Bone Histology and Remodeling

Sammanfattning

Benvävnadens matris består av kollagen och mineralföreningar, främst kalciumfosfat, magnesiumfosfat, kalciumkarbonat och hydroxyapatit. Skelettet omsätts kontinuerligt genom osteoblastförmedlad benbildning och osteoklastförmedlad benresorption, och rubbad balans kan leda till nedsatt mineralisering och ökad frakturrisk. Misstanke väcks vid exempelvis upprepade frakturer, långvarig kortikosteroidbehandling, hormonell insufficiens, nutritionssvårigheter, immobilisering eller genomgången hematopoetisk stamcellstransplantation. Benmineraliseringen bekräftas med DXA, där Z-värde används hos personer under 20 år och T-värde hos vuxna; Z-värde under −2 SD i kombination med minst två frakturer ska föranleda fortsatt utredning, inklusive hormonell bedömning samt kontroll av D-vitamin- och kalciumstatus. Någon specifik behandling anges inte, utan handläggningen inriktas på att identifiera bakomliggande riskfaktorer och rubbningar.

Benets histologiska organisation

Underlaget innehåller inga uppgifter om benvävnadens histologiska organisation. Ett medicinskt korrekt avsnitt om exempelvis kortikalt och trabekulärt ben, osteon, lameller, benmatrix, periost, endost eller benvävnadens celltyper kan därför inte skrivas utan uppgifter från relevanta källor.

Benmatrixens sammansättning och mineralisering

Organisk och oorganisk komponent

Benvävnadens matrix består av en organisk och en oorganisk del. Den organiska komponenten som anges är kollagen. Den oorganiska komponenten utgörs av flera mineralföreningar:

• kalciumfosfat
• magnesiumfosfat
• kalciumkarbonat
• hydroxyapatit

Mineralinnehållet är centralt för skelettets mineralisering. Ett normalt mineraliserat skelett förutsätter både att benmassan byggs upp tillräckligt under uppväxten och att balansen mellan benbildning och bennedbrytning därefter bibehålls. Underlaget anger inte matrixkomponenternas relativa andelar eller den närmare molekylära organisationen av kollagen och mineral, och sådana uppgifter kan därför inte specificeras här.

Mineralisering under uppväxt och vuxenliv

Skelettets utveckling skiljer sig mellan det axiala skelettet och de långa rörbenen. Tillväxten är särskilt uttalad vid födelsen och under pubertetens tillväxtspurt. Uppbyggnaden av benmassa är koncentrerad till puberteten, då omkring 40 % av benmassan bildas. Benmassan fortsätter därefter att öka en bit in i 20-årsåldern, när individen når sin högsta benmassa, så kallad maximal benmassa.

Den uppnådda högsta benmassan påverkas således av hur väl skelettet har byggts upp och mineraliserats under puberteten och tidig vuxen ålder. För ett fortsatt normalt mineraliserat skelett krävs dessutom balans mellan uppbyggnad och nedbrytning av ben under vuxenlivet.

Nybildning av ben sker under hela livet. Osteoblaster svarar för benbildningen, medan osteoklaster resorberar benvävnad. Normalt råder balans mellan dessa processer. Balansen kan dock rubbas av fysiologiska eller patologiska tillstånd. Exempel som anges är fraktur, infektion såsom osteit eller osteomyelit, artros, diabetes, proteslossning, komplext regionalt smärtsyndrom, primära bentumörer och skelettmetastaser med förhöjd osteoblastaktivitet.

Nedsatt mineralisering

Nedsatt benmineralisering kan i sin allvarligaste form leda till osteoporos och medför en kraftigt ökad frakturrisk. Följande faktorer är förknippade med nedsatt benmineralisering:

• långvarig behandling med kortikosteroider
• nutritionssvårigheter
• tillväxthormonbrist
• gonadinsufficiens eller annan hormonell insufficiens
• långvarig immobilisering
• hereditet för osteoporos
• vissa läkemedel, exempelvis filgrastim
• cytostatika, exempelvis metotrexat
• strålbehandling
• genomgången hematopoetisk stamcellstransplantation, särskilt allogen transplantation

Efter hematopoetisk stamcellstransplantation finns risk för nedsatt benmineralisering och ökad frakturrisk hos såväl barn och ungdomar som vuxna. Barn under fem år förefaller ha lägre risk, men antalet publicerade studier anges vara begränsat.

Bedömning av benmineralisering

Benmineraliseringen mäts med DXA, röntgenabsorptiometri med två energinivåer. Resultatet måste tolkas utifrån patientens ålder och utvecklingsstadium.

Hos växande barn måste Z-värdet bedömas individuellt eftersom måttet inte tar hänsyn till kroppsstorlek eller pubertetsmognad. Ett kort barn kan därför få ett falskt lågt Z-värde. Låg benmineralisering för åldern, Z-värde under −2 SD, i kombination med två eller fler frakturer ska betraktas som en riskmarkör och föranleda fortsatt utredning, bland annat av möjlig hormonell insufficiens. D-vitamin- och kalciumstatus bör kontrolleras vid risk för nedsatt mineralisering.

Osteoblaster och benbildning

Osteoblasternas funktion

Osteoblaster finns i benmassan och ansvarar för bildning av benvävnad. Benbildningen är inte begränsad till tillväxtperioden, utan pågår under hela livet. Den sker parallellt med osteoklasternas resorption av benvävnad.

Under normala förhållanden råder balans mellan:

• osteoblastförmedlad nybildning av ben
• osteoklastförmedlad nedbrytning av benvävnad

Denna balans är central för skelettets fortlöpande omsättning. Underlaget beskriver inte osteoblasternas ursprung, mikroskopiska utseende, differentieringsstadier eller de molekylära mekanismer som reglerar deras aktivitet. Inte heller anges hur osteoblaster producerar organisk grundsubstans eller hur mineralisering initieras. Sådana detaljer kan därför inte anges här.

Benbildning vid fysiologiska och patologiska processer

Balansen mellan nybildning och nedbrytning kan rubbas genom flera fysiologiska eller patologiska processer. Förhöjd eller på annat sätt förändrad osteoblastaktivitet kan förekomma vid både lokala skelettskador och sjukdomar med mer utbredd skelettpåverkan.

Tillstånd där förändrad benbildning är kliniskt relevant omfattar:

• Frakturer, särskilt när klinisk misstanke kvarstår trots att frakturlinjen inte kan identifieras med konventionell röntgen.
• Infektion i ben, såsom osteit eller osteomyelit.
• Inflammatoriska tillstånd i benvävnaden.
• Proteslossning, där balansen mellan benbildning och bennedbrytning kan vara rubbad.
• Artros.
• Diabetesrelaterade skelettförändringar.
• Komplext regionalt smärtsyndrom.
• Skelettmetastaser från tumörsjukdomar, när dessa medför förhöjd osteoblastaktivitet.
• Primära bentumörer, exempelvis det benigna osteoida osteomet samt de maligna tumörerna osteosarkom och kondrosarkom.

Den osteoblastiska reaktionen är således inte specifik för en enskild sjukdom. Ökad aktivitet kan förekomma vid trauma, infektion, inflammation, degenerativa tillstånd och tumörsjukdom. Ett fynd som talar för ökad benbildning måste därför bedömas tillsammans med den kliniska frågeställningen och övriga undersökningsresultat.

Osteoblastaktivitet vid skelettskintigrafi

Skelettskintigrafi kan användas för att undersöka områden där benbildningen är förändrad. Vid onkologiska frågeställningar är skelettmetastaser med förhöjd osteoblastaktivitet särskilt relevanta. Undersökningen kan även användas vid primära bentumörer.

Vid inflammatoriska eller ortopediska frågeställningar kan förändrad benbildning vara av betydelse vid osteit, osteomyelit, misstänkt fraktur, proteslossning, artros och andra tillstånd där omsättningen i benvävnaden är rubbad. Skelettskintigrafi kan vara aktuell när konventionell röntgen är osäker, exempelvis när någon frakturlinje inte ses men den kliniska misstanken om fraktur kvarstår.

Eftersom flera olika sjukdomsprocesser kan ge förhöjd osteoblastaktivitet kan aktiviteten inte ensam fastställa etiologin. Den visar att benomsättningen är förändrad i det aktuella området, medan orsaken behöver avgöras utifrån det kliniska sammanhanget och kompletterande diagnostik.

Osteoklaster och benresorption

Funktion och fysiologisk betydelse

Osteoklaster är de celler i benmassan som ansvarar för resorption av benvävnad, det vill säga nedbrytning och avlägsnande av befintlig benvävnad. Benresorptionen är en fortgående process och sker parallellt med nybildning av ben under hela livet.

Under normala förhållanden råder balans mellan:

• osteoklasternas resorption av benvävnad
• nybildning av ben genom osteoblastaktivitet

Balansen innebär att benvävnad kontinuerligt kan brytas ned och ersättas. Osteoklasternas aktivitet ska därför inte betraktas som enbart patologisk. Benresorptionen utgör en del av skelettets normala omsättning. Det är först när förhållandet mellan nedbrytning och nybildning rubbas som processen kan bidra till eller återspegla sjukdom.

Underlaget anger inte osteoklasternas histologiska utseende, cellulära ursprung eller molekylära reglering. Det beskriver inte heller hur osteoklasterna fäster vid benytan eller vilka intracellulära och extracellulära mekanismer som används vid resorptionen.

Rubbad balans mellan resorption och benbildning

Förändrad benomsättning kan förekomma vid såväl fysiologiska som patologiska processer. De angivna kliniska tillstånden ska inte automatiskt tolkas som isolerad osteoklastöveraktivitet. Gemensamt är i stället att de kan medföra inflammation i benet eller en rubbning av balansen mellan nedbrytning och nybildning.

De primära bentumörer som anges är osteoid osteom som exempel på en benign tumör samt osteosarkom och kondrosarkom som exempel på maligna tumörer.

Klinisk tolkning av benresorption

Vid bedömning av misstänkt skelettpatologi är det viktigt att skilja mellan själva benresorptionen och undersökningsfynd som främst speglar benbildning. Skelettskintigrafi används bland annat vid inflammatoriska och onkologiska frågeställningar samt för lokalisering av skelettrelaterad smärta. Vid skelettmetastaser är det framför allt förhöjd osteoblastaktivitet som analyseras.

Ett skintigrafiskt fynd kan därför inte utan vidare likställas med direkt mätning av osteoklastaktivitet eller benresorption. Undersökningen behöver tolkas utifrån den kliniska frågeställningen, exempelvis infektion, fraktur, proteslossning, artros, tumörsjukdom eller annan rubbning av benomsättningen. Osteoklasternas resorption utgör i detta sammanhang den nedbrytande delen av en dynamisk process där både nedbrytning och nybildning kan vara förändrade.

Osteocyter och mekanosensorisk reglering

Underlaget innehåller inga uppgifter om osteocyter eller benvävnadens mekanosensoriska reglering. Det saknas därmed stöd för att beskriva osteocyternas lokalisation, morfologi och cellsystem, hur mekanisk belastning registreras eller hur signaler förmedlas till osteoblaster och osteoklaster. Underlaget ger inte heller information om de signalvägar eller reglerande molekyler som deltar i belastningsstyrd benremodellering.

Ett medicinskt korrekt och utförligt avsnitt om osteocyternas mekanosensoriska funktion kan därför inte skrivas utan kompletterande underlag.

Benmodellering, skelettillväxt och maximal benmassa

Skelettets utveckling

Skelettet bildas och utvecklas på olika sätt i det axiala skelettet och i de långa rörbenen. Tillväxtförloppet är därför inte enhetligt i hela skelettet. Två perioder kännetecknas av särskilt uttalad tillväxt:

• tiden kring födelsen
• pubertetens tillväxtspurt

Skelettillväxt och uppbyggnad av benmassa är närliggande men inte identiska processer. Tillväxten beskriver skelettets utveckling och storleksökning, medan uppbyggnaden av benmassa avser den mängd mineraliserad benvävnad som ansamlas. Den mest betydelsefulla perioden för uppbyggnad av benmassa infaller under puberteten och den tidiga vuxenåldern.

Puberteten som kritisk uppbyggnadsfas

Under puberteten byggs cirka 40 procent av benmassan upp. Puberteten utgör därmed en central period för den framtida skelettstyrkan. Den uttalade ökningen av benmassa sammanfaller med pubertetens tillväxtspurt, men uppbyggnaden upphör inte när längdtillväxten avtar.

Efter puberteten fortsätter benmassan att öka en bit in i 20-årsåldern. Den samlade benmassa som har byggts upp vid denna tidpunkt motsvarar individens maximala benmassa.

Maximal benmassa och fortsatt benbalans

Maximal benmassa är resultatet av den benmängd som har byggts upp under barndom, pubertet och tidig vuxenålder. Förutsättningarna för ett normalt mineraliserat skelett i vuxen ålder avgörs dock inte enbart av hur stor benmassan var när den högsta nivån uppnåddes.

Två förhållanden är centrala:

1. Benuppbyggnaden under puberteten och den tidiga vuxenåldern behöver vara optimal.
2. Förhållandet mellan nedbrytning och uppbyggnad av ben i vuxen ålder behöver vara balanserat.

En otillräcklig uppbyggnad under ungdomsåren innebär att individen når vuxenlivet med en lägre maximal benmassa. Även efter att maximal benmassa har uppnåtts kan skelettets mineralisering påverkas om balansen mellan bennedbrytning och benuppbyggnad rubbas. Bedömningen av skelettets långsiktiga förutsättningar behöver därför omfatta både den tidigare uppbyggnadsfasen och den fortgående benbalansen i vuxen ålder.

Skelettpåverkan efter SCT

Barn, ungdomar och vuxna som har genomgått SCT löper risk för nedsatt benmineralisering och ökad frakturrisk. Skelettpåverkan efter SCT kan således vara relevant både under den period då benmassan fortfarande byggs upp och efter att maximal benmassa har uppnåtts.

Hos barn och ungdomar kan påverkan sammanfalla med puberteten eller den tidiga vuxenåldern, då en stor del av den framtida benmassan byggs upp. Hos vuxna är den fortsatta balansen mellan nedbrytning och uppbyggnad av ben central.

Barn som var yngre än 5 år vid SCT förefaller ha lägre risk för nedsatt benmineralisering och ökad frakturrisk. Denna observation är dock osäker eftersom få studier har publicerats för denna åldersgrupp. Den möjliga riskminskningen bör därför tolkas försiktigt och inte likställas med att skelettpåverkan saknas.

Remodelleringscykeln och den basala multicellulära enheten

Underlaget innehåller inga uppgifter om remodelleringscykeln eller den basala multicellulära enheten. Det saknas därför stöd för att beskriva:

• hur en remodelleringscykel initieras och avslutas
• cykelns olika faser och deras ordningsföljd
• vilka celler som ingår i den basala multicellulära enheten
• hur benresorption och efterföljande benbildning kopplas samman
• hur remodelleringen skiljer sig mellan kortikalt och trabekulärt ben
• cykelns tidsförlopp, resorptionsdjup eller mängden nybildad benvävnad
• vilka lokala eller systemiska signaler som reglerar processen
• hur obalans mellan resorption och benbildning påverkar benmassa och benstyrka

Ett utförligt och medicinskt korrekt avsnitt kan därmed inte skrivas utan kompletterande källunderlag.

Hormonell och lokal reglering av benremodellering

Underlaget innehåller inga uppgifter om specifika hormoner eller lokala signalvägar som reglerar benremodelleringen. Det saknas därför stöd för att beskriva effekterna av exempelvis paratyreoideahormon, kalcitriol, kalcitonin, östrogen, androgener, glukokortikoider eller tillväxthormon. Underlaget medger inte heller någon redogörelse för lokala cytokiner, tillväxtfaktorer eller cellsignaler som styr osteoblasters och osteoklasters aktivitet.

Balans mellan nedbrytning och uppbyggnad

Det som framgår är att ett normalt mineraliserat skelett inte enbart förutsätter optimal uppbyggnad av benmassa under puberteten och tidig vuxen ålder. Även under vuxenlivet krävs ett balanserat förhållande mellan nedbrytning och uppbyggnad av benvävnad.

Denna balans är central för att bevara benmassan efter att maximal benmassa har uppnåtts. Underlaget anger dock inte:

• vilka hormonella system som upprätthåller balansen
• hur systemiska och lokala signaler samverkar
• hur osteoblaster och osteoklaster kopplas funktionellt till varandra
• vilka receptorer eller intracellulära signalvägar som medverkar
• hur kalcium- och fosfatomsättningen påverkar remodelleringen
• hur mekanisk belastning omsätts till lokala cellulära signaler
• hur ålder, kön eller menopaus påverkar regleringen
• hur läkemedel eller sjukdomstillstånd rubbar balansen

En mer detaljerad beskrivning av hormonell och lokal reglering kan därför inte ges utan att tillföra medicinska uppgifter som saknas i underlaget.