Doseringskalkylator för tPA (alteplas) vid ischemisk stroke

Klinisk bakgrund

Intravenös trombolys med alteplas är den enda godkända farmakologiska reperfusionsbehandlingen vid akut ischemisk stroke. Dosen är viktbaserad och regimen är specifik: en bolusdos under en minut följt av en infusion under en timme. Ett doseringsfel kan innebära antingen underdosering med utebliven rekanalisering eller överdosering med ökad blödningsrisk. Kalkylatorn eliminerar aritmetiska fel vid akutbedömningen, när tiden från symtomdebut till behandling är det enskilt viktigaste faktorn för utfallet och varje minut räknas.

Doseringen togs fram i NINDS-studien (National Institute of Neurological Disorders and Stroke rt-PA Stroke Study Group) publicerad 1995, som var den första randomiserade dubbelblinda studien som visade att intravenös alteplas inom tre timmar från symtomdebut förbättrade kliniskt utfall vid tre månader [1]. Sedan dess har regimen, med 0,9 mg/kg upp till maximalt 90 mg, förblivit oförändrad i alla större trombolysstudier och är den dos som anges i gällande riktlinjer.

Beräkning av doseringskalkylator

Totaldosen beräknas utifrån patientens vikt enligt följande formel:

$$\text{Totaldos} = \min(0{,}9 \times \text{Vikt},\ 90) \text{ mg}$$

$$\text{Bolus} = 0{,}1 \times \text{Totaldos} \text{ mg (under 1 minut)}$$

$$\text{Infusion} = 0{,}9 \times \text{Totaldos} \text{ mg (under 60 minuter)}$$

Vikten anges i kilogram med en nedre gräns på 30 kg och en övre gräns på 200 kg i kalkylatorn. Vid en vikt på 100 kg eller mer maximeras totaldosen till 90 mg, varvid bolusen utgör 9 mg och infusionen 81 mg.

Härledningskohorten utgjordes av 624 patienter med akut ischemisk stroke som randomiserades till antingen alteplas (0,9 mg/kg, max 90 mg) eller placebo inom tre timmar från symtomdebut i NINDS-studien [1]. Studiepopulationen var adult; mediandelen av patienterna hade lätt till måttlig stroke med NIHSS (National Institutes of Health Stroke Scale) runt 8 till 14 poäng. Det primära utfallsmåttet var globalt kliniskt utfall vid 90 dagar, mätt med ett sammanslaget mått av fyra skolor (Barthel-index, modifierad Rankin-skala, Glasgow Outcome Scale och NIHSS). Alteplas ökade sannolikheten för gynnsamt utfall med en global odds-kvot på 1,7 (95% KI 1,2 till 2,6) [1].

Dosregimen validerades i ECASS III (European Cooperative Acute Stroke Study), som utvidgade behandlingsfönstret till 3 till 4,5 timmar från symtomdebut [2]. I denna studie randomiserades 821 patienter till alteplas 0,9 mg/kg respektive placebo. Alteplas gav en fördelaktig utförsel vid 3 till 4,5 timmar: 52,4% uppvisade modifierad Rankin-skala 0 eller 1 vid 90 dagar jämfört med 45,2% för placebo (OR 1,34; 95% KI 1,02 till 1,76) [2]. Den symtomatiska intrakraniella blödningsfrekvensen var 2,4% med alteplas respektive 0,2% med placebo, men mortaliteten skilde sig inte signifikant åt (7,7% respektive 8,4%) [2].

Tolkning i praktiken

Dosberäkningen ger tre värden som ska administreras i tur och ordning. Vid en patient som väger 70 kg blir totaldosen 63 mg, varav 6,3 mg ges som bolus under en minut och resterande 56,7 mg infunderas under 60 minuter. Vid en patient som väger 120 kg maximeras totaldosen till 90 mg, varav 9 mg ges som bolus och 81 mg som infusion. Den övre dosgränsen på 90 mg ska inte överskridas oavsett patientens vikt.

Bolusdos och infusion ska ges omedelbart efter varandra utan avbrott. Infusionen ska påbörjas omedelbart efter bolusen och avslutas exakt 60 minuter efter start. Blodtrycket ska hållas under 185/110 mmHg före och under infusionen, och övervakas noga under och efter avslutad infusion.

Behandlingen ska påbörjas så tidigt som möjligt inom det godkända fönstret, det vill säga inom 4,5 timmar från symtomdebut. Tiden till behandling är starkt kopplad till utfallet; ju kortare tid från symtomdebut till trombolys, desto bättre utfall. Vid misstanke på storakärlsokklusion bör trombolys kombineras med mekanisk trombektomi enligt gällande kriterier.

Validering och prestanda

Dosregimen vid 0,9 mg/kg med max 90 mg har använts konsekvent i samtliga stora trombolysstudier sedan NINDS och är den dos som rekommenderas i AHA/ASA:s riktlinjer från 2019 [3]. I ECASS III, som utvidgade fönstret till 3 till 4,5 timmar, bekräftades både säkerhet och effekt med samma dos [2]. Symtomatisk intrakraniell blödning förekom hos 2,4% i alteplasgruppen i ECASS III, jämfört med 6,4% i NINDS-studien, vilket delvis återspeglar skillnader i studiepopulation och tidsfönster [1, 2].

En metaanalys av tre fas III-studier med totalt 4 094 patienter visade att tenekteplaz 0,25 mg/kg var non-inferior till alteplas 0,9 mg/kg avseende utmärkt funktionellt utfall (mRS 0 eller 1) vid 90 dagar, med en poolad riskdifferens på 0,03 (95% KI −0,00 till 0,06) vid en non-inferioritetsmarginal på −4% [4]. Risk för symtomatisk intrakraniell blödning (RD 0,00; 95% KI −0,01 till 0,01) och mortalitet vid 90 dagar (RD 0,01; 95% KI −0,01 till 0,02) skilde sig inte signifikant mellan preparaten [4]. Tenekteplaz har fördelen att ges som en enkel bolus, vilket förenklar handläggningen, särskilt vid överflyttning till annan klinik ("drip and ship").

Frågan om dosmaximeringen vid 90 mg för patienter över 100 kg har diskuterats i ljuset av ökande övervikt i populationen. En retrospektiv single-center-studie med 301 patienter, varav 21% fick en dos under 0,9 mg/kg på grund av dosmaximeringen, fann en signifikant association mellan högre dos per kilogram och gynnsamt utfall (mRS 0 till 1 vid 90 dagar) med en justerad odds-kvot på 1,7 (p = 0,027) [5]. Studien var retrospektiv och single-center, och resultaten bör tolkas med försiktighet, men de belyser att dosmaximeringen vid 90 mg för patienter över 100 kg potentiellt kan medföra suboptimal behandling.

Begränsningar

Doseringen gäller endast för akut ischemisk stroke. Alteplas vid akut hjärtinfarkt använder en annan dosering (vanligtvis en accelererad regim upp till 100 mg över 1,5 timmar), och doserna får inte förväxlas. Vid lungemboli ges en annan dosering (100 mg under två timmar), och vid central retinalartäroklusion kan en lägre dos användas.

Dosregimen ska inte användas utan att först ha bekräftat att patienten uppfyller kriterierna för trombolys: tidfönster, frånvaro av kontraindikationer (till exempel nyligen genomgången operation, aktiv blödning, i högre dos antikoagulantia-behandling), kontrollerat blodtryck och utesluten blödning på CT hjärnan. Dosen avspeglar inte sjukdomsallvar utan patientens vikt; en låg dos hos en lätt patient är inte ett tecken på att stroke är mild.

För patienter över 100 kg innebär dosmaximeringen vid 90 mg att den faktiska dosen per kilogram kroppsvikt understiger 0,9 mg/kg. Det finns inte starkt evidens för att högre dosering skulle vara säkrare eller mer effektivt för denna grupp, men frågan är inte definitivt besvarad [5]. I klinisk praktiken bibehålls 90 mg som övre gräns enligt gällande riktlinjer [3].

Tenekteplaz kan vara ett alternativ till alteplas inom 4,5 timmar och ges som en enda bolusdos på 0,25 mg/kg (max 25 mg), men är inte generellt godkäkt för stroke-indikation i alla regulatoriska kontexter och kan kräva särskilt godkännande eller användning utanför indikation [4].

Källor

1. National Institute of Neurological Disorders and Stroke rt-PA Stroke Study Group. Tissue plasminogen activator for acute ischemic stroke. N Engl J Med 1995. PMID: 7477192
2. Hacke W, Kaste M, Bluhmki E m.fl. Thrombolysis with alteplase 3 to 4.5 hours after acute ischemic stroke. N Engl J Med 2008. PMID: 18815396
3. Powers WJ, Rabinstein AA, Ackerson T m.fl. Guidelines for the Early Management of Patients With Acute Ischemic Stroke: 2019 Update to the 2018 Guidelines for the Early Management of Acute Ischemic Stroke: A Guideline for Healthcare Professionals From the American Heart Association/American Stroke Association. Stroke 2019. PMID: 31662037
4. Xiong Y, Wang L, Li G m.fl. Tenecteplase versus alteplase for acute ischaemic stroke: a meta-analysis of phase III randomised trials. Stroke Vasc Neurol 2024. PMID: 37640500
5. Garavaglia J, Sherman J, Yetzer H m.fl. Impact of Tissue Plasminogen Activator Dosing on Patients Weighing More Than 100 kg on 3-Month Outcomes in Acute Ischemic Stroke. J Stroke Cerebrovasc Dis 2017. PMID: 28129994