Doseringskalkylator för hydroxiklorokin (Plaquenil)

Klinisk bakgrund

Hydroxiklorokin är en hörnsten i behandlingen av systemisk lupus erythematosus (SLE) och reumatoid artrit, med dokumenterad effekt på överlevnad, skadeackumulering och exacerbationsfrekvens. Läkemedlets främsta dosberoende biverkning är retinopati, en irreversibel skada på ytternäthinan och retinalt pigmentepitel som kan leda till permanent synnedsättning. Det finns ingen behandling som kan vända skadan när den väl har uppstått, och tidig upptäckt innan pigmentepitelförlust är avgörande för att förhindra central synförlust [1].

Beslutet som doseringskalkylatorn tjänar är enkelt men konsekvensrikt: att hålla den dagliga dygnsdosen vid eller under den tröskel där retinopatirisken är lägst, utan att i onödan sänka dosen så mycket att den reumatologiska effekten äventyras. Tröskeln är 5,0 mg/kg verklig kroppsvikt per dygn, satt av American Academy of Ophthalmology (AAO) i dess reviderade riktlinjer från 2016 [1]. Utan en explicit viktbaserad beräkning är det lätt att förskriva en standarddos om 400 mg/dygn till patienter där denna dos faktiskt överskrider gränsen, särskilt vid lägre kroppsvikt.

Beräkning av doseringskalkylatorn för hydroxiklorokin

Kalkylatorn beräknar två värden utifrån två indata: patientens verkliga (aktuella) kroppsvikt i kilogram och den förskrivna eller planerade dygnsdosen i milligram.

$$\text{Dos per kilo} = \frac{\text{Förskriven dygnsdos (mg)}}{\text{Verklig kroppsvikt (kg)}}$$

$$\text{Maximal rekommenderad dygnsdos} = 5{,}0 \times \text{Verklig kroppsvikt (kg)}$$

Om dos per kilo överstiger 5,0 mg/kg/dygn ligger patienten över den rekommenderade gränsen för långtidsbehandling, och dosen bör sänkas. Den maximala rekommenderade dygnsdosen anger vilken tablettstyrka, eller kombination av tablettstyrkor, som närmast närmar sig men inte överskrider gränsen.

Gränsen 5,0 mg/kg härleds från en retrospektiv fall-kontrollstudie av Melles och Marmor, publicerad 2014 [2]. Studien omfattade 2 361 patienter inom det integrerade vårdnätverket Kaiser Permanente Northern California som använt hydroxiklorokin kontinuerligt i minst 5 år och som screenats med synfältestning eller spectral-domain optisk koherenstomografi (SD-OCT). Författarna fann att verklig kroppsvikt förutsade retinopatirisken bättre än idealvikt, och att doser över 5,0 mg/kg verklig vikt var associerade med en oddsratio på 5,67 (95 % KI 4,14 till 7,79) för retinopati jämfört med lägre doser. För doser på 4,0 till 5,0 mg/kg låg prevalensen under 2 % under de första 10 behandlingsåren, men steg till nästan 20 % efter 20 års användning. Dessa data låg till grund för AAO:s reviderade riktlinjer 2016, där det tidigare taket på 6,5 mg/kg idealvikt ersattes med 5,0 mg/kg verklig vikt [1].

Tolkning i praktiken

En patient som väger 60 kg och får 400 mg/dygn ligger på 6,7 mg/kg, alltså väl över gränsen. Den maximala rekommenderade dygnsdosen för denna patient är 300 mg, vilket i praktiken innebär 200 mg dagligen med 400 mg varannan dag, alternativt 200 mg dagligen om en mer konservativ dos accepteras. En patient som väger 90 kg och får 400 mg/dygn ligger på 4,4 mg/kg och är inom det säkra intervallet.

Dossänkning till ≤ 5,0 mg/kg verklig vikt har visats sakna negativ effekt på sjukdomskontrollen vid SLE. I en kohort om 60 puertoricanska kvinnor med SLE, vars dos sänktes från i snitt 6,8 till 4,2 mg/kg, sågs inga signifikanta skillnader i SLEDAI, exacerbationer, sjukhusinläggningar eller skadeackumulering under 2 års uppföljning, och prednisonbehovet minskade snarare än ökade [3].

Validering och prestanda

Melles och Marmors ursprungliga studie [2] har delvis replikerats och delvis ifrågasatts i en oberoende kohort. Browning och Lee (2018) analyserade 565 patienter från en privat ögonklinik i North Carolina, varav 41 hade hydroxiklorokinretinopati [4]. De fann att verklig kroppsvikt och idealvikt presterade i princip lika som doseringsgrund för att förutsäga retinopati, med AUC på 0,71 respektive 0,72 i univariata ROC-analyser. I multivariata modeller (inkluderande kön, ålder, kumulativ dos och BMI) var AUC 0,82 för verklig vikt och 0,82 för idealvikt. Författarna föreslog att dosering efter det lägre av verklig vikt och idealvikt skulle vara säkrast för alla patienter, med AUC 0,76 univariat och 0,83 multivariat, och kritiserade AAO:s 2016-rekommendation för att den tillåter högre doser till korta, överviktiga patienter än vad som är motiverat. Deras data visade också att korta, asteniska kvinnor löper högst retinopatirisk, inte korta, överviktiga kvinnor som tidigare antagits.

En större och mer modern kohortstudie av Jorge m.fl. (2024) omfattade 4 677 långtidsanvändare av hydroxiklorokin inom Kaiser Permanente Northern California, följd från 1997 till 2020 med upp till 15 års uppföljning [5]. Av dessa utvecklade 125 retinopati inom 15 år (102 parafoveala, 23 pericentrala). Utöver dos och duration identifierades följande oberoende riskfaktorer: högre ålder vid behandlingsstart (HR 5,68 för ≥ 65 år jämfört med < 45 år), kvinnligt kön (HR 3,83), kronisk njursjukdom stadium 3 eller högre (HR 1,95) och tamoxifenbehandling (HR 3,43). Asiatiska patienter hade kraftigt förhöjd risk för pericentral retinopati (HR 15,02), ett mönster som skiljer sig från det klassiskt parafoveala hos vita patienter. Den kumulativa incidensen efter 15 års behandling var 8,6 %, vilket bekräftar att risken stiger markant med längre behandlingstid även vid rekommenderade doser.

Begränsningar

Kalkylatorn hanterar en enda variabel: den viktbaserade dygnsdosen. Den tar inte hänsyn till behandlingstid, njurfunktion, samtidig tamoxifenbehandling, ålder, kön eller etnicitet, villiga alla är etablerade riskfaktorer för retinopati [1, 2, 5]. En patient som ligger på 4,5 mg/kg men har behandlats i 15 år, har eGFR under 60 ml/min/1,73 m² och tar tamoxifen har en betydligt högre risk än vad dosen ensam antyder. Kalkylatorn bör därför användas som ett av flera verktyg i en samlad riskbedömning, inte som ett fristående säkerhetsintyg.

Gränsen 5,0 mg/kg verklig vikt har kritiserats för att inte vara optimal för alla kroppstyper. Browning och Lee visade att dosering efter det lägre av verklig vikt och idealvikt ger bättre diskrimination (AUC 0,76 vs 0,71 univariat) och särskilt skyddar korta, asteniska patienter bättre [4]. Deras kohort var dock mindre (n = 565, varav 41 fall) och från en annan vårdkontext än Melles och Marmors. AAO:s riktlinjer från 2016 bygger på den större datasetet och kvarstår som gällande rekommendation, men kritiken bör vara känd för den som doserar patienter i gränszonen.

Kalkylatorn gäller inte för klorokin, där AAO rekommenderar ett tak på ≤ 2,3 mg/kg verklig vikt per dygn, baserat på äldre dosjämförelser i avsaknad av motsvarande demografiska data som finns för hydroxiklorokin [1]. Den gäller heller inte för barn, där doseringsdata är mer begränsade.

Slutligen: hydroxiklorokin har en elimineringshalveringstid på cirka 40 dagar och steady-state nås först efter cirka 6 månader [3]. En dossänkning ger inte omedelbar effekt på retinopatirisken, och uppehåll i behandlingen bör undvikas om det inte är absolut nödvändigt, eftersom utsättning kan utlösa SLE-exacerbationer.

Källor

1. Marmor MF, Kellner U, Lai TY, Melles RB, Mieler WF; American Academy of Ophthalmology. Recommendations on Screening for Chloroquine and Hydroxychloroquine Retinopathy (2016 Revision). Ophthalmology 2016. PMID: 26992838
2. Melles RB, Marmor MF. The risk of toxic retinopathy in patients on long-term hydroxychloroquine therapy. JAMA Ophthalmol 2014. PMID: 25275721
3. Vázquez-Otero I, Medina-Cintrón N, Arroyo-Ávila M m.fl. Clinical impact of hydroxychloroquine dose adjustment according to the American Academy of Ophthalmology guidelines in systemic lupus erythematosus. Lupus Sci Med 2020. PMID: 32434863
4. Browning DJ, Lee C. Somatotype, the risk of hydroxychloroquine retinopathy, and safe daily dosing guidelines. Clin Ophthalmol 2018. PMID: 29765194
5. Jorge AM, Melles RB, Marmor MF m.fl. Risk Factors for Hydroxychloroquine Retinopathy and Its Subtypes. JAMA Netw Open 2024. PMID: 38722628