Doseringskalkylator för tenekteplas (TNK) vid ischemisk stroke

Klinisk bakgrund

Vid akut ischemisk stroke inom 4,5 timmar från symtomdebut är intravenös trombolys en hörnsten i behandlingen. Alteplas, som länge varit standard, ges som bolus följt av en timmes infusion, vilket är logistiskt betungande särskilt vid interhospitala transporter inför endovaskulär trombektomi. Tenekteplas är en genetiskt modifierad variant av vävnadsplasminogenaktivator med 14-faldigt högre fibrinspecificitet, 80-faldigt ökad resistens mot PAI-1 och längre halveringstid, vilket möjliggör administrering som enstaka intravenös bolus [2]. Doseringen vid stroke skiljer sig från den vid STEMI (0,5 mg/kg) och har etablerats genom en serie dosjämförande studier där 0,25 mg/kg visat sig vara den dos som balanserar effekt och säkerhet bäst.

Beräkning av tenekteplasdos vid ischemisk stroke

Dosen beräknas utifrån patientens kroppsvikt:

$$\text{Dos} = 0{,}25 \times \text{Vikt} \quad (\text{mg, intravenös bolus, max 25 mg})$$

där Vikt anges i kilogram och avrundas till närmaste hela milligram. Kalkylatorn accepterar vikter mellan 30 och 200 kg. Vid en vikt på 100 kg eller mer nås taket på 25 mg, och ingen ytterligare dosering ges.

Dosen 0,25 mg/kg härleds från EXTEND-IA TNK Part 1, en australisk multicenterstudie publicerad 2018 [1]. I denna fas 2-studie randomiserades 202 patienter med ischemisk stroke och angiografiskt verifierad okklusion av a. carotis interna, a. cerebri media eller a. basilaris, som var aktuella för endovaskulär trombektomi, till tenekteplas 0,25 mg/kg (max 25 mg) respektive alteplas 0,9 mg/kg (max 90 mg) inom 4,5 timmar från symtomdebut. Det primära utfallet var reperfusion av mer än 50 procent av det ischemiska territoriet eller avsaknad av extraherbar trombus vid initial angiografi. Tenekteplas var överlägset alteplas både avseende reperfusion (22 procent mot 10 procent, P = 0,002 för icke-underlägsenhet, P = 0,03 för överlägsenhet) och 90-dagars funktionellt utfall (median mRS 2 mot 3, gemensam OR 1,7, P = 0,04). Symtomatisk intracerebellär blödning förekom hos 1 procent i båda grupperna [1].

Valet av just 0,25 mg/kg och inte en högre dos vilar på flera föregående dosjämförande studier. I Haley och medarbetares initiala dosupptrappningsstudie stoppades 0,5 mg/kg efter symtomatisk intrakraniell blödning hos 2 av 13 patienter [2]. I TNK-S2B-studien eliminerades 0,4 mg/kg som underlägsen på grund av högre frekvens sICH (3 av 19 patienter) [2]. I TAAIS-studien (Parsons 2012) var 0,25 mg/kg överlägset 0,1 mg/kg avseende tidig rekanalisation och 90-dagarsutfall [2]. EXTEND-IA TNK Part 2 randomiserade därefter 300 patienter med storkärlsokklusion till 0,25 mg/kg respektive 0,4 mg/kg inför trombektomi och fann identiska reperfusionsfrekvenser (19,3 procent i båda grupperna) men ett högre antal sICH i högdosgruppen (7 mot 2), varför författarna drog slutsatsen att den högre dosen inte medför någon klinisk fördel [2].

Tolkning i praktiken

Kalkylatorn ger en enda dos som administreras som en 5 till 10 sekunder lång intravenös bolus, utan efterföljande infusion. Detta är den centrala praktiska skillnaden mot alteplas, som kräver en bolus på 10 procent av totaldosen följt av en timmes infusion.

Takdosen på 25 mg gäller oavsett vikt över 100 kg. Det finns ingen anledning att överskrida denna dos, eftersom högre doser inte har visat bättre effekt och kan medföra ökad blödningsrisk [2].

Validering och prestanda

Den hittills största och mest representativa valideringen av 0,25 mg/kg-doseringen är ATTEST-2, en brittisk multicenterstudie publicerad 2024 [3]. I denna öppna, pragmatiska studie med maskerad utfallsbedömning randomiserades 1777 trombolysberättigade patienter (modifierad intention-to-treat-population) till tenekteplas 0,25 mg/kg eller alteplas 0,9 mg/kg inom 4,5 timmar. Median NIHSS vid baslinje var 7 (IQR 5 till 13) och medelåldern 70,4 år, vilket speglar en bred strokepopulation utan begränsning till storkärlsokklusion. Tenekteplas var icke-underlägset alteplas avseende 90-dagars mRS-fördelning (OR 1,07, 95 procent CI 0,90 till 1,27, P < 0,0001 för icke-underlägsenhet) men inte överlägset (P = 0,43). Mortaliteten var 8 procent i båda grupperna och sICH förekom hos 2 procent i båda grupperna [3].

En metaanalys från 2025, som inkluderade 13 randomiserade studier med totalt 9053 patienter, fann att tenekteplas 0,25 mg/kg var signifikant bättre än alteplas avseende mycket gott funktionellt utfall (mRS 0 till 1 vid 90 dagar; RR 1,06, 95 procent CI 1,01 till 1,10, P = 0,01) utan skillnad i mortalitet [4]. Subgruppsanalyser visade att varken 0,1 mg/kg eller 0,4 mg/kg uppvisade någon fördel jämfört med alteplas, varför författarna drog slutsatsen att 0,25 mg/kg är den optimala dosen [4].

En tidigare kvalitativ syntes av de fem första randomiserade studierna (1585 patienter) fann överlägsenhet för tenekteplas avseende rekanalisation vid storkärlsokklusioner och icke-underlägsenhet avseende funktionsutfall vid 3 månader, utan ökning av sICH eller mortalitet [2].

Begränsningar

Kalkylatorn gäller vuxna patienter med akut ischemisk stroke inom 4,5 timmar från symtomdebut eller senast kända friska tidpunkt. Den ska inte användas för barn, och doseringen vid vikter under 30 kg har inte studerats i strokekontext.

EXTEND-IA TNK Part 1, som är den primära härledningsstudien, inkluderade enbart patienter med angiografiskt verifierad storkärlsokklusion som var aktuella för trombektomi [1]. ATTEST-2 inkluderade däremot en bredare population av trombolysberättigade patienter oavsett kärlstatus, och bekräftade icke-underlägsenhet i denna mer representativa kohort [3]. Doseringen kan således tillämpas både hos patienter med och utan verifierad storkärlsokklusion.

Tenekteplas vid stroke är fortfarande off-label i många länder, inklusive i USA där FDA inte har godkänt indikationen. ESO:s riktlinjer från 2021 rekommenderar alteplas som förstahandsval och anger att evidensen för tenekteplas vid tidpunkten inte var tillräcklig för en stark rekommendation, men noterar att pågående studier förväntades förtydliga rollen [5]. Med ATTEST-2 och senare metaanalyser har evidensläget stärkts betydligt, och flera nationella riktlinjer har därefter uppdaterats till att rekommendera tenekteplas som ett alternativ till alteplas [3,4].

De vanligaste kontraindikationerna är desamma som för alteplas: aktiv blödning, intrakraniell blödning i anamnesen, nyligen genomfört större kirurgiskt ingrepp, samt koagulationsrubbningar. Kalkylatorn hanterar inte dessa kontraindikationer, utan förutsätter att kliniken redan har gjort en bedömning av trombolyselighet.

Källor

1. Campbell BCV, Mitchell PJ, Churilov L, m.fl. Tenecteplase versus Alteplase before Thrombectomy for Ischemic Stroke. N Engl J Med 2018;378(17):1573-1582. PMID: 29694815
2. Warach SJ, Dula AN, Milling TJ Jr. Tenecteplase Thrombolysis for Acute Ischemic Stroke. Stroke 2020;51(11):3440-3451. PMID: 33045929
3. Muir KW, Ford GA, Ford I, m.fl. Tenecteplase versus alteplase for acute stroke within 4·5 h of onset (ATTEST-2): a randomised, parallel group, open-label trial. Lancet Neurol 2024;23(11):1087-1096. PMID: 39424558
4. Hagag AM, Kormod ME, Ads ME, m.fl. Tenecteplase versus alteplase in patients with acute ischemic stroke: an updated systematic review and meta-analysis. Eur J Med Res 2025;30:726. PMID: 40775658
5. Berge E, Whiteley W, Audebert H, m.fl. European Stroke Organisation (ESO) guidelines on intravenous thrombolysis for acute ischaemic stroke. Eur Stroke J 2021;6(1):I-LXII. PMID: 33817340