Experimental Study Designs

Sammanfattning

Experimentella kliniska studier ska utgå från en tydlig klinisk frågeställning med en på förhand definierad population, mätprincip, utfall, analysplan och säkerhetsuppföljning. Metoden ska vara validerad för avsedd användning, genomföras standardiserat och omfatta definierad funktionskontroll, dokumentation, felkällor och mätosäkerhet. Randomisering minskar systematiska skillnader mellan behandlingsgrupper, men studiens tillförlitlighet måste även bedömas utifrån risken för systematiska fel, mätkvalitet, statistisk analys och rapportering. Primära resultat ska skiljas från sekundära effektmått, subgruppsanalyser och efterhandsanalyser, och nytta ska alltid vägas mot risk. Resultaten från parallellgruppsstudier och metaanalyser ska tillämpas med hänsyn till den enskilda patientens kliniska situation, hälsotillstånd och preferenser samt med öppen redovisning av osäkerhet.

Grundprinciper för experimentella kliniska studier

En experimentell klinisk studie behöver utgå från en tydligt beskriven medicinsk bakgrund och en metod som kan genomföras, kontrolleras och utvärderas på ett enhetligt sätt. Sambandet mellan studiens syfte, mätprincip, undersökningsförfarande och analys ska vara tydligt. Det ska också framgå under vilka förutsättningar resultaten är giltiga och vilka felkällor som kan påverka tolkningen.

Medicinsk bakgrund, syfte och avgränsning

Den medicinska bakgrunden ska motivera varför studien genomförs och vilken klinisk fråga den ska belysa. Syftet behöver vara tillräckligt precist för att styra val av deltagare, mätmetod och utvärdering. Följande ska definieras innan studien startar:

• klinisk indikation och avsedd användning
• relevanta kontraindikationer
• studiens avgränsningar
• vilken patientgrupp eller klinisk situation som undersöks
• om studien avser diagnostik, prognostik, riskvärdering, uppföljning eller annan klinisk tillämpning
• vilka fynd eller mätdata som ska ligga till grund för bedömningen

Kontraindikationer bör delas upp efter klinisk betydelse när metoden kräver det. Medicinsk säkerhet ska bedömas redan vid planeringen, inte först när undersökningen utförs.

Mätprincip och kvantifiering

Mätprincipen ska beskriva vad som faktiskt mäts och hur mätningen relaterar till den kliniska frågan. Enbart apparatnamn eller undersökningsnamn är inte tillräckligt. Metodbeskrivningen behöver ange hur data registreras, bearbetas och kvantifieras samt om morfologisk bedömning ingår.

Mätmetoden ska valideras för den avsedda användningen. Vid införande på den egna avdelningen behöver det dessutom beskrivas hur metoden införs lokalt. Lokal tillämpning får inte lämna centrala delar av utförandet odefinierade.

Standardiserat genomförande

Förberedelser och undersökningsförfarande ska vara så tydligt beskrivna att metoden kan utföras enhetligt. Det omfattar:

• kallelseinstruktioner och förberedelser före besöket
• patientförberedelser på kliniken
• lokal, material, läkemedel och apparatur
• eventuell inmärkning eller särskild hantering av utrustning
• bemanning och ansvarsfördelning
• undersökningens ordningsföljd
• sammanställning och analys av prover eller mätdata
• dokumentation och lagring av resultat

Om särskilda läkemedel, radioaktiva läkemedel eller annan specifik utrustning används ska detta framgå tillsammans med relevanta säkerhetskrav. För barn eller andra särskilda patientgrupper kan en separat metodbeskrivning behövas.

Verifiering, funktionskontroll och kvalitet

Utrustning och mätkedja ska verifieras genom definierad funktionskontroll. Kalibrering, datasystem och andra tekniska komponenter behöver ingå när de påverkar resultatet. Kontrollen bör särskiljas från metodvalideringen: validering avser om metoden är ändamålsenlig, medan funktionskontroll avser om den fungerar som avsett vid användning.

Resultaten ska rapporteras enligt en förutbestämd struktur. Utlåtandet bör tydligt skilja registrerade fynd från den medicinska bedömningen. Normalfynd, metodfel, felkällor och eventuella medicinska komplikationer ska beaktas vid tolkningen. Slutligen behövs klinisk uppföljning och kvalitetsuppföljning för att identifiera avvikelser, bedöma metodens användbarhet och säkerställa att den lokala tillämpningen förblir tillförlitlig.

Randomiserade kontrollerade parallellgruppsstudier

Randomiserade kontrollerade parallellgruppsstudier är centrala när effekten av olika behandlingsstrategier ska jämföras. Studiens sammanfattande resultat beskriver dock i första hand utfallet för den genomsnittliga patient som den studerade populationen representerar. Resultatet behöver därför alltid sättas i relation till den enskilda patientens hälsotillstånd, kliniska situation och preferenser.

Från studieresultat till patientnytta

Ett statistiskt sammanfattat behandlingsutfall anger inte med säkerhet hur en specifik patient kommer att svara. Vid klinisk tillämpning behöver läkaren bedöma hur väl den aktuella patienten motsvarar de patienter som ingick i studien. Även när en randomiserad studie ger tydligt stöd för en behandling kan den förväntade nyttan för en enskild patient avvika från studiens genomsnittliga resultat.

Detta innebär att resultat från parallellgruppsstudier ska användas som beslutsunderlag, inte som en automatisk instruktion. Den slutliga behandlingsstrategin behöver bestämmas av ansvarig läkare i samråd med patienten och, när det är lämpligt, närstående eller annan företrädare. Bedömningen ska väga samman:

• studiens sammanfattande behandlingsresultat
• patientens aktuella hälsotillstånd
• den kliniska situationen
• läkarens kliniska överväganden och erfarenhet
• patientens värderingar och preferenser

Evidens från randomiserade studier ersätter således inte individuellt beslutsfattande. Den kompletterar den kliniska bedömningen genom att ge ett kvantitativt underlag för jämförelse mellan behandlingsalternativ.

Betydelsen för evidenssammanställningar

Väl genomförda randomiserade studier är också en nödvändig grund för meningsfulla metaanalyser av behandlingsfrågor. En metaanalys kan sammanställa befintlig evidens, men den kan inte skapa tillförlitlig evidens om adekvata randomiserade studier saknas. Ett sammanvägt resultat blir därför inte starkare än det underlag som ingår.

Avsaknad av randomiserade studier ska inte döljas bakom en kvantitativ sammanställning. När underlaget är otillräckligt behöver osäkerheten framgå och beaktas i det kliniska beslutet. Evidensbaserad medicin är ett ideal och ett arbetssätt, inte en färdig uppsättning svar för varje klinisk situation.

Begränsningar i klinisk tillämpning

Många frågor som läkare möter i vardagen kommer inte att undersökas fullständigt i randomiserade studier. Det kan därför saknas direkt studiestöd för den aktuella patientgruppen, kombinationen av sjukdomar eller beslutssituationen. Frånvaro av evidens från randomiserade studier innebär inte att behovet av beslut försvinner. Däremot ökar kraven på tydliga kliniska överväganden och öppen redovisning av osäkerheten.

När evidensen från parallellgruppsstudier tillämpas bör följande frågor ställas:

• Representerar studiens sammanfattande resultat rimligen den aktuella patienten?
• Finns adekvata randomiserade studier bakom eventuella metaanalyser eller riktlinjerekommendationer?
• Vilka delar av beslutet stöds direkt av kvantitativa data?
• Vilka delar bygger i stället på klinisk erfarenhet och individuell bedömning?
• Hur påverkar patientens preferenser valet mellan behandlingsalternativen?

Randomiserade kontrollerade parallellgruppsstudier kan ge ett starkt jämförande underlag, men resultatet måste alltid tolkas i sitt kliniska sammanhang. God klinisk handläggning kräver även fortsättningsvis en kombination av relevant forskning, kvantitativa verktyg, klinisk erfarenhet och patientens egna prioriteringar.

Överkorsningsstudier och faktoriella studiedesigner

Det tillgängliga innehållet beskriver inte överkorsningsstudier eller faktoriella studieupplägg och ger inget stöd för att ange deras uppbyggnad, randomiseringsförfarande, analysprinciper, felkällor eller användningsområden. Ett medicinskt tillförlitligt avsnitt kan därför inte skrivas utan att tillföra uppgifter utanför det angivna kunskapsunderlaget.

Klusterrandomiserade studier och stegvis införande

Klusterrandomiserade studier

Det tillgängliga innehållet beskriver inte klusterrandomiserade studier. Det går därför inte att ange hur kluster ska definieras eller väljas, vilken enhet som ska randomiseras, hur många kluster som krävs eller hur deltagare inom respektive kluster ska inkluderas. Det saknas även stöd för att beskriva randomiseringsförfarande, statistisk analys, hantering av skillnader mellan kluster eller hur beroendet mellan observationer inom samma kluster ska beaktas.

Följande centrala metodfrågor kan därför inte besvaras utifrån tillgängligt innehåll:

• När randomisering av exempelvis kliniker, vårdenheter eller geografiska områden är lämpligare än randomisering av enskilda patienter.
• Hur kluster ska avgränsas och hur risken för överföring av interventionen mellan studiegrupper ska hanteras.
• Hur rekrytering före respektive efter randomisering påverkar risken för selektionsfel.
• Hur beräkning av stickprovsstorlek ska anpassas till variation mellan och inom kluster.
• Vilka analysmodeller som ska användas för att ta hänsyn till klusterstrukturen.
• Hur bortfall av ett helt kluster ska hanteras.
• Hur resultatens generaliserbarhet påverkas av antalet och typen av deltagande verksamheter.

Det finns därmed inte stöd för att ange specifika kriterier, beräkningsmetoder eller rekommenderade analysprinciper för denna studieutformning.

Stegvis införande

Det tillgängliga innehållet beskriver införande på den egna avdelningen samt behov av validering, verifiering, funktionskontroll, dokumentation, uppföljning och utvärdering. Dessa moment visar att ett nytt arbetssätt eller en ny metod behöver införas kontrollerat och följas systematiskt. Innehållet anger däremot inte hur ett stegvis införande ska utformas som en randomiserad experimentell studie.

Det saknas uppgifter om:

• Hur ordningsföljden för införandet ska bestämmas.
• Om och hur olika kluster ska randomiseras till olika starttidpunkter.
• Hur många införandesteg som ska användas.
• Hur långa perioderna före och efter införandet ska vara.
• Hur samtidiga förändringar över kalendertid ska särskiljas från interventionens effekt.
• Hur en övergångsperiod ska definieras och analyseras.
• Hur avvikelser från planerad införandetidpunkt ska hanteras.
• Vilka utfall som ska mätas vid varje tidpunkt.
• Vilken statistisk modell som ska användas för upprepade mätningar inom samma kluster.

Lokala rutiner anger att avvikelser från rutin ska hanteras i organisationens avvikelsesystem och att redovisande dokument ska arkiveras enligt gällande rutiner. Detta ger stöd för strukturerad dokumentation vid införande, men inte för en särskild studieutformning eller analysmetod.

Tolkning och rapportering

Materialet om kliniska studier betonar att studier behöver ha en medicinsk bakgrund, ett definierat studieupplägg, tydliga inklusions- och exklusionskriterier, förutbestämda utfall samt planerad analys av primära och sekundära utfall. Det framgår också att studier ska registreras och rapporteras samt att resultat från sekundära utfall, undergrupper och analyser som bestämts efter datainsamlingen behöver tolkas med försiktighet.

Dessa allmänna principer är relevanta även när interventioner införs på verksamhetsnivå. Tillgängligt innehåll ger dock inte tillräckligt stöd för att översätta principerna till konkreta krav för klusterrandomisering eller stegvis införande. Några specifika rekommendationer om studieutformning, dimensionering, analys eller rapportering kan därför inte anges här.

Adaptiva studier och sekventiella analyser

Adaptiva studiedesigner

Adaptiva studiedesigner anges i det tillgängliga innehållet som en ny metod för kliniska studiers utformning och genomförande. Bayesianska och adaptiva studier behandlas där som närliggande ämnen, och adaptiva studiedesigner anges även under en egen underrubrik. Någon närmare beskrivning av vad som utgör en adaptiv studie ges dock inte.

Det går därför inte att utifrån innehållet specificera:

• vilka delar av studiedesignen som får ändras under pågående studie
• vilka data som får ligga till grund för en anpassning
• hur interimsanalyser ska planeras eller genomföras
• om anpassningar får avse stickprovsstorlek, randomisering, behandlingsarmar, doser eller inklusionskriterier
• vilka statistiska beslutskriterier som ska användas
• hur risken för falskt positiva eller falskt negativa resultat ska kontrolleras
• hur adaptiva beslut ska dokumenteras och rapporteras
• vilka roller som ska fatta besluten
• hur blindning och studiens integritet ska bevaras

Det saknas också stöd för att ange när en adaptiv studiedesign är att föredra framför ett fast studieupplägg eller vilka kliniska frågeställningar som lämpar sig för metoden.

Sekventiella analyser

Sekventiella analyser beskrivs inte i det tillgängliga innehållet. Det går därför inte att ange hur upprepade analyser under datainsamlingen ska utformas eller hur resultaten ska styra fortsatt rekrytering, tidigt avslut eller andra förändringar i studien.

Analys, säkerhet och tolkning

Det tillgängliga innehållet anger separata ämnesområden för analys av primära och sekundära utfallsmått, nya analysmetoder, övervakning av data och säkerhet samt tolkning av kliniska studier. Det ger däremot inga metoduppgifter som visar hur dessa områden ska hanteras specifikt i en adaptiv studie eller vid sekventiell analys.

Det går därför inte att formulera konkreta krav på analysplan, kontroll av statistiska fel, säkerhetsövervakning eller rapportering av förändringar. Inte heller kan numeriska gränsvärden, beslutströsklar, sannolikhetsnivåer eller kriterier för att stoppa eller fortsätta en studie anges.

För klinisk tolkning innebär detta att benämningen adaptiv studie i sig inte kan användas för att bedöma resultatens tillförlitlighet. En sådan bedömning kräver uppgifter om vilka anpassningar som planerats, när analyser genomförts, vilka beslutskriterier som använts och hur dessa påverkat analysen. Dessa metodmässiga detaljer finns inte i det tillgängliga innehållet och kan därför inte specificeras här.

Dos-responsstudier och val av dos

Tillgängligt kunskapsstöd

Det tillgängliga innehållet beskriver kliniska prövningars faser och övergripande komponenter, men innehåller ingen metodbeskrivning för dos-responsstudier. Det går därför inte att ange hur dosnivåer ska väljas, hur deltagare ska fördelas mellan dosgrupper eller hur ett dos-responssamband ska modelleras statistiskt.

Underlaget ger inte heller stöd för specifika principer för dosökning, dosreduktion eller övergång mellan olika dosnivåer. Några doser, dosintervall, exponeringsmått eller beslutskriterier anges inte.

Nytta och risk måste bedömas

Vid val mellan behandlingsalternativ ska evidensen värderas med hänsyn till förväntade hälsoutfall och förhållandet mellan nytta och risk. Patientrelaterade faktorer, samsjuklighet och patientens preferenser kan påverka valet av behandling. Dessa övergripande principer är relevanta även när en dos ska väljas, men underlaget beskriver inte hur de ska tillämpas i en dos-responsstudie.

Det går således inte att ange om dosvalet i första hand ska styras av klinisk effekt, biverkningar, laboratoriefynd eller andra utfallsvariabler. Underlaget anger inte heller hur flera utfall ska vägas samman när en högre dos ger större effekt men samtidigt ökad risk för skada.

Utfall och analys

Primära och sekundära utfall anges som centrala komponenter i kliniska prövningar. För dos-responsstudier krävs dock ytterligare specifikationer som inte finns i innehållet. Det saknas stöd för att rekommendera:

• ett visst primärt effektmått för dosval
• en viss säkerhetsvariabel som begränsar dosen
• analys av linjära eller icke-linjära dos-responssamband
• jämförelse av varje dos med placebo eller standardbehandling
• hantering av multipla jämförelser vid flera dosgrupper
• analys av undergrupper med olika behandlingssvar
• användning av efterhandsanalyser för att välja dos

Underlaget framhåller att primära resultat, sekundära utfall, undergrupper och efterhandsanalyser behöver tolkas separat. Det innehåller däremot inga kriterier för när en observerad skillnad mellan dosnivåer ska betraktas som tillräckligt säker eller kliniskt betydelsefull för dosval.

Regulatoriska och patientrelaterade aspekter

Läkemedlets godkända indikation och nationella bestämmelser måste kontrolleras. Användning utanför godkänd indikation kan vara medicinskt motiverad om evidensen är tillräcklig, användningen ligger i patientens intresse och patienten har informerats och lämnat samtycke. Underlaget anger dock inte hur dessa krav påverkar valet av prövningsdos eller vilka dosavvikelser som kan accepteras i en klinisk prövning.

Ett specifikt protokoll för dos-responsstudier kan därför inte formuleras utifrån det tillgängliga innehållet. Framför allt saknas underlag för numeriska dosnivåer, säkerhetsgränser, dosökningsalgoritmer, statistiska stoppregler och kriterier för rekommenderad dos i efterföljande studier.

Effektmått, säkerhetsutfall och behandlingsföljsamhet

Effektmått och mätkvalitet

Effektmåtten ska ha en tydlig koppling till studiens medicinska frågeställning och till den mätprincip som används. För varje effektmått behöver studieprotokollet beskriva vad som mäts, hur resultatet kvantifieras, när mätningen utförs och hur fynden ska tolkas. Om en metod införs lokalt ska dess validering, verifiering och funktionskontroll vara definierade innan resultaten används för att bedöma behandlingseffekt.

Följande delar behöver vara fastställda:

• medicinsk bakgrund och indikation för mätningen
• eventuella kontraindikationer
• mätprincip och kvantifieringsprincip
• patientförberedelser och särskilda förberedelser i undersökningsrummet
• läkemedel, material och apparatur som krävs
• undersökningens praktiska utförande och bemanning
• sammanställning och analys av prover eller mätdata
• utformning av undersökningssvar eller bedömning
• referensmaterial och normalfynd, när sådana används
• kända felkällor och medicinska komplikationer
• mätosäkerhet samt plan för verifiering och funktionskontroll.

Otillräckligt genomförd mätning kan medföra feltolkning. Vid arbetsprov anges exempelvis att ofullständig belastning innebär risk för underdiagnostik och att betablockad kan minska testets känslighet. Avvikande vilo-EKG kan påverka både känslighet och specificitet. Detta illustrerar behovet av att i förväg definiera vad som utgör en tekniskt och kliniskt bedömbar undersökning. Ett genomfört moment bör inte automatiskt likställas med ett tillförlitligt effektmått om förutsättningarna för tolkning inte är uppfyllda.

Patientrapporterade effektmått, PROM, och patientrapporterade erfarenhetsmått, PREM, kan ingå när sådana finns tillgängliga och är relevanta för den kliniska frågan. De bör då värderas tillsammans med övriga hälsoutfall, patientens samsjuklighet, individuella påverkande faktorer och preferenser. Underlaget anger inte vilka specifika instrument, skalor eller tidpunkter som ska användas.

Säkerhetsutfall

Bedömningen av en behandling ska omfatta förhållandet mellan förväntad nytta och risk. Säkerhetsuppföljningen behöver därför vara integrerad i studiens undersökningsförfarande och inte hanteras enbart som en efterhandsgranskning. Relevanta säkerhetsutfall kan omfatta biverkningar, toxicitet och medicinska komplikationer, men exakt vilka händelser som ska följas måste anpassas till den studerade behandlingen och mätmetoden.

Vid behandling med molekylärt riktade cancerläkemedel uppmärksammas bland annat toxicitet i hud, njurar, ögon samt hjärta och kärl. Detta visar att säkerhetsutfallen kan behöva omfatta flera organsystem och att nya behandlingar kan ge toxicitetsmönster som kräver särskild tolkning och uppföljning.

Vid en oönskad händelse ska följande dokumenteras när det är tillämpligt:

• vilken behandling eller vilket preparat som var aktuellt
• händelsens omfattning
• vidtagna åtgärder
• planerad efterkontroll eller fortsatt uppföljning.

Oönskade händelser och avsteg från fastställda rutiner ska rapporteras i relevant avvikelsesystem. Ansvarig chef ska säkerställa utredning, åtgärd och uppföljning. Säkerhetsdata bör utvärderas återkommande enligt en på förhand fastställd uppföljningsplan.

Behandlingsföljsamhet

Det tillgängliga innehållet anger inga metoder för att mäta behandlingsföljsamhet. Det finns därför inte stöd för att rekommendera en viss definition, mätmetod, gräns för godtagbar följsamhet eller analysmodell. Avvikelser från undersöknings- eller behandlingsrutinen bör dock dokumenteras separat från biverkningar och medicinska komplikationer. Protokollet behöver tydliggöra vem som ansvarar för registrering, uppföljning och bedömning av sådana avvikelser, så att bristande följsamhet inte felaktigt tolkas som utebliven behandlingseffekt.

Bias, statistisk analys och etiska överväganden

Bias och studiens trovärdighet

Randomisering används för att minska systematiska skillnader mellan behandlingsgrupper och möjliggöra kausal tolkning. Observationsdata kan vara påverkade av störfaktorer och ger därför inte samma förutsättningar för säkra slutsatser om orsak och verkan. Randomisering undanröjer dock inte automatiskt alla felkällor. Studiens genomförande, mätmetoder, analys och rapportering måste också bedömas.

Risken för bias påverkar evidensvärdet även när studien formellt är randomiserad. Enligt SIGN motsvarar en välgjord randomiserad kontrollerad studie med mycket låg risk för bias evidensnivå 1++, medan en studie med låg risk motsvarar 1+. Randomiserade studier med hög risk för bias klassificeras som 1-. Studiedesignens namn är därför inte tillräckligt för att bedöma resultatets tillförlitlighet.

Kognitiva bias kan dessutom påverka hur resultat tolkas:

Dessa mekanismer ersätter inte den formella bedömningen av studiekvalitet, men är relevanta när primära resultat, sekundära effektmått, subgrupper och analyser som inte planerats i förväg tolkas.

Statistisk analys

Analysplanen behöver skilja mellan primära och sekundära effektmått. Studiens dimensionering och statistiska styrka ska vara anpassade till den primära frågeställningen och den metod som används för att mäta utfallet. Sekundära effektmått, subgruppsanalyser och analyser som görs efter att data har granskats måste tolkas separat från studiens primära resultat.

Många kliniska utfallsstudier analyserar tiden till den första händelsen i ett sammansatt effektmått. Den metoden fångar inte nödvändigtvis hela sjukdomsbördan när samma deltagare kan få flera händelser. Alternativa analysmetoder omfattar:

• analys av totalt antal händelser, inklusive både första och återkommande händelser
• hierarkiska metoder med så kallad vinstkvot
• modellfria metoder såsom begränsad genomsnittlig överlevnadstid

Valet av analys ska motsvara den kliniska frågan. Resultatet bör inte bedömas enbart utifrån om en statistisk skillnad påvisats, utan även utifrån vilket effektmått som analyserats och vilka händelser som faktiskt bidragit till resultatet.

Vid adaptiva studier kan exempelvis stickprovsstorleken omvärderas med ledning av ackumulerade blindade händelsedata. Mer omfattande ändringar baserade på oblindade data kräver skydd mot avblindning och bias. Sådana beslut kan hanteras av en oberoende datasäkerhetskommitté som hålls organisatoriskt åtskild från övriga prövare.

Etiska överväganden och säkerhetsövervakning

Det etiska ramverket ska omfatta informerat samtycke, klinisk jämvikt mellan behandlingsalternativen, användning av placebo eller standardbehandling samt risken för skada. Dessa frågor måste bedömas tillsammans med studiens medicinska betydelse och möjligheten att besvara frågeställningen på ett tillförlitligt sätt.

Deltagarnas säkerhet kräver fortlöpande övervakning av data och säkerhetsutfall. Särskilt i studier där oblindade data från interimsanalyser kan påverka doser, inklusions- och exklusionskriterier eller urvalet av deltagare behövs tydliga skyddsmekanismer. En oberoende datasäkerhetskommitté kan då granska informationen utan att prövare och andra som genomför studien får tillgång till uppgifter som riskerar att påverka handläggning, bedömning eller rapportering. Registrering och transparent rapportering är slutligen centrala för att primära resultat, sekundära analyser och analyser i efterhand ska kunna skiljas åt.