för patienter över 80 år som inte bedöms tåla full dos. I en prospektiv fas II-studie var tvåårig totalöverlevnad 59 procent och progressionsfri överlevnad 47 procent. Tolv av 149 patienter avled av behandlingsrelaterad toxicitet, vilket understryker behovet av G-CSF, infektionsprofylax och tät uppföljning [9].

Vid uttalad skörhet där kurativ antracyklinbaserad behandling inte är genomförbar bör målen diskuteras uttryckligen. Palliativa alternativ kan vara reducerad immunokemoterapi, rituximabbaserad behandling, lokal strålbehandling eller symtomlindrande kortikosteroider.

Understödjande behandling

Före första behandlingen ska tumörlysrisk graderas utifrån tumörbörda, LD, njurfunktion och urat. Högriskpatienter behöver inneliggande behandling, hydrering, täta elektrolytprover och uratsänkande behandling enligt lokalt protokoll.

Övriga åtgärder omfattar:

• Primär G-CSF-profylax
• Hepatit B-profylax vid tidigare eller aktuell HBV-infektion
• Överväg profylax mot herpesvirus och Pneumocystis jirovecii
• Vaccinationsplan, helst före behandling när tiden tillåter
• Transfusionsstöd
• Antiemetika och obstipationsprofylax
• Neuropatibedömning inför varje cykel
• Fertilitetsbevarande åtgärder
• Osteoporosbedömning vid upprepad steroidbehandling

Refraktär sjukdom och återfall

Återfall bör om möjligt verifieras med ny biopsi. Ny FDG-PET/CT krävs för stadieindelning. Tid från avslutad förstahandsbehandling, behandlingskänslighet, ålder, samsjuklighet och tillgång till cellulär terapi avgör strategin.

Primärt refraktär sjukdom eller återfall inom 12 månader

Patienten bör tidigt remitteras till CAR-T-centrum. Axikabtagen ciloleucel och lisokabtagen maraleucel har i randomiserade studier förbättrat händelsefri överlevnad jämfört med platinabaserad räddningsbehandling följd av autolog transplantation.

I TRANSFORM var komplett respons 74 procent med lisokabtagen maraleucel och 43 procent med standardbehandling. Median progressionsfri överlevnad var inte uppnådd respektive 6,2 månader. Grad 3 cytokinfrisättningssyndrom och neurologiska händelser förekom hos 1 respektive 4 procent [14].

BELINDA visade däremot ingen fördel för tisagenlekleucel. Median händelsefri överlevnad var 3,0 månader i båda grupperna. En möjlig förklaring var lång tid från leukaferes till infusion, median 52 dagar, och progression före infusion hos en betydande andel [15].

Bryggbehandling under CAR-T-tillverkning individualiseras. Bendamustin bör om möjligt undvikas före leukaferes eftersom långvarig T-cellsdepletion kan försämra möjligheten att framställa och använda CAR-T-celler [13].

Återfall senare än 12 månader

För medicinskt lämpliga patienter används platinabaserad räddningsbehandling, exempelvis R-ICE, R-DHAP eller R-GDP. Vid komplett eller partiell respons följer högdosbehandling, vanligen BEAM, och autolog stamcellstransplantation. Vid sent återfall kan omkring 40 procent uppnå långvarig remission med denna strategi [13].

Tredje och senare behandlingslinjer

CAR-T-celler har dokumenterad kurativ potential, med långvarig sjukdomsfri överlevnad hos omkring 30 till 40 procent av tungt förbehandlade patienter. Behandlingen kräver specialiserat centrum och medför risk för cytokinfrisättningssyndrom, ICANS, långvariga cytopenier, infektioner och hypogammaglobulinemi [16].

Glofitamab och epkoritamab är CD20xCD3-bispecifika antikroppar. De är färdigtillverkade och kan användas efter minst två tidigare behandlingslinjer, även efter CAR-T. Glofitamab gav komplett respons hos 39 procent, inklusive 35 procent efter tidigare CAR-T-behandling. Cytokinfrisättningssyndrom förekom hos 63 procent men var grad 3 eller högre hos 4 procent [17]. Epkoritamab gav total respons hos 63,1 procent och komplett respons hos 38,9 procent. Cytokinfrisättningssyndrom var vanligen lindrigt, medan ICANS förekom hos 6,4 procent [18].

Pola-BR gav i en randomiserad fas II-studie komplett respons hos 40 procent jämfört med 17,5 procent med bendamustin och rituximab. Median totalöverlevnad var 12,4 respektive 4,7 månader. Cytopenier och perifer neuropati är centrala toxiciteter [19]. Regimen är mindre lämplig om CAR-T-leukaferes planeras.

Tafasitamab plus lenalidomid följt av tafasitamab som underhåll gav i L-MIND total respons hos 57,5 procent och komplett respons hos 41,3 procent. Median totalöverlevnad var 33,5 månader. Studien inkluderade en selekterad population och resultaten har varit sämre i bredare kliniska material [20].

Loncastuximab tesirin gav total respons hos 48,3 procent och komplett respons hos 24,8 procent efter minst två tidigare behandlingslinjer. Median progressionsfri överlevnad var 4,9 månader, men vissa kompletta responser var långvariga. Viktiga toxiciteter är cytopenier, leverenzymstegring, ödem och pleura- eller perikardvätska [21].

Indirekta jämförelser mellan dessa behandlingar är osäkra på grund av stora skillnader i patienturval. En metaanalys fann bättre resultat med CAR-T än med konventionell behandling i flera grupper, men kunde inte säkert visa överlägsenhet mot alla nyare riktade behandlingar efter justering för tidigare behandlingslinjer [22]. När CAR-T är genomförbar prioriteras den vanligen före bispecifik antikropp på grund av dokumenterad kurativ potential.

Uppföljning och prognos

Responsbedömning

FDG-PET/CT utförs efter avslutad behandling, vanligen sex till åtta veckor efter sista immunokemoterapin. Respons bedöms enligt Lugano med Deauville-skalan [4]:

Deauville 1 till 3 motsvarar komplett metabol respons. Deauville 4 till 5 kan representera kvarvarande lymfom men har begränsat positivt prediktivt värde. Om resultatet kommer att utlösa räddningsbehandling bör en åtkomlig PET-positiv lesion biopseras.

Interim-PET kan användas i definierade protokoll för lokaliserad sjukdom men ska inte rutinmässigt leda till behandlingsintensifiering vid avancerat DLBCL.

Klinisk uppföljning

Efter komplett remission rekommenderas kliniska kontroller med:

• Anamnes avseende nytillkomna knölar, B-symtom, smärta och neurologiska symtom
• Lymfkörtelstatus samt lever- och mjältpalpation
• Blodstatus och riktad biokemi, inklusive LD när kliniskt relevant
• Bedömning av neuropati, hjärtsvikt, infektioner och funktionsnivå
• Genomgång av vaccinationer, fertilitet och sekundärprevention

Kontroller görs vanligen var tredje till fjärde månad under de första två åren, därefter var sjätte månad till fem år och sedan efter kliniskt behov. De flesta återfall inträffar inom två år och upptäcks genom symtom eller kliniska fynd.

Rutinmässig PET/CT under remission rekommenderas inte. Den ger falskt positiva fynd, strålbelastning och har inte visats förbättra överlevnaden. Bilddiagnostik ska vara symtomstyrd. CT kan användas i selekterade högriskfall om tidig upptäckt bedöms ha konkret terapeutisk betydelse.

Sena komplikationer

Uppföljningen ska också omfatta:

• Antracyklinrelaterad kardiomyopati
• Perifer neuropati efter vinkristin eller polatuzumab
• Hypogammaglobulinemi och återkommande infektioner
• Sekundära maligniteter
• Terapirelaterat myelodysplastiskt syndrom eller akut myeloisk leukemi
• Osteoporos och frakturrisk
• Endokrina och lokala sena effekter efter strålbehandling
• Psykisk ohälsa, fatigue och nedsatt arbetsförmåga

Ekokardiografi efter avslutad behandling görs vid symtom eller hos patienter med hög kumulativ antracyklinexponering och betydande kardiovaskulär risk.

Prognos

Prognosen påverkas av IPI, stadium, LD, performance status, tumörbörda, extranodala lokaler, behandlingsrespons och genetisk biologi. Komplett metabol respons efter förstahandsbehandling är den starkaste kliniska prognosmarkören.

Patienter som förblir händelsefria två år efter diagnos har låg risk för tidigt DLBCL-återfall och en överlevnad som närmar sig den för en ålders- och könsmatchad normalbefolkning. Sena återfall förekommer dock, särskilt efter lokaliserad sjukdom eller vid samtidig indolent lymfomkomponent. Ny lymfadenopati flera år efter behandling ska därför biopseras eftersom den kan representera DLBCL, indolent lymfom, annan malignitet eller benign sjukdom.

Källor

1. Sehn LH, Salles G. Diffuse Large B-Cell Lymphoma. N Engl J Med 2021. PMID: 33657296
2. Zanelli M m.fl. A Diagnostic Approach in Large B-Cell Lymphomas According to the Fifth World Health Organization and International Consensus Classifications and a Practical Algorithm in Routine Practice. Int J Mol Sci 2024. PMID: 39684922
3. Fox CP m.fl. The Management of Newly-Diagnosed Large B-cell Lymphoma: A British Society for Haematology Guideline. Br J Haematol 2024. PMID: 38247115
4. Cheson BD. Staging and response assessment in lymphomas: the new Lugano classification. Chin Clin Oncol 2015. PMID: 25841712
5. Zhou Z m.fl. An enhanced International Prognostic Index for patients with diffuse large B-cell lymphoma treated in the rituximab era. Blood 2014. PMID: 24264230
6. Poeschel V m.fl. Four versus six cycles of CHOP chemotherapy in combination with six applications of rituximab in patients with aggressive B-cell lymphoma with favourable prognosis: a randomised phase 3 non-inferiority trial. Lancet 2019. PMID: 31868632
7. Tilly H m.fl. Polatuzumab Vedotin in Previously Untreated Diffuse Large B-Cell Lymphoma. N Engl J Med 2022. PMID: 34904799
8. Morschhauser F m.fl. Five-Year Outcomes of the POLARIX Study Comparing Pola-R-CHP and R-CHOP in Patients With Diffuse Large B-Cell Lymphoma. J Clin Oncol 2025. PMID: 40991874
9. Peyrade F m.fl. Attenuated immunochemotherapy regimen R-miniCHOP in elderly patients older than 80 years with diffuse large B-cell lymphoma: a multicentre single-arm phase 2 trial. Lancet Oncol 2011. PMID: 21482186
10. Davies A m.fl. Gene-expression profiling of bortezomib added to standard chemoimmunotherapy for diffuse large B-cell lymphoma: an open-label randomised phase 3 trial. Lancet Oncol 2019. PMID: 30948276
11. Wilson MR, Bobillo S, Cwynarski K. CNS prophylaxis in aggressive B-cell lymphoma. Hematology Am Soc Hematol Educ Program 2022. PMID: 36485105
12. Kelsey CR m.fl. Phase II Study of Dose-Reduced Consolidation Radiation Therapy in Diffuse Large B-cell Lymphoma. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2019. PMID: 30858144
13. Karsten IE m.fl. Sequencing of therapy for patients with diffuse large B-cell lymphoma in the era of novel drugs. Br J Haematol 2024. PMID: 39466716
14. Abramson JS m.fl. Lisocabtagene maraleucel as second-line therapy for large B-cell lymphoma: primary analysis of the phase 3 TRANSFORM study. Blood 2023. PMID: 36542826
15. Bishop MR m.fl. Second-Line Tisagenlecleucel or Standard Care in Aggressive B-Cell Lymphoma. N Engl J Med 2022. PMID: 34904798
16. Trabolsi A, Arumov A, Schatz JH. Bispecific antibodies and CAR-T cells: dueling immunotherapies for large B-cell lymphomas. Blood Cancer J 2024. PMID: 38331870
17. Dickinson MJ m.fl. Glofitamab for Relapsed or Refractory Diffuse Large B-Cell Lymphoma. N Engl J Med 2022. PMID: 36507690
18. Thieblemont C m.fl. Epcoritamab, a Novel, Subcutaneous CD3xCD20 Bispecific T-Cell-Engaging Antibody, in Relapsed or Refractory Large B-Cell Lymphoma. J Clin Oncol 2023. PMID: 36548927
19. Sehn LH m.fl. Polatuzumab Vedotin in Relapsed or Refractory Diffuse Large B-Cell Lymphoma. J Clin Oncol 2020. PMID: 31693429
20. Duell J m.fl. Tafasitamab for patients with relapsed or refractory diffuse large B-cell lymphoma: final 5-year efficacy and safety findings in the phase II L-MIND study. Haematologica 2024. PMID: 37646664
21. Caimi PF m.fl. Loncastuximab tesirine in relapsed/refractory diffuse large B-cell lymphoma: long-term efficacy and safety from the phase II LOTIS-2 study. Haematologica 2024. PMID: 37646659
22. Kim J m.fl. Efficacy of Salvage Treatments in Relapsed or Refractory Diffuse Large B-Cell Lymphoma Including Chimeric Antigen Receptor T-Cell Therapy: A Systematic Review and Meta-Analysis. Cancer Res Treat 2023. PMID: 36915243