Antiarytmika

Indikationer för antiarytmika

Antiarytmika klassificeras enligt Vaughan-Williams system, vilket klassificerar läkemedlen enligt den primära verkningsmekanismen. Ett antiarytmikum kan utöva flera effekter (d.v.s. verka på flera olika receptorer) och klassificeringen baseras då på den primära verkningsmekanismen. Enligt Vaughan-Williams finns följande klasser av antiarytmika: klass Ia, klass Ib, klass Ic, klass II, klass III och klass IV. Klass II (beta-blockerare) klassificeras som antiarytmika enligt Vaughan-Williams, även om deras primära effekt är att minska sympatikusaktiviteten snarare än att direkt påverka hjärtats elektrofysiologi på cellnivå. Beta-blockerare kan i regel inte konvertera exempelvis förmaksflimmer till sinusrytm, men de är effektiva för att förebygga arytmier och för frekvenskontroll (se nedan). Vidare ingår inte adenosin och digoxin (digitalis) i Vaughan-Williams klassifikation, trots att de används flitigt vid arytmier.

Betydligt viktigare än denna semantik är kännedom om dessa läkemedels indikationer, biverkningar och proarytmiska potential. Flertalet antiarytmika är nämligen proarytmiska, vilket innebär att de kan orsaka arytmier, inklusive livshotande kammararytmier. En Cochrane-översikt över antiarytmika för bibehållande av sinusrytm efter elkonvertering av förmaksflimmer fann att samtliga studerade preparat ökade risken för utsättning på grund av biverkningar, och att i princip alla uppvisade ökad proarytmisk aktivitet jämfört med placebo [2]. Trots att antiarytmika minskade recidiv av förmaksflimmer kvarstod flimmer hos 43 till 67 % av behandlade patienter, och det saknades bevis för att någon substans förbättrade andra kliniska utfall (såsom mortalitet eller stroke) jämfört med placebo [2].

Klass I antiarytmika

Alla klass I antiarytmika blockerar natriumkanaler. Skillnaden mellan klass Ia, Ib och Ic är graden av blockeringen.

Klass Ia antiarytmika

Klass Ia antiarytmika inkluderar kinidin, prokainamid och disopyramid. Dessa orsakar en måttlig blockering av snabba natriumkanaler. En bieffekt av detta är QT-förlängning (förlängd QT-tid), vilket kan leda till LQTS. Samtliga dessa preparat är avregistrerade i Sverige, varför användningen är begränsad. Preparaten används i särskilt utvalda fall. I Cochrane-översikten fanns lågcertainte-bevis som tydde på ökad mortalitet för kinidin jämfört med placebo (RR 2,01, 95 % KI 0,84 till 4,77) [2].

Klass Ib antiarytmika

Lidokain är registrerat i Sverige för behandling av ventrikulära takyarytmier, inklusive recidiv av kammarflimmer, speciellt i samband med hjärtinfarkt, mekanisk irritation av myokardiet vid hjärtoperationer, hjärtkateterisering, angiokardiografi, digitalisintoxikation och intoxikation med tricykliska antidepressiva medel. Det är dock viktigt att notera att profylaktisk lidokain vid akut hjärtinfarkt inte har visat någon mortalitetsminskande effekt. En Cochrane-översikt med över 11 000 patienter fann ingen skillnad i total mortalitet eller ventrikelflimmer mellan lidokain och placebo, däremot var risken för asystoli signifikant förhöjd med lidokain (RR 2,32, 95 % KI 1,26 till 4,26) [11]. Användningen av lidokain bör därför begränsas till patienter med dokumenterad ventrikulär arytmi, inte ges profylaktiskt.

Mexiletin är avregistrerat i Sverige men i internationella riktlinjer nämns det som ett alternativ vid långt QT-syndrom; mexiletin förkortar QT-tiden och minskar risken för torsade de pointes.

Klass Ic antiarytmika

Klass Ic antiarytmika ger en kraftig blockering av natriumkanaler. Klassen medför ingen påtaglig inverkan på QT-tid men breddar QRS-komplexet. Klassen inkluderar preparaten propafenon och flekainid. Klass Ic antiarytmika får endast ges i frånvaro av strukturell hjärtsjukdom; detta eftersom risken för ventrikulära arytmier är hög vid strukturell hjärtsjukdom (inklusive hjärtinfarkt, vänsterkammardysfunktion). Denna restriktion härrör från CAST-studien (Cardiac Arrhythmia Suppression Trial), som visade ökad mortalitet för klass Ic-preparat hos patienter med tidigare hjärtinfarkt och ventrikulära extraslag.

En subanalys av EAST-AFNET 4-studien visade dock att långtidsbehandling med flekainid eller propafenon verkade säker när protokollet avrådde användning vid nedsatt vänsterkammarejektionsfraktion och rekommenderade utsättning om QRS breddades mer än 25 % på behandling [8]. I denna studie, som inkluderade 689 patienter (varav 177 med hjärtsvikt och 41 med tidigare hjärtinfarkt eller kranskärlsintervention), var den primära effekten (kardiovaskulär död, stroke eller sjukhusinläggning för hjärtsvikt/akut koronart syndrom) signifikant bättre hos patienter som behandlades med natriumkanalblockerare jämfört med dem som inte fick sådan behandling [8]. Dessa data tyder på att klass Ic-preparat kan användas säkert även hos utvalda patienter med stabil kardiovaskulär sjukdom, förutsatt att noggrann monitorering av QRS-bredd sker.

Indikationer för propafenon (Rytmonorm) enligt FASS:

• Behandling av svår symtomatisk ventrikulär takyarytmi.
• Behandling av paroxysmalt förmaksflimmer.

Indikationer för flekainid (Tambocor) enligt FASS:

• Behandling av svår symtomatisk ventrikulär takyarytmi.
• Behandling av paroxysmalt förmaksflimmer.
• Behandling av paroxysmal supraventrikulär takyarytmi (AVNRT, AVRT/WPW) endast om patienten inte svarar på eller inte tolererar alternativa antiarytmika.

"Pill-in-the-pocket"-strategin

Flekainid och propafenon kan användas enligt en så kallad "pill-in-the-pocket"-strategi, där patienten vid debut av förmaksflimmer tar en engångsdos peroralt för att försöka återställa sinusrytm. Denna strategi är lämplig för patienter med paroxysmalt förmaksflimmer utan strukturell hjärtsjukdom, som tidigare har konverterat väl på läkemedlet på sjukhus och som kan instrueras att ta dosen hemma. En nätverksmetaanalys av farmakologisk elkonvertering av nyligen debuterat förmaksflimmer fann att flekainid var ett av de mest effektiva preparaten för konvertering till sinusrytm inom 24 timmar (OR 16,9, 95 % kredibelt intervall 4,1 till 73,3), medan propafenon var relativt mindre effektivt (OR 4,1, 95 % KI 1,7 till 10,5) [5].

Klass II antiarytmika (beta-blockerare)

Beta-blockerare binder till beta-receptorer i myokardiet och minskar därmed effekten av epinefrin (adrenalin) och norepinefrin (noradrenalin). Detta resulterar i sympatikolys, d.v.s. minskad effekt av sympatikus i myokardiet och retledningssystemet. I myokardiet leder det till minskad kontraktilitet (negativ inotrop effekt). I sinusknutan leder det till minskad automaticitet och därmed minskad hjärtfrekvens (negativ kronotrop effekt). I AV-noden minskar överledningen och refraktäriteten ökar, vilket leder till att färre impulser överleds från förmak till kammare (detta utnyttjas för att frekvensreglera vid förmaksflimmer).

Vissa beta-blockerare har en membranstabiliserande effekt som liknar den som klass I antiarytmika uppvisar. Beta-blockerare har antiarytmiska egenskaper genom att minska sympatikusdriven arytmiaktivitet, men de konverterar i regel inte en pågående arytmi till sinusrytm. Vissa beta-blockerare är partiella agonister, vilket innebär att de stimulerar receptorn i viss mån, samtidigt som de blockerar epinefrin och norepinefrin (detta är s.k. sympatomimetisk effekt).

Kardioselektiva beta-blockerare är de som primärt blockerar β1-receptorer, vilka är de som dominerar i hjärtat. Fördelningen av adrenoreceptorer är som följer:

Beta-blockerare är indicerade vid hjärtsvikt, förmaksflimmer, förmaksfladder och andra paroxysmala supraventrikulära och ventrikulära takyarytmier. Beta-blockerare kan även prövas vid frekventa ventrikulära extraslag.

Klass III antiarytmika

Amiodaron blockerar kaliumkanaler, natriumkanaler, kalciumkanaler och har sympatikolytisk effekt. Amiodaron minskar överledning genom AV-noden och aktiviteten i sinusknutan. Amiodaron är indicerat för rytmkontroll (d.v.s. för att bibehålla sinusrytm) vid förmaksflimmer. Amiodaron är även indicerat vid hög risk för ventrikulära takyarytmier, alternativt pågående ventrikeltakykardi eller ventrikelflimmer; i dessa situationer är dock amiodaron ett andrahandsalternativ och defibrillering är förstahandsval.

En Cochrane-översikt fann att amiodaron för primärprevention av plötslig hjärtdöd reducerade plötslig hjärtdöd (RR 0,76, 95 % KI 0,66 till 0,88), kardiovaskulär mortalitet (RR 0,86, 95 % KI 0,77 till 0,96) och total mortalitet (RR 0,88, 95 % KI 0,78 till 1,00) jämfört med placebo [9]. Effekten var överlägsen andra antiarytmika [9]. Amiodaron var dock associerat med ökad frekvens av pulmonella och tyreoidea-biverkningar [9]. En äldre metaanalys av lågdos amiodaron (≤400 mg/dag) visade signifikant högre odds för tyreoreaktioner (OR 4,2), neurologiska biverkningar (OR 2,0), hudbiverkningar (OR 2,5), ögonbiverkningar (OR 3,4) och bradykardi (OR 2,2) jämfört med placebo [10]. En trend mot ökad pulmonell toxicitet sågs (OR 2,0, p = 0,07) [10]. Utsättningsfrekvensen var cirka 23 % för amiodaron jämfört med 15 % för placebo [10]. För sekundärprevention av plötslig hjärtdöd var evidensen osäker [9].

Amiodarons biverkningsprofil är uttalad och kräver regelbunden uppföljning med leverprover, tyreoideaprover, lungröntgen och ögonundersökning. Pulmonell toxicitet (amiodaroninducerad pneumonit) är en av de mest allvarliga biverkningarna och kan uppträda även vid låga doser. Tyreoreaktioner omfattar både hypotyreos och hypertyreos, och amiodaron innehåller stora mängder jod vilket bidrar till tyreoideapåverkan.

Dronedaron (Multaq) är indicerat för rytmkontroll vid paroxysmalt förmaksflimmer. Dronedaron är kontraindicerat vid permanent förmaksflimmer. I ATHENA-studien reducerade dronedaron kardiovaskulär sjukhusinläggning eller död hos patienter med paroxysmalt eller persisterande förmaksflimmer, och en Cochrane-översikt fann att dronedaron var associerat med minskad strokerisk (RR 0,66, 95 % KI 0,47 till 0,95) utan ökad mortalitet jämfört med placebo (RR 0,86, 95 % KI 0,68 till 1,09) [2]. Dronedaron är dock kontraindicerat vid hjärtsvikt med dekompensation eller nedsatt vänsterkammarefunktion. PALLAS-studien, som utvärderade dronedarone hos patienter med permanent förmaksflimmer och hög risk för kardiovaskulära händelser, avbröts i förtid på grund av säkerhetsproblem: dronedaron ökade kardiovaskulär död (HR 2,11, 95 % KI 1,00 till 4,49), stroke (HR 2,32, 95 % KI 1,11 till 4,88) och hjärtsviktinläggning (HR 1,81, 95 % KI 1,10 till 2,99) jämfört med placebo [4]. Dronedaron får absolut inte användas vid permanent förmaksflimmer [4].

Dofetilid används för farmakologisk elkonvertering av förmaksflimmer och förmaksfladder samt för rytmkontroll. I Cochrane-översikten fanns ingen skillnad i mortalitet mellan dofetilid och placebo (RR 0,98, 95 % KI 0,76 till 1,27) [2]. Dofetilid är inte tillgängligt i Europa.

Ibutilid används för farmakologisk elkonvertering av förmaksflimmer och förmaksfladder. Ibutilid är särskilt effektivt vid förmaksfladder, där konverteringsfrekvensen är högre än vid förmaksflimmer. Preparatet ges intravenöst och kräver kontinuerlig EKG-övervakning på grund av risk för torsade de pointes.

Vernakalant (Brinavess) är ett nyare klass III-antiarytmikum godkänt i Europa (EMA) för intravenös farmakologisk elkonvertering av nyligen debuterat förmaksflimmer (högst 7 dagars duration). Vernakalant blockerar kaliumkanaler (huvudsakligen Kv1.5, som är atriumselektiva) och i viss mån natriumkanaler. En systematisk översikt och metaanalys fann att vernakalant var överlägset placebo för konvertering till sinusrytm inom 90 minuter (50 % konvertering, RR 5,15, 95 % KI 2,24 till 11,84) [6]. Av patienter som konverterade akut med vernakalant bibehöll 85 % (95 % KI 80 till 88 %) sinusrytm vid 24 timmar [6]. Det fanns ingen signifikant skillnad i allvarliga biverkningar mellan vernakalant och jämförelseläkemedel (RR 0,95, 95 % KI 0,70 till 1,28) [6]. I en nätverksmetaanalys rankades vernakalant som ett av de mest effektiva läkemedlen för farmakologisk elkonvertering av nyligen debuterat förmaksflimmer [5]. Vernakalant bör vara förstahandsalternativ för farmakologisk elkonvertering av hemodynamiskt stabilt nyligen debuterat förmaksflimmer hos patienter utan uttalad strukturell hjärtsjukdom [6]. Vernakalant är kontraindicerat vid lågt blodtryck, nedsatt vänsterkammarefunktion, aortastenos och inom 30 dagar efter hjärtkirurgi.

Sotalol har både beta-blockerande och kaliumkanalblockerande effekt. Till skillnad från övriga beta-blockerare är sotalol proarytmiskt genom sin QT-förlängande effekt. Läkemedlet kan användas för behandling av både ventrikulära och supraventrikulära arytmier. Vid förmaksflimmer används sotalol primärt för rytmkontroll (d.v.s. bibehålla sinusrytm). En Cochrane-översikt fann högcertainte-bevis för att sotalol var associerat med högre total mortalitet jämfört med placebo vid bibehållande av sinusrytm efter elkonvertering (RR 2,23, 95 % KI 1,03 till 4,81), med ett "number needed to harm" på 102 patienter behandlade i ett år för en additional död [2]. Sotalol bör därför användas med restriktivitet och undvikas hos patienter med riskfaktorer för torsade de pointes, såsom hypokalemi, njursvikt eller samtidig QT-förlängande medicinering.

Klass IV antiarytmika

Diltiazem och verapamil är kalciumkanalblockerare av icke-dihydropyridintyp, vilket innebär att deras primära effekt är i hjärtat, jämfört med dihydropyridiner (t.ex. amlodipin) vars primära effekt är i blodkärl.

Diltiazem och verapamil minskar överledning i retledningssystemet, inklusive genom AV-noden, och kan därför användas för frekvenskontroll av förmaksflimmer och förmaksfladder. Båda läkemedlen kan användas vid angina pectoris (kranskärlssjukdom). Dessa läkemedel är kontraindicerade vid hjärtsvikt med nedsatt vänsterkammarefunktion på grund av sin negativt inotropa effekt, och bör inte kombineras med beta-blockerare på grund av risk för uttalad bradykardi och AV-block.

Övriga antiarytmika

Adenosin

Adenosin sänker sinusknutans frekvens och ökar blockering i AV-noden. Adenosin administreras vid paroxysmala supraventrikulära arytmier. Effekten av adenosin beror på vilken arytmi som föreligger. Blockering i AV-noden terminerar i princip alla AVNRT, AVRT och 80 % av atriell takykardi (AT) (eftersom 80 % av AT beror på re-entry, resten orsakas av triggad aktivitet eller abnormal automaticitet). Adenosin terminerar inte men sänker kammarfrekvensen vid sinustakykardi, förmaksflimmer, förmaksfladder och resterande 20 % av AT.

En metaanalys visade att adenosin/ATP och kalciumkanalblockerare har likartad effekt på återställande av sinusrytm vid supraventrikulär takykardi (OR 1,44, 95 % KI 0,89 till 2,34), men adenosin hade kortare tid till konvertering och inga rapporterade fall av hypotension, medan tre fall av hypotension rapporterades i kalciumkanalblockerargruppen [12].

Adenosin är i regel säkert för behandling och diagnostik av alla smala QRS-takyarytmier och kan med försiktighet även ges vid regelbundna breda QRS-takyarytmier om det sannolikt inte är en ventrikeltakykardi (VT). Adenosin är nämligen ineffektivt och potentiellt farligt vid VT (risk för hypotension och accelererad VT). Adenosin skall aldrig administreras vid en oregelbunden bred QRS-takyarytmi eftersom den kan övergå i en livshotande arytmi. Oregelbunden bred QRS-takyarytmi kan nämligen orsakas av pre-exciterat förmaksflimmer, d.v.s. förmaksflimmer hos person med en extrabana mellan förmak och kammare. Då kan adenosininducerad AV-blockering leda till ökad överledning via extrabanan och förmaksflimret kan då fortplanta sig till ett livshotande ventrikelflimmer (VF). Adenosin kan excitera förmaks- och kammarmyokardium vilket kan orsaka förmaksflimmer hos upp till 12 % och i sällsynta fall icke-persisterande VT (non-sustained VT).

Läs mer om adenosin och behandling av takyarytmier.

Digoxin (digitalis)

Digoxin (digitalis) används vid behandling av hjärtsvikt, förmaksflimmer, förmaksfladder och i utvalda fall av paroxysmala supraventrikulära takyarytmier. Användningen av digoxin har minskat stadigt på senare år. Detta beror troligtvis på att digoxin är arytmogent (digoxin orsakar arytmier), samtidigt som det saknas bevis för att substansen skulle reducera mortalitet och morbiditet (detta har undersökts bland patienter med hjärtsvikt samt patienter med förmaksflimmer). Trots en dalande popularitet har användningen av digoxin fått flera renässanser. I dagsläget används digoxin primärt bland patienter med otillräcklig effekt av andra läkemedel som är förstahandsalternativ för respektive indikation. Inom akutsjukvården används digoxin flitigt för att bromsa kammarfrekvensen vid takyarytmier (t.ex. förmaksflimmer).

En umbrella review med 12 metaanalyser och totalt 4 586 515 patienter fann att digoxinanvändning var associerad med ökad total mortalitet (HR 1,19, 95 % KI 1,14 till 1,25) och ökad kardiovaskulär mortalitet (HR 1,19, 95 % KI 1,06 till 1,33) hos patienter med förmaksflimmer, oavsett om hjärtsvikt förelåg eller inte [3]. Subgruppsanalysen visade ökad mortalitet både hos patienter med förmaksflimmer utan hjärtsvikt (HR 1,23, 95 % KI 1,19 till 1,28) och hos patienter med både förmaksflimmer och hjärtsvikt (HR 1,14, 95 % KI 1,12 till 1,16) [3]. Dessa data, baserade på observationsstudier med moderat evidensgrad, bör beaktas vid val av frekvensreglerande terapi, särskilt som det saknas randomiserade studier som visar mortalitetsfördelar med digoxin.

Läs mer om digoxin (digitalis).

Tidig rytmkontroll och ESC:s riktlinjer från 2024

ESC:s riktlinjer för förmaksflimmer från 2024 introducerar AF-CARE-ramverket, som omfattar fyra pelare: [C] komorbiditets- och riskfaktorhantering, [A] strokeprevention, [R] symtomlindring genom frekvens- och rytmkontroll, samt [E] utvärdering och dynamisk omprövning [1]. Riktlinjerna betonar vikten av tidig, systematisk rytmkontroll hos nyligen diagnostiserade patienter med förmaksflimmer och kardiovaskulär komorbiditet. EAST-AFNET 4-studien visade att tidig systematisk rytmkontroll förbättrade kliniska utfall (sammansatt utfall av kardiovaskulär död, stroke eller sjukhusinläggning för hjärtsvikt/akut koronart syndrom) jämfört med sedvanlig vård, och att nyttan var likartad hos symtomatiska och asymtomatiska patienter [7]. Riktlinjerna rekommenderar även att tröskeln för tidig elkonvertering sänkts från 48 till 24 timmar, och att en "wait-and-see"-strategi för spontan konvertering rekommenderas för att främja patientsäkerhet [1]. Kateterablation är numera ett förstahandsalternativ för rytmkontroll hos lämpliga patienter med paroxysmalt förmaksflimmer [1].

Biverkningar av antiarytmika

Som framgår av nedanstående förteckning är flera antiarytmika numera avregistrerade i Sverige. Detta förklaras av att deras användning begränsats av den höga risken för biverkningar. De flesta antiarytmika har nämligen en proarytmisk effekt, vilket innebär att de kan orsaka arytmier. Ibland är dessa arytmier betydligt farligare än arytmin som indicerade användning av läkemedlet.

En Cochrane-översikt med 59 randomiserade studier och över 20 000 patienter sammanfattade biverkningsprofilen för antiarytmika vid bibehållande av sinusrytm efter elkonvertering av förmaksflimmer [2]:

Trots att samtliga antiarytmika minskade recidiv av förmaksflimmer, kvarstod flimmer hos 43 till 67 % av behandlade patienter, och det saknades bevis för förbättring av mortalitet eller andra kliniska utfall jämfört med placebo, med undantag för dronedaron som visade minskad strokerisk [2].

Behandling med antiarytmika startas som regel på specialistklinik. Risken för kardiella och extrakardiella biverkningar är påtaglig och det fordras en expert för att fatta beslut om insättning av dessa preparat. Detta är särskilt viktigt om det föreligger strukturell hjärtsjukdom eller AV-block. Uppföljning av behandling brukar ske hos arytmisjuksköterska och arytmolog.

Källor

1. Rienstra M m.fl. Spotlight on the 2024 ESC/EACTS management of atrial fibrillation guidelines: 10 novel key aspects. Europace 2024. PMID: 39716733
2. Valembois L m.fl. Antiarrhythmics for maintaining sinus rhythm after cardioversion of atrial fibrillation. Cochrane Database Syst Rev 2019. PMID: 31483500
3. Gazzaniga G m.fl. Effect of digoxin on all-cause and cardiovascular mortality in patients with atrial fibrillation with and without heart failure: an umbrella review of systematic reviews and 12 meta-analyses. Eur J Clin Pharmacol 2023. PMID: 36872367
4. Connolly SJ m.fl. Dronedarone in high-risk permanent atrial fibrillation. N Engl J Med 2011. PMID: 22082198
5. deSouza IS m.fl. Pharmacologic cardioversion of recent-onset atrial fibrillation: a systematic review and network meta-analysis. Europace 2020. PMID: 32176779
6. McIntyre WF m.fl. Vernakalant for cardioversion of recent-onset atrial fibrillation: a systematic review and meta-analysis. Europace 2019. PMID: 31292622
7. Willems S m.fl. Systematic, early rhythm control strategy for atrial fibrillation in patients with or without symptoms: the EAST-AFNET 4 trial. Eur Heart J 2022. PMID: 34447995
8. Rillig A m.fl. Safety and efficacy of long-term sodium channel blocker therapy for early rhythm control: the EAST-AFNET 4 trial. Europace 2024. PMID: 38702961
9. Claro JC m.fl. Amiodarone versus other pharmacological interventions for prevention of sudden cardiac death. Cochrane Database Syst Rev 2015. PMID: 26646017
10. Vorperian VR m.fl. Adverse effects of low dose amiodarone: a meta-analysis. J Am Coll Cardiol 1997. PMID: 9283542
11. Martí-Carvajal AJ m.fl. Prophylactic lidocaine for myocardial infarction. Cochrane Database Syst Rev 2015. PMID: 26295202
12. Feng X, Liu J. Efficacy and safety of adenosine for supraventricular tachycardia: A meta-analysis utilizing BioMedGPT-LM-7B. BMC Cardiovasc Disord 2025. PMID: 40055614