Fongs kliniska riskpoäng för recidiv av kolorektal cancer

Klinisk bakgrund

Leverresektion är den enda behandling som erbjuder potentiell bot vid kolorektala levermetastaser, men recidiv uppstår hos upp till 75 procent av patienterna efter ingreppet. Beslutet om huruvida resektion är motiverad, och om perioperativ cytostatika ska sättas in, kräver en bedömning av den individuella recidivrisk och prognos som patientens tumörbiologi medför. Fongs kliniska riskpoäng togs fram just för att strukturera den bedömningen utifrån kliniskt tillgängliga variabler och undvika att patienter med ogynnsam riskprofil underkastas stor kirurgi utan motsvarande vinst.

Beräkning av Fongs kliniska riskpoäng

Poängen beräknas som summan av fem binära variabler, där varje variabel ger 0 eller 1 poäng:

$$\text{Fongs poäng} = N_{\text{primär}} + DFI_{<12} + N_{\text{lever}} > 1 + D_{\text{max}} > 5 + CEA_{>200}$$

där $N_{\text{primär}}$ anger lymfkörtelpositiv primärtumör (1 = ja), $DFI_{<12}$ anger sjukdomsfritt intervall från primärtumör till metastaser under 12 månader (1 = ja), $N_{\text{lever}} > 1$ anger fler än en levertumör (1 = ja), $D_{\text{max}} > 5$ anger största levertumören över 5 cm (1 = ja) och $CEA_{>200}$ anger preoperativt CEA över 200 ng/mL (1 = ja). Poängen varierar mellan 0 och 5.

Härledningskohorten omfattade 1001 konsekutiva patienter som genomgick leverresektion för kolorektala levermetastaser vid Memorial Sloan-Kettering Cancer Center mellan juli 1985 och oktober 1998 [1]. Multivariat analys identifierade sju oberoende prediktorer för ogynnsamt utfall: positiv resektionsrand, extrahepatisk sjukdom, lymfkörtelpositiv primärtumör, sjukdomsfritt intervall under 12 månader, fler än en levertumör, största tumören över 5 cm och CEA över 200 ng/mL. De två första (positiv rand och extrahepatisk sjukdom) är inte kända preoperativt och exkluderades ur poängen. De kvarvarande fem variablerna bildade det preoperativa system som testades mot totalöverlevnad och recidiv. Femårsöverlevnaden i kohorten var 37 procent och tioårsöverlevnaden 22 procent. Poängen var starkt prediktiv för utfall ($p < 0{,}0001$). Ingen patient med poängen 5 var en långtidsöverlevare [1].

Tolkning i praktiken

Fong delade in patienterna i två kliniskt handlingsbara grupper utifrån poängen. Det centrala budskapet är att poängen 0 till 2 markerar en grupp där resektion är väl motiverad, medan poängen 3 till 5 signalerar ogynnsam prognos och motiverar övervägande av adjuvant eller experimentell behandling [1].

En poäng på noll utesluter inte recidiv, och en hög poäng utesluter inte långtidsöverlevnad. Poängen ska inte användas som ett ja-eller-nej-test utan som ett stöd för riskstratifiering och diskussion om perioperativ behandlingsstrategi [1].

Validering och prestanda

I en extern populationbaserad validering i den nederländska nationella cancerregistern, omfattande 1105 patienter som diagnostiserades med kolorektala levermetastaser 2015 till 2016 och behandlades med resektion eller ablation, uppvisade Fongs poäng en c-index för totalöverlevnad på 0,577 (95% KI 0,554 till 0,601) [2]. Det är knapp bättre än slumpen och betydligt lägre än den diskrimination som kunde förväntas utifrån härledningskohorten. Studien fann att poängen inte var tillräcklig för klinisk beslutsfattande och att både Fongs poäng och den nyare GAME-poängen presterade sämre i populationen än i sina respektive härledningskohorter [2].

En annan extern studie, från Erasmus MC i Rotterdam med 352 leverresekerade patienter 2000 till 2008, visade att Fongs poäng var prediktiv för totalöverlevnad och recidivfri överlevnad hos patienter som inte fick neoadjuvant cytostatika ($p < 0{,}001$ respektive $p = 0{,}001$) [3]. Hos patienter som fick neoadjuvant cytostatika var poängen däremot inte signifikant när den beräknades innan behandlingen startade ($p = 0{,}592$ för totalöverlevnad). När poängen i stället räknades ut efter neoadjuvant cytostatika blev den signifikant prediktiv igen ($p = 0{,}003$) [3]. Cytostatika reducerar tumörstorlek, CEA-värden och ibland antalet metastaser, och därmed det antal poäng patienten erhåller, vilket förskjuter poängens betydelse.

Begränsningar

Fongs poäng härleddes i en kohort som opererades 1985 till 1998, före införandet av modern systemisk behandling med oxaliplatin- och irinotekanbaserade regimer och målriktade läkemedel. Den speglar inte den behandlingskontext som gäller i dag, där neoadjuvant cytostatika rutinmässigt sätts in för initialt irresekabla eller gränsfall-resekabla metastaser. Som Ayez med flera visade tappar poängen sin prediktiva förmåga när den appliceras innan neoadjuvant cytostatika, och ska i sådana fall beräknas på variablerna efter behandling [3].

Poängen inkluderar inte molekylära markörer som RAS- eller BRAF-mutationsstatus, vilka i dag är kända som oberoende prognostiska faktorer för utfall vid kolorektala levermetastaser. Den heller inte tar hänsyn till extrahepatisk sjukdom eller resektionsrandens status, två av de starkaste prediktorerna som identifierades i härledningskohorten men som exkluderades eftersom de inte är kända preoperativt [1]. En patient kan således ha poäng 0 men samtidigt ha extrahepatisk metastasering som avsevärt försämrar prognosen.

Den låga c-index på 0,577 i den nederländska populationbaserade kohorten [2] tyder på att poängen i en modern allmän population har begränsad diskrimineringsförmåga och inte ensamt kan styra beslut om operabilitet. Den ska kompletteras med, inte ersättas av, modern bilddiagnostik, molekylär profilering och bedömning av extrahepatisk sjukdom.

Källor

1. Fong Y, Fortner J, Sun RL, Brennan MF, Blumgart LH. Clinical score for predicting recurrence after hepatic resection for metastatic colorectal cancer. Ann Surg. 1999;230(3):309-18. PMID: 10493478
2. Bolhuis K, Wensink GE, Elferink MAG, m.fl. External Validation of Two Established Clinical Risk Scores Predicting Outcome after Local Treatment of Colorectal Liver Metastases in a Nationwide Cohort. Cancers (Basel). 2022;14(10):2356. PMID: 35625968
3. Ayez N, Lalmahomed ZS, van der Pool AEM, m.fl. Is the clinical risk score for patients with colorectal liver metastases still useable in the era of effective neoadjuvant chemotherapy? Ann Surg Oncol. 2011;18(10):2757-63. PMID: 21638093