Rome IV-kriterier för refluxhypersensitivitet

Klinisk bakgrund

Refluxhypersensitivitet är en av de funktionella esofageala tillstånd som Rome IV introducerade 2016 som en egen diagnostisk entitet, skild från både nonerosiv refluxsjukdom (NERD) och funktionell halsbränna [1]. Kärnproblemet är patienter med typiska refluxsymtom som varken har objektiva tecken på GERD (erosiv esofagit, patologisk syraexponering) eller annan förklarbar orsak, men vars symtom ändå korrelerar tidsmässigt med refluxepisoder. Dessa patienter svarar dåligt på syrahämmande behandling och utgör en betydande andel av dem som misslyckas på dubbel dos protonpumpshämmare [3].

Beslutet kalkylatorn tjänar är just detta: att skilja refluxhypersensitivitet från funktionell halsbränna och från NERD. Skiljelinjen avgör behandlingsstrategin. Vid NERD är syrahämning förstahandsval, vid refluxhypersensitivitet är neuromodulatorisk och beteendeinriktad behandling mer relevant, och vid funktionell halsbränna saknas refluxkoppling helt [2,3]. Utan en strukturerad diagnostisk algoritm hamnar dessa patienter ofta i onödiga eskaleringar av syrahämmande behandling eller i oindicerade anti-refluxkirurgiska ingrepp [4].

Beräkning av Rome IV-kriterier för refluxhypersensitivitet

Rome IV-kriterierna är inte en poängskala utan en checklista där samtliga fem villkor ska vara uppfyllda för att diagnosen ska ställas [1,2]:

$$\text{Diagnos} = \bigwedge_{i=1}^{5} C_i$$

där:

• $C_1$: Retrosternala symtom, inklusive halsbränna och bröstsmärta, minst två gånger per vecka
• $C_2$: Normal endoskopi, med eosinofil esofagit utesluten som orsak
• $C_3$: Frånvaro av en större esofageal motilitetsstörning (achalasi, esofagogastrisk junction-utflödeshinder, distal esofageal spasm, jackhammer-esofagus, absent peristaltik)
• $C_4$: Positiv symtom-refluxassociation vid pH- eller pH-impedansmätning trots fysiologisk (normal) esofageal syraexponering
• $C_5$: Debut för $\geq 6$ månader sedan, med kriterier uppfyllda de senaste 3 månaderna

Kriterierna publicerades av Aziz m.fl. i Gastroenterology 2016 som en del av Rome IV-översikten över funktionella esofageala tillstånd [1]. Till skillnad från Rome III, där patienter med normal syraexponering men positiv symtom-refluxassociation samlades under NERD-paraplyet ("hypersensitiv esofagus"), bryter Rome IV ut dessa som en separat entitet. Ett viktigt tillägg är att svar på antisekretorisk behandling inte utesluter diagnosen, och att refluxhypersensitivitet kan överlappa med bevisad GERD [2,3].

Lyon-konsensusen (2018) kompletterar Rome IV med konkreta tröskelvärden för de två parametrar där Rome IV saknar explicita gränser: normal respektive patologisk syraexponeringstid (AET) och positiv symtom-refluxassociation. Enligt Lyon är AET under 4 procent fysiologisk, över 6 procent patologisk, och 4 till 6 procent gråzonsvärden som kräver kompletterande utredning. För symtom-refluxassociation gäller symptom index (SI) $\geq 50$ procent eller symptom association probability (SAP) $> 95$ procent som positivt [2].

Tolkning i praktiken

Eftersom kriterierna är binära (alla eller inga) blir tolkningen en av två utfall:

Den kritiska skillnaden mot funktionell halsbränna ligger i $C_4$: båda tillstånden har normal endoskopi och fysiologisk syraexponering, men vid funktionell halsbränna saknas tidsmässig koppling mellan symtom och refluxepisoder [2,3]. Detta är den enskilda bestämmande faktorn för om patienten ska klassificeras som refluxhypersensitiv eller funktionell halsbränna, och den kräver pH-impedansmätning för att kunna avgöras.

Validering och prestanda

Rome IV-kriterierna är expertkonsensusbaserade, inte härledda ur en prospektiv kohort med statistisk modellering. Det finns ingen c-statistik eller kalibreringsanalys för kriterierna som helhet, eftersom de utgör en diagnostisk definition snarare än en prediktionsmodell. Detta är en viktig begränsning att ha klart för sig: kriteriernas validitet vilar på expertbedömning och biologisk plausibilitet, inte på en validerad prediktionsalgoritm.

Prevalensdata från externa kohorter ger dock indirekt stöd för kriteriernas kliniska relevans. Savarino m.fl. utvärderade 329 endoskopinegativa patienter med pH-impedansmätning utan PPI och fann att 36 procent uppfyllde kriterier för refluxhypersensitivitet, 40 procent för NERD och 24 procent för funktionell halsbränna [3]. När symtom-refluxassociation beräknades enbart för sura refluxepisoder var andelen refluxhypersensitivitet lägre, men inkludering av svagt sura och icke-sura refluxepisoder ökade prevalensen med cirka 10 procentenheter [2]. Detta bekräftar att pH-impedansmätning (som fångar även icke-sura refluxepisoder) har högre diagnostisk yield än konventionell pH-mätning för att identifiera refluxhypersensitivitet.

Bland patienter som misslyckats på dubbel dos PPI utgör refluxhypersensitivitet och funktionell halsbränna tillsammans mer än 90 procent av fallen, varav refluxhypersensitivitet står för 28 till 36 procent i olika kohorter [3]. Patienterna är övervägande kvinnor (cirka 67 procent), ofta unga till medelålders, med hög frekvens av överlapp med irritabel tarm-syndrom (cirka 48 procent) och ångest (cirka 36 procent) [3].

Ett systematiskt översiktsarbete från 2026 inkluderade 29 randomiserade studier av neuromodulatorisk behandling vid funktionella esofageala tillstånd och fann att evidensen för refluxhypersensitivitet specifikt är begränsad och inkonsekvent, i kontrast till mer robust data för funktionell bröstsmärta [5]. Detta indikerar att kriterierna, även om de identifierar en kliniskt meningsfull patientgrupp, ännu inte har lett till en evidensbaserad behandlingsalgoritm med bevisad effekt.

Begränsningar

Kriterierna kräver tillgång till högupplösande manometri och pH-impedansmätning, vilket i praktiken begränsar diagnostiken till tertiära centra [2]. Detta är den enskilt största begränsningen för spridd klinisk användning.

Flera specifika fallgropar finns:

Gråzonsvärden för AET. Vid AET mellan 4 och 6 procent, eller när endast en av SI och SAP är positiv, blir diagnosen osäker. Lyon-konsensusen rekommenderar i dessa fall förlängd trådlös pH-mätning (72 till 96 timmar) eller kompletterande impedansparametrar (antal refluxepisoder, mean nocturnal baseline impedance, post-reflux swallow peristaltic wave-index) för att nå en robust diagnos [2]. En 24-timmarsmätning kan felklassificera patienter på grund av dag-till-dag-variation i syraexponering.

Eosinofil esofagit måste aktivt uteslutas. Normal endoskopi utesluter inte eosinofil esofagit, som kan presentera sig med halsbränna och bröstsmärta utan endoskopiskt synliga förändringar. Esofageala biopsier från flera nivåer krävs [2,3].

Motilitetsstörningar kan efterlikna refluxsymtom. Upp till 75 procent av patienter med achalasi och 35 procent av patienter med hyperkontraktil esofagus kan presentera typiska refluxsymtom [2]. Högupplösande manometri är obligatorisk för att utesluta dessa.

Regurgitation ingår inte formellt i kriterierna. Rome IV listar retrosternala symtom (halsbränna, bröstsmärta) men inte regurgitation, trots att regurgitation är vanligt förekommande hos patienter som i övrigt uppfyller kriterierna [2]. Detta kan leda till att patienter med dominerande regurgitation felaktigt sorteras bort.

Svar på PPI utesluter inte diagnosen. Till skillnad från tidigare kriterier kräver Rome IV inte PPI-resistens för diagnosen refluxhypersensitivitet. En patient som delvis svarar på syrahämning kan fortfarande ha refluxhypersensitivitet om övriga kriterier är uppfyllda [3]. Detta är en källa till förvirring i klinisk praxis, särskilt när kriterierna användes retroaktivt på data från studier som använt PPI-respons som diagnostiskt kriterium.

Källor

1. Aziz Q, Fass R, Gyawali CP, m.fl. Functional Esophageal Disorders. Gastroenterology 2016. PMID: 27144625
2. Sawada A, Sifrim D, Fujiwara Y. Esophageal Reflux Hypersensitivity: A Comprehensive Review. Gut and Liver 2023. PMID: 36588526
3. Yamasaki T, Fass R. Reflux Hypersensitivity: A New Functional Esophageal Disorder. Journal of Neurogastroenterology and Motility 2017. PMID: 28992673
4. Yadlapati R, Gyawali CP, Pandolfino JE, m.fl. AGA Clinical Practice Update on the Personalized Approach to the Evaluation and Management of GERD: Expert Review. Clinical Gastroenterology and Hepatology 2022. PMID: 35123084
5. Wang Z, Zheng Z, Wei X, m.fl. Efficacy of gut-brain neuromodulators in functional esophageal disorders: a systematic review. BMC Gastroenterology 2026. PMID: 42443754