Kalcium- och benmineralhomeostas

Kalcium- och benmineralhomeostas håller koncentrationen av joniserat kalcium inom snäva gränser samtidigt som fosfatbalans, neuromuskulär funktion och skelettets mineralisering bevaras. Regleringen bygger främst på CaSR–PTH-axeln, vitamin D-systemet och FGF23 i ett integrerat samspel mellan njure, tarm och ben. Kalcitonin kan hämma benresorption men har begränsad betydelse för den basala homeostasen hos vuxna.

Systemöversikt: kalcium, fosfat och skelett som integrerad homeostas

Kalciumhomeostasen har två delvis konkurrerande mål. Det omedelbara målet är att hålla extracellulärt joniserat Ca²⁺ stabilt, eftersom små avvikelser påverkar membranretbarhet, muskelkontraktion, sekretion, koagulation och hjärtats elektrofysiologi. Det långsiktiga målet är att upprätthålla neutral helkroppsbalans av kalcium och fosfat utan att tömma skelettets mineralförråd.

Bisköldkörtlarna registrerar joniserat kalcium via den kalciumkännande receptorn, CaSR. När Ca²⁺ sjunker ökar paratyreoideahormon, PTH, inom minuter. PTH minskar renal kalciumförlust, ökar fosfatutsöndringen och stimulerar njurens produktion av kalcitriol. Kalcitriol ökar därefter tarmabsorptionen av både kalcium och fosfat. Vid behov kan PTH och kalcitriol också mobilisera mineral från skelettet genom att stimulera osteoklastogenes indirekt via osteoblastlinjen.

Fosfatbalansen regleras särskilt av FGF23, som huvudsakligen bildas i osteocyter. FGF23 ökar renal fosfatutsöndring och minskar kalcitriolbildningen. Kalcitonin, som frisätts från tyreoideas C-celler vid stigande kalcium, hämmar osteoklaster men är inte nödvändigt för normal basal kalciumreglering hos vuxna.

Den snabba regleringen sker genom ändrad PTH-sekretion, njurtransport och utbyte mellan extracellulärvätskan och benytornas lättmobiliserade mineralpool. Anpassning av tarmabsorption, benremodellering och total benmassa tar timmar till år. Normalt plasmakalcium kan därför upprätthållas trots negativ kalciumbalans; serumprovet kan vara normalt samtidigt som skelettet successivt förlorar mineral.

Kalciumpooler och fysiologiska funktioner

En vuxen människa innehåller ungefär 1–1,5 kg kalcium. Mer än 99 procent finns i skelett och tänder, huvudsakligen som hydroxiapatit. Den återstående andelen är fördelad mellan extracellulärvätska, intracellulära förråd och mjukvävnad. Extracellulärvätskans pool är liten i förhållande till skelettförrådet men omsätts snabbt och är den pool som den akuta hormonella regleringen stabiliserar.

Skelettets kalcium är inte homogent. Mineral vid benytor och i nyligen bildat ben är relativt lätt utbytbart med extracellulärvätskan, medan mineral djupt i moget kortikalt ben mobiliseras genom långsammare remodellering. Trabekulärt ben har stor yta och högre remodelleringsaktivitet än kortikalt ben och reagerar därför snabbare på hormonella och metabola förändringar.

Vilande fri Ca²⁺-koncentration i cytosolen är omkring 100 nmol/L, jämfört med cirka 1,2 mmol/L extracellulärt. Den mer än tiotusentalsfaldiga gradienten upprätthålls av plasmamembranets Ca²⁺-ATPaser, Na⁺/Ca²⁺-utbytare och SERCA-pumpar, som lagrar kalcium i endoplasmatiskt eller sarkoplasmatiskt retikel. Öppning av membrankanaler eller frisättning från intracellulära depåer kan därför snabbt höja cytosoliskt Ca²⁺ och skapa en effektiv andra budbärarsignal.

Ca²⁺ har flera centrala funktioner:

• I skelett- och hjärtmuskel binder Ca²⁺ till troponin C och möjliggör aktin–myosininteraktion.
• I glatt muskulatur aktiverar Ca²⁺–kalmodulin myosinlättkedjekinas.
• Lokala Ca²⁺-ökningar utlöser exocytos av neurotransmittorer och hormoner.
• Ca²⁺–kalmodulin och proteinkinas C kopplar signalering till enzymaktivitet och genuttryck.
• Kalcium, koagulationsfaktor IV, behövs för att vitamin K-beroende koagulationsfaktorer ska kunna bindas till fosfolipidytor.
• Extracellulärt Ca²⁺ stabiliserar exciterbara membran; hypokalcemi ökar och hyperkalcemi minskar neuromuskulär retbarhet.

Kalcium i plasma: fraktioner, normalvärden och mätfel

Plasmakalcium förekommer som fri jon, proteinbundet kalcium och komplex med små anjoner. Endast den joniserade fraktionen avspeglar direkt den biologiskt aktiva extracellulära koncentrationen.

Typiska referensintervall är omkring 2,15–2,55 mmol/L för totalkalcium och 1,15–1,33 mmol/L för joniserat kalcium. Metod- och laboratorievariation förekommer, varför det lokala referensintervallet alltid ska användas. Totalkalcium påverkas kraftigt av albuminkoncentrationen: hypoalbuminemi sänker totalkalcium utan att joniserat kalcium nödvändigtvis är lågt, medan hyperalbuminemi kan ge motsatt bild.

Proteinbindningen är pH-beroende. Vid alkalos blir albuminets negativa bindningsställen mer tillgängliga, varpå mer kalcium binds och joniserat Ca²⁺ sjunker. Akut respiratorisk alkalos kan därför ge periorala parestesier och karpopedalspasm trots oförändrat totalkalcium. Vid acidos minskar bindningen och den joniserade fraktionen ökar.

Joniserat kalcium bör analyseras i ett prov som skyddas mot gasutbyte. Om provet exponeras för luft förloras koldioxid, pH stiger och det uppmätta joniserade kalciumet blir falskt lågt. Fördröjd analys och förändrad cellmetabolism kan också ändra pH. Citrat binder kalcium och kan ge uttalad sänkning efter massiv transfusion, plasmaferes eller citratanvändning vid extrakorporeal behandling.

Albuminkorrigerade formler kan ge en grov uppskattning när endast totalkalcium finns tillgängligt, men deras precision är begränsad. De är särskilt osäkra vid kritisk sjukdom, njursvikt, onormal proteinbindning och uttalade syra–basrubbningar. I dessa situationer, liksom vid symtom som inte stämmer med totalkalcium, bör joniserat kalcium mätas direkt.

Intag, biotillgänglighet och intestinal absorption

Ett vanligt riktvärde för vuxnas kalciumintag är cirka 1 000–1 200 mg per dygn. Behovet påverkas av ålder, tillväxt, menopaus och fysiologisk situation. Som ungefärliga övre tolerabla intagsnivåer anges 2 500 mg/dygn för vuxna upp till 50 år och 2 000 mg/dygn över 50 års ålder. Dessa nivåer avser totalintag och är inte behandlingsmål.

Vanligen absorberas cirka 20–40 procent av intaget. Den absoluta mängden som tas upp ökar med dosen, men den fraktionella absorptionen sjunker när en stor mängd kalcium ges samtidigt. Kalciumtillskott absorberas därför ofta bättre när dygnsdosen delas. Absorptionen ökar vid tillväxt och graviditet men minskar ofta med stigande ålder, vitamin D-brist och tarmsjukdom.

Den reglerade transcellulära transporten sker främst i duodenum. Ca²⁺ går in apikalt genom TRPV6, binds intracellulärt till calbindin-D9k och lämnar enterocyten basolateralt huvudsakligen via PMCA1b. Kalbindin buffrar fritt cytosoliskt kalcium och underlättar förflyttningen genom cellen. Kalcitriol stimulerar uttrycket av dessa transportproteiner via vitamin D-receptorn.

Passiv paracellulär transport sker genom tight junctions, särskilt längre distalt i jejunum och ileum. Den drivs av luminal koncentration, elektrokemisk gradient och solvent drag och blir viktigare vid högt kalciumintag. Till skillnad från den transcellulära vägen är den inte mättnadsbar på samma sätt och är mindre direkt beroende av vitamin D.

Biotillgängligheten påverkas av flera luminala faktorer. Oxalat, exempelvis i spenat, och fytat i spannmål, baljväxter och frön kan bilda svårlösliga komplex med kalcium. Fettmalabsorption ökar mängden fria fettsyror som binder kalcium till olösliga tvålar. Celiaki, inflammatorisk tarmsjukdom, korttarmstillstånd och bariatrisk kirurgi kan minska absorptionsytan eller ändra passagen.

Magsyra underlättar upplösning av svårlösliga kalciumsalter. Kalciumkarbonat är syreberoende och tas lämpligen med måltid; absorptionen kan försämras vid uttalad hypoklorhydri. Kalciumcitrat är mer lättlösligt vid högre pH och är ofta lämpligare efter gastrisk kirurgi eller vid uttalad syrasekretionshämning. Mängden elementärt kalcium, inte tablettens totalvikt, ska ligga till grund för dosbedömningen.

Njurens kalcium- och fosfathantering

Endast joniserat och anjonkomplexbundet kalcium filtreras i glomerulus; albuminbundet kalcium stannar normalt i cirkulationen. Vid normal glomerulär filtration kan omkring 10 g kalcium filtreras per dygn. Cirka 98–99 procent återresorberas, vilket gör att små relativa förändringar i tubulär transport får stor betydelse för urinutsöndringen.

I proximala tubuli följer kalcium huvudsakligen natrium och vatten genom paracellulär transport och solvent drag. I tjocka uppåtstigande Henles slynga skapar NKCC2, ROMK och kloridtransport en lumenpositiv transepitelial potential. Den driver Ca²⁺ och Mg²⁺ mellan cellerna genom porer som bland annat byggs av claudin-16 och claudin-19. Loopdiuretika hämmar NKCC2, minskar den lumenpositiva potentialen och ökar kalciuri.

I distala tubuli och connecting tubule går Ca²⁺ in genom apikala TRPV5, buffras och transporteras av calbindin-D28k och lämnar cellen via NCX1 och PMCA. Detta segment återtar en mindre andel av den filtrerade mängden men är avgörande för hormonell finjustering. PTH och kalcitriol ökar distal kalciumreabsorption. Tiazider minskar vanligen urinens kalciumutsöndring och används därför ibland vid idiopatisk hyperkalciuri.

PTH verkar samtidigt fosfaturiskt i proximala tubuli genom att minska membranuttrycket av natrium–fosfatkotransportörerna NaPi-IIa och NaPi-IIc. FGF23 har liknande effekt på fosfattransporten men hämmar dessutom kalcitriolbildningen. Vid sjunkande GFR minskar njurens kapacitet att utsöndra både fosfat och en given kalciumbelastning, samtidigt som filtrationen och tubulära flöden förändras.

Urin-kalcium bedöms med dygnsurin eller kalcium/kreatininkvot i stickprov. Dygnsurin ger en direkt skattning men är känslig för ofullständig insamling. Resultatet påverkas av kalcium- och natriumintag, GFR, vätskestatus, kroppsstorlek och läkemedel. Högt natriumintag ökar ofta kalciuri, medan tiazider minskar och loopdiuretika ökar den. En utsöndring över 4 mg/kg/dygn används ofta som definition av hyperkalciuri, men klinisk tolkning kräver sammanhang.

Benmineral, mineralisering och remodellering

Ben består av en organisk matrix, huvudsakligen typ I-kollagen, som förstärks med hydroxiapatit: Ca₁₀(PO₄)₆(OH)₂. Kollagenet ger draghållfasthet och mineralet motstånd mot kompression. Både kalcium och fosfat måste finnas i tillräcklig mängd för att osteoid ska mineraliseras normalt.

Osteocyter fungerar som mekanosensorer och samordnar remodellering genom signaler till benytans celler. Osteoklastprekursorer i monocyt–makrofaglinjen uttrycker RANK. RANKL från osteoblastlinjens celler binder RANK och driver differentiering och överlevnad av osteoklaster. Osteoprotegerin, OPG, är en löslig decoy-receptor som binder RANKL och motverkar osteoklastogenes.

Den mogna osteoklasten fäster till benytan och avgränsar en resorptionslakun. Vakuolära H⁺-ATPaser pumpar protoner till lakunen, vars sura miljö löser hydroxiapatit. Katepsin K bryter därefter ned kollagenmatrix. Kalcium och fosfat frisätts till extracellulärvätskan, och den resorberade ytan förbereds för efterföljande benbildning.

Osteoblaster syntetiserar osteoid med typ I-kollagen och matrixproteiner. När lokala koncentrationer av kalcium och fosfat är tillräckliga initieras kristallbildning och hydroxiapatit deponeras i osteoiden. En del osteoblaster blir därefter lining cells eller byggs in i matrixen som osteocyter.

Fyra begrepp måste hållas isär:

• Remodelleringshastighet anger hur snabbt remodelleringsenheter aktiveras.
• Benomsättning beskriver den samlade resorptions- och formationsaktiviteten.
• Nettobalans är skillnaden mellan bildad och resorberad benmängd.
• Bentäthet är ett strukturellt slutmått, vanligen mätt med DXA, och säger inte ensam hur hög den aktuella omsättningen är.

Hög benomsättning kan förekomma med nära neutral balans under tillväxt eller med negativ balans efter menopaus. Osteoporos innebär minskad benstyrka och mikroarkitektonisk försämring, medan osteomalaci innebär defekt mineralisering av osteoid. Tillstånden kan samexistera men har olika patofysiologi.

Kalciumkännande receptor och PTH-sekretion

CaSR är en G-proteinkopplad receptor på bisköldkörtlarnas huvudceller och i flera andra vävnader, bland annat njuren. Receptorn registrerar extracellulärt joniserat Ca²⁺. När CaSR-aktiviteten minskar vid hypokalcemi ökar exocytosen av lagrat PTH inom minuter, följd av ökad hormonsyntes och vid långvarig stimulering paratyreoideahyperplasi.

PTH består av 84 aminosyror. Den biologiska aktiviteten förmedlas huvudsakligen av den N-terminala delen, medan C-terminala fragment har längre cirkulationstid och kan ansamlas vid njursvikt. Intakt PTH har en halveringstid på cirka 2–5 minuter, vilket möjliggör snabb återkoppling.

Relationen mellan joniserat kalcium och PTH är invers och sigmoid. Kring kurvans branta del ger små förändringar i Ca²⁺ stora förändringar i PTH. Reaktionens set point kan beskrivas som den kalciumkoncentration där PTH-sekretionen är ungefär halvmaximal. Vid primär eller tertiär hyperparatyreoidism kan relationen vara förskjuten så att PTH inte undertrycks adekvat vid hyperkalcemi.

Hyperkalcemi aktiverar CaSR och hämmar PTH-frisättning. Kalcitriol hämmar dessutom PTH-genens transkription och begränsar körteltillväxt. Kalcimimetika aktiverar CaSR och sänker PTH, medan inaktiverande CaSR-varianter kan orsaka familjär hypokalciurisk hyperkalcemi genom att bisköldkörtel och njure uppfattar kalciumkoncentrationen som lägre än den är.

Magnesium modifierar systemet bifasiskt. Lätt hypomagnesemi kan stimulera PTH, men uttalad eller långvarig magnesiumbrist hämmar både PTH-frisättning och målorganens svar på PTH. Resultatet kan bli behandlingsrefraktär hypokalcemi som inte korrigeras förrän magnesiumbristen åtgärdas.

PTH:s effekter i njure och skelett

PTH binder PTH1R, en G-proteinkopplad receptor i njurtubuli och osteoblastlinjens celler. Gs aktiverar adenylatcyklas, cAMP och proteinkinas A, medan Gq aktiverar fosfolipas C och signalering via IP₃ och diacylglycerol. Effekten beror på målcell, exponeringens duration och signalens tidsmönster.

I njuren har PTH tre huvudverkningar. Distal kalciumreabsorption ökar, proximal fosfatreabsorption minskar genom internalisering av NaPi-IIa/IIc, och CYP27B1 stimuleras så att mer 25-hydroxivitamin D omvandlas till kalcitriol. Kombinationen höjer joniserat kalcium och förhindrar samtidigt att samtidigt frisatt fosfat kvarhålls och komplexbinder kalcium.

PTH binder inte primärt till osteoklasten. I stället ökar det RANKL och minskar OPG i osteoblastiska och stromala celler. Detta stimulerar bildning och aktivitet av osteoklaster och ökar benresorptionen. Vid ihållande PTH-överskott, exempelvis primär eller sekundär hyperparatyreoidism, blir effekten övervägande katabol, särskilt i kortikalt ben.

Intermittent farmakologisk PTH-receptorstimulering kan däremot vara benanabol. Kortvariga signalpulser stimulerar osteoblastdifferentiering, minskar osteoblastapoptos och ökar benbildning innan resorptionen hunnit stiga i samma omfattning. Denna princip utnyttjas av PTH-analoger vid osteoporos, medan kontinuerligt endogent överskott ger en annan nettoeffekt.

Vitamin D: syntes, aktivering, transport och nedbrytning

Vitamin D₃, kolekalciferol, bildas i huden när UVB-strålning omvandlar 7-dehydrokolesterol till previtamin D₃, som därefter isomeriseras. Vitamin D₃ kan också tillföras via kost eller tillskott. Vitamin D₂, ergokalciferol, kommer från vissa vegetabiliska eller fungala källor och genomgår motsvarande metabola aktivering.

I levern katalyserar framför allt CYP2R1 25-hydroxylering till 25-hydroxivitamin D, 25(OH)D eller kalcidiol. Detta är den huvudsakliga cirkulerande lagrings- och statusformen. Vitamin D-metaboliter transporteras i plasma främst bundna till vitamin D-bindande protein och i mindre utsträckning till albumin.

I proximala njurtubuli omvandlar CYP27B1 25(OH)D till 1,25-dihydroxivitamin D, 1,25(OH)₂D eller kalcitriol. PTH, hypokalcemi och lågt fosfat stimulerar i regel CYP27B1. FGF23, högt fosfat och kalcitriol hämmar enzymet. Kalcitriol stimulerar samtidigt CYP24A1, som initierar nedbrytning av både 25(OH)D och 1,25(OH)₂D till mindre aktiva metaboliter.

25(OH)D är förstahandsprov för bedömning av vitamin D-status eftersom koncentrationen speglar kutan syntes, intag och kroppsförråd. 1,25(OH)₂D är det aktiva hormonet men är olämpligt som rutinprov vid misstänkt brist. Vid tidig vitamin D-brist kan sekundär hyperparatyreoidism stimulera CYP27B1 så att kalcitriol är normalt eller förhöjt trots låga depåer.

Analys av 1,25(OH)₂D är motiverad vid selekterade frågeställningar, exempelvis granulomatös sjukdom, lymfom, vissa genetiska fosfatrubbningar eller misstänkt defekt renal aktivering. Vid njursvikt kan kalcitriol vara lågt på grund av minskad fungerande nefronmassa, FGF23-stegring och hämmad CYP27B1.

Kalcitriols målorgan och biologiska effekter

Kalcitriol passerar cellmembranet och binder vitamin D-receptorn, VDR. VDR bildar heterodimer med retinoid-X-receptorn, RXR, och komplexet binder vitamin D-responselement i DNA. Transkriptionen av målproteiner förändras över timmar, vilket förklarar varför kalcitriols homeostatiska effekter utvecklas långsammare än PTH-frisättningen.

I tarmen ökar kalcitriol den transcellulära absorptionen av kalcium genom induktion av bland annat TRPV6, calbindin-D9k och PMCA1b. Det ökar också fosfatabsorptionen. I njurens distala nefron bidrar VDR-signalering till uttrycket av TRPV5 och andra transportproteiner, även om den akuta finregleringen i hög grad styrs av PTH och tubulära flöden.

I ben behövs vitamin D-systemet för normal tillgång på kalcium och fosfat och därmed för mineralisering. Brist leder till ansamling av omineraliserad osteoid: rakit vid öppna tillväxtzoner och osteomalaci hos vuxna. Samtidigt kan kalcitriol, särskilt tillsammans med PTH, öka RANKL i osteoblastlinjen och därigenom stimulera osteoklastogenes. Kalcitriol är alltså inte enbart ”beninlagrande”; nettoeffekten beror på substrattillgång och hormonellt sammanhang.

CYP27B1 uttrycks även extrarenalt, bland annat i aktiverade makrofager. Vid sarkoidos, andra granulomatösa sjukdomar och vissa lymfom kan lokal kalcitriolproduktion undgå njurens normala återkoppling. Ökad intestinal kalciumabsorption kan då orsaka hyperkalciuri och hyperkalcemi med lågt PTH, trots att 25(OH)D inte är förhöjt.

Kalcitonin: sekretion, verkan och begränsad fysiologisk betydelse

Kalcitonin är ett peptidhormon som syntetiseras i tyreoideas parafollikulära C-celler. Sekretionen ökar när extracellulärt kalcium stiger. Hormonet binder calcitoninreceptorer på osteoklaster och hämmar snabbt deras polarisation, ruffled border-funktion och resorptionsaktivitet.

Kalcitonin kan även minska tubulär återresorption av kalcium och därmed öka renal utsöndring. Effekten är dock begränsad jämfört med PTH-systemets betydelse. Hos vuxna ses inte någon uttalad kronisk störning av kalciumhomeostasen efter total tyreoidektomi om bisköldkörtelfunktionen är bevarad.

På motsvarande sätt ger de mycket höga kalcitoninnivåerna vid medullär tyreoideacancer vanligen inte kliniskt betydelsefull hypokalcemi. Detta visar att kalcitonin inte är nödvändigt för den basala regleringen hos vuxna, även om hormonet kan ha större betydelse under fysiologiska situationer med stora kalciumflöden.

Farmakologiskt kalcitonin kan användas för snabb, kortvarig sänkning av kalcium vid svår hyperkalcemi. Effekten kan märkas inom timmar, men takyfylaxi utvecklas vanligen efter cirka 48–72 timmar genom receptoranpassning och minskat osteoklastsvar. Läkemedlet måste därför kombineras med mer långverkande behandling, exempelvis bisfosfonat eller denosumab när benresorption driver hyperkalcemin.

Fosfat, FGF23, Klotho och magnesium

Fosfat är både mineraliseringssubstrat, intracellulär metabolit och buffert. Det ingår i hydroxiapatit, ATP, nukleinsyror och fosfolipider. En akut fosfatstegring kan sänka joniserat kalcium genom komplexbildning och deposition av kalciumfosfat. Vid långvarigt förhöjd kalcium–fosfatbelastning ökar risken för ektopisk och vaskulär förkalkning.

FGF23 bildas främst i osteocyter och stiger vid ökad fosfatbelastning och högt kalcitriol. Hormonet binder FGFR, framför allt FGFR1c, tillsammans med koreceptorn α-Klotho i njuren. Det minskar NaPi-IIa och NaPi-IIc i proximala tubuli, ökar fosfaturi, hämmar CYP27B1 och stimulerar CYP24A1. Därmed minskar både kalcitriolbildning och intestinal fosfatabsorption.

Återkopplingen är flerdimensionell. Kalcitriol stimulerar FGF23, som i sin tur sänker kalcitriol. PTH ökar fosfatutsöndringen men stimulerar kalcitriol, medan FGF23 kan modifiera PTH-sekretionen. Vid kronisk njursjukdom stiger FGF23 tidigt för att bibehålla fosfatutsöndringen per kvarvarande nefron. Vid avancerad njursvikt kan koncentrationen bli extremt hög, samtidigt som fosfat ändå ackumuleras och kalcitriol sjunker.

Magnesium krävs för normal PTH-sekretion, PTH-receptorsignalering och flera enzymsteg i vitamin D-metabolismen. Uttalad magnesiumbrist ger funktionell hypoparatyreoidism och PTH-resistens. Hypermagnesemi kan genom aktivering av CaSR-liknande signalering hämma PTH, särskilt vid nedsatt njurfunktion. Magnesium ska därför alltid bedömas vid oförklarad eller behandlingsrefraktär hypokalcemi.

Integrerade svar vid förändrat kalciumbehov

Akut hypokalcemi och hyperkalcemi

Vid akut fall i joniserat Ca²⁺ minskar CaSR-aktiveringen och PTH frisätts inom minuter. Inom minuter till timmar ökar distal renal kalciumreabsorption och proximal fosfaturi. Minskningen av fosfat motverkar komplexbindning av kalcium. PTH stimulerar också CYP27B1, varefter kalcitriol stiger och ökar intestinal absorption över timmar till dygn. Om belastningen kvarstår ökar osteoklastmedierad mineralmobilisering.

Vid hyperkalcemi sker motsatsen: CaSR hämmar PTH, den distala kalciumretentionen minskar och CYP27B1 stimuleras mindre. Låg PTH minskar den PTH-medierade benresorptionen och tillåter större renal kalciumförlust, förutsatt att GFR och volymstatus är adekvata. Kalcitonin kan bidra akut men är inte den centrala långsiktiga regulatorn.

Lågt intag och fosfatbelastning

Vid lågt kalciumintag sjunker den absorberade mängden. En liten tendens till sänkt joniserat kalcium höjer PTH, som bevarar serumkalcium genom renal retention, ökad kalcitriolbildning och vid behov benresorption. Serumkalcium kan därför vara normalt under lång tid trots negativ benbalans. Ett normalt kalciumprov utesluter inte otillräckligt intag eller vitamin D-brist.

En fosfatbelastning stimulerar FGF23 och, om joniserat kalcium sjunker, även PTH. Båda ökar fosfatutsöndringen genom minskat NaPi-IIa/IIc. FGF23 sänker kalcitriol, medan PTH stimulerar det; nettoeffekten beror på belastningens storlek och njurfunktionen. Vid låg GFR räcker fosfaturin inte till, vilket driver sekundär hyperparatyreoidism.

Livsfaser

Under tillväxt är nettobalansen positiv och benbildningen överstiger resorptionen. Tillräckligt kalcium, fosfat och vitamin D krävs för mineralisering av tillväxtzoner och ny benmatrix. Brist ger rakit, med breddökade och deformerade tillväxtzoner snarare än enbart låg bentäthet.

Under graviditet fördubblas den intestinala kalciumabsorptionen ungefärligen, främst genom ökad kalcitriolaktivitet. Detta täcker en stor del av fostrets mineralbehov och begränsar moderns skelettförlust. Under laktation är i stället PTH-relaterad peptid, PTHrP, från bröstvävnaden en viktig signal för skelettmobilisering. Lågt östrogen förstärker resorptionen, och en övergående minskning av benmassan är vanlig.

Med åldrandet minskar ofta tarmabsorption, njurens aktiveringskapacitet för vitamin D, fysisk belastning och benbildningsförmåga. Efter menopaus ökar RANKL-driven osteoklastaktivitet när östrogenets antiresorptiva effekt försvinner. Benomsättningen stiger och varje remodelleringscykel tenderar att få negativ balans, vilket ökar risken för osteoporos även om serumkalcium är normalt.

Klinisk tolkning av rubbad mineralhomeostas

Utredningen börjar med att verifiera om kalciumrubbningen är verklig. Joniserat kalcium är mest informativt vid kritisk sjukdom, hypoalbuminemi och syra–basrubbning. Vid totalkalcium bör albumin analyseras samtidigt, men en korrigeringsformel ersätter inte direkt mätning när precision är kliniskt avgörande.

Ett grundpaket omfattar kalcium, albumin, fosfat, magnesium, kreatinin/eGFR, PTH och 25(OH)D. Därefter avgör mekanismen om urin-kalcium, 1,25(OH)₂D, PTHrP eller FGF23 behövs. PTH ska alltid tolkas i relation till kalcium: ett värde inom referensintervallet är inadekvat normalt vid hyperkalcemi och kan tala för PTH-beroende sjukdom.

Vid hyperkalcemi är den första mekanistiska delningen PTH-beroende mot PTH-oberoende sjukdom. Högt eller inadekvat normalt PTH talar främst för primär hyperparatyreoidism, tertiär hyperparatyreoidism eller FHH. Lågt PTH leder utredningen mot malignitet, vitamin D- eller kalcitriolöverskott, granulomatös sjukdom, läkemedel och andra mindre vanliga orsaker.

FHH orsakas vanligen av nedsatt CaSR-signalering och ger livslång, oftast mild hyperkalcemi med relativ hypokalciuri. Kalcium/kreatininclearance-kvot kan stödja diagnosen, men lågt kalciumintag, vitamin D-brist, tiazider och njursvikt kan också sänka urinens kalcium. Feltolkning som primär hyperparatyreoidism kan leda till onödig paratyreoideakirurgi.

Vid hypokalcemi avgör PTH om svaret är adekvat. Högt PTH talar för vitamin D-brist, malabsorption, njursvikt, akut fosfatbelastning eller PTH-resistens. Lågt eller inadekvat normalt PTH talar för hypoparatyreoidism eller uttalad magnesiumbrist. Fosfat är ofta högt vid PTH-brist men lågt vid vitamin D-brist med sekundär hyperparatyreoidism.

Akut hypokalcemi ökar neuromuskulär retbarhet och kan ge parestesier, muskelkramper, karpopedalspasm, tetani, kramper och laryngospasm. EKG visar typiskt QT-förlängning. Hyperkalcemi ger däremot trötthet, muskelsvaghet, förstoppning, kognitiv påverkan, polyuri och polydipsi. Njurnas koncentrationsförmåga försämras och dehydrering kan förstärka hyperkalcemin; EKG kan visa kort QT.

Fosfatrubbningar ska bedömas utifrån renal hantering. Vid hypofosfatemi skiljs låg tillförsel eller intracellulär omfördelning från renal fosfatförlust genom urinanalys. FGF23-medierad fosfatförlust förekommer vid exempelvis vissa ärftliga rakitformer och tumörinducerad osteomalaci. Långvarig hypofosfatemi försämrar mineralisering och ger muskelsvaghet, skelettsmärta, rakit eller osteomalaci.

Hyperfosfatemi uppkommer vanligast vid avancerad njursvikt men kan också ses vid massiv cellnedbrytning, akut fosfattillförsel eller hypoparatyreoidism. Fosfat binder kalcium och kan utlösa hypokalcemi. Långvarigt förhöjd fosfatbelastning, särskilt vid CKD, bidrar till sekundär hyperparatyreoidism, renal osteodystrofi och ektopisk eller vaskulär förkalkning.

Benmanifestationerna måste slutligen klassificeras korrekt. Osteoporos innebär minskad benstyrka och ökad frakturrisk men normal mineralisering av den matrix som finns. Osteomalaci och rakit innebär däremot att osteoid eller tillväxtzonsmatrix inte mineraliseras normalt. CKD–mineral- och skelettsjukdom omfattar dessutom störningar i kalcium, fosfat, PTH och vitamin D, avvikande benomsättning och mineralisering samt mjukdels- och kärlförkalkning.

Källor

• Calcium metabolism
• Kalciumomsättning
• Calcium metabolism
• Bild: File:Calcium and phosphorus homeostasis.jpg — Sun M, Wu X, Yu Y, Wang L, Xie D, Zhang Z, Chen L, Lu A, Zhang G och Li F, CC BY 4.0
• Bild: File:Vitamin D synthesis metabolism pathway WikiPathways WP1531.svg — Chris Evelo, Lucia Ribeiro, Kristina Hanspers, Alex Pico, Martijn Van Iersel, Daniela Digles, Egon Willighagen och M, CC0