Measures of Disease Frequency and Association

Sammanfattning

Sjukdomsfrekvens och samband kan endast tolkas när tillstånd, utfall, population, tidsperiod och mätmetod är tydligt definierade. Prevalens beskriver hur vanligt ett tillstånd är i en avgränsad population, medan persontid används när individer bidrar med olika lång observationstid. Relativ risk anger den proportionella skillnaden i risk mellan grupper men måste bedömas tillsammans med absolut risk, grundrisk och observationstid för att vara kliniskt användbar. Resultatens tillförlitlighet bekräftas genom validerade metoder, lokal verifiering, relevant referensmaterial samt granskning av mätosäkerhet och felkällor. Epidemiologiska mått ska inte ensamma styra handläggningen utan tolkas utifrån datakvalitet, patientgrupp och om resultatet avser diagnostik, prognostik, riskvärdering eller uppföljning.

Grundläggande epidemiologiska begrepp

Epidemiologi, prognos och folkhälsa

Epidemiologi och prognos är närliggande men skilda områden. Epidemiologisk beskrivning av en sjukdom behöver hållas isär från bedömning av den enskilda patientens framtida sjukdomsförlopp. Prognostik och riskvärdering kan användas vid diagnostik, uppföljning och kliniska beslut, medan ett folkhälsoperspektiv avser sjukdomens betydelse på befolkningsnivå.

Vid tolkning behöver följande frågor särskiljas:

• Vad är det medicinska tillståndet och hur definieras det?
• Vilket utfall eller fynd mäts?
• I vilken patientgrupp eller befolkning görs mätningen?
• Avser resultatet diagnostik, prognostik, riskvärdering eller uppföljning?
• Hur har mätmetoden validerats?
• Vilken mätosäkerhet och vilka felkällor finns?
• Mot vilket referensmaterial, normalfynd eller riktvärde jämförs resultatet?

En epidemiologisk uppgift blir inte kliniskt tolkningsbar utan en tydlig definition av sjukdomen, populationen och mätmetoden. Förändringar i definition, diagnostik eller undersökningsförfarande kan påverka kvantifieringen och därmed jämförbarheten mellan olika verksamheter eller tidpunkter.

Mätprincip och kvantifiering

Mätprincipen beskriver vad en metod faktiskt registrerar. Kvantifieringsprincipen anger hur observationer eller mätdata sammanställs till ett resultat. Dessa behöver vara fastställda innan resultat används för riskvärdering, prognostik eller uppföljning.

Vid kvantifiering ska det framgå:

• vilket fynd eller utfall som registreras
• hur mätningen utförs
• hur prover eller mätdata sammanställs och analyseras
• vilka referensvärden, normalfynd eller riktvärden som används
• vilka omständigheter som kan ge metodfel
• hur onormala fynd definieras och rapporteras

Ett mätvärde bör inte bedömas isolerat. Tolkningen behöver relateras till metodens användningsområde, den undersökta populationen och de kliniska förutsättningarna. Om metoden används utanför det sammanhang där den har validerats kan resultatets betydelse förändras.

Validering, verifiering och mätosäkerhet

Validering innebär att en metod bedöms i förhållande till sitt avsedda användningsområde. Verifiering och funktionskontroll avser kontroll av att metoden och utrustningen fungerar på avsett sätt i den verksamhet där de används. Dessa moment är centrala för att epidemiologiska och kliniska mätdata ska kunna tolkas.

Mätosäkerhet behöver beaktas även när ett resultat redovisas numeriskt. Ett exakt angivet tal är inte automatiskt ett exakt mått på det biologiska eller kliniska tillståndet. Osäkerheten kan vara kopplad till undersökningsförfarandet, utrustningen, patientförberedelserna, analysen eller tolkningen.

Referensmaterial och felkällor

Referensmaterial, normalfynd och riktvärden används för att sätta ett observerat resultat i ett sammanhang. De är inte utbytbara utan måste vara relevanta för den aktuella metoden och den population som undersöks. Vid jämförelser mellan grupper eller över tid behöver samma definitioner och kvantifieringsprinciper användas.

Felkällor ska identifieras och dokumenteras. Särskild försiktighet krävs när:

• mätmetoden har ändrats
• datainsamlingen inte har genomförts på samma sätt
• patientgruppen skiljer sig från referensmaterialet
• uppgifter saknas eller har osäker kvalitet
• resultat bygger på en metod som inte har verifierats lokalt
• ett riktvärde används som om det vore en absolut biologisk gräns

Tillförlitlig epidemiologisk tolkning förutsätter således tydliga definitioner, standardiserad mätning, relevant referensmaterial samt öppen redovisning av mätosäkerhet och felkällor.

Population, tidsperiod och person-tid

För att ett frekvensmått ska kunna tolkas måste tre komponenter vara tydligt definierade: vilken population som studeras, under vilken tidsperiod observationen sker och hur mycket observationstid populationen bidrar med. Samma antal sjukdomsfall kan få helt olika betydelse beroende på populationens storlek, sammansättning och uppföljningstid.

Definiera populationen

Populationen ska avgränsas så att det framgår vilka personer som kan ingå i täljaren och nämnaren. Avgränsningen kan bygga på exempelvis:

• geografiskt område
• ålder eller livsfas
• kön
• vårdnivå eller klinisk verksamhet
• viss diagnos eller samsjuklighet
• kalenderperiod
• exponering eller behandling

Ålder kräver särskild uppmärksamhet eftersom sjukdomar, fysiologiska värden och kliniska risker kan skilja sig genom hela livsförloppet. En population av barn kan därför inte utan vidare jämföras med en vuxen eller äldre population. Även breda kategorier som ”äldre” behöver preciseras. I olika sammanhang kan gränsen exempelvis anges som över 80 år eller 75 år och äldre, vilket ger olika studiepopulationer.

Multisjuklighet är ett annat exempel där populationen måste definieras uttryckligen. Multisjuklighet kan definieras som förekomst av minst två kroniska tillstånd hos samma person, men resultaten beror också på vilka sjukdomar som räknas och vilket tröskelvärde som används. Två studier kan därför rapportera olika sjukdomsfrekvens trots att de till synes undersöker samma grupp.

Skillnaden mellan en sluten och en dynamisk population är praktiskt viktig:

En klinisk kohort som följs från diagnos kan närma sig en sluten population. Befolkningen i ett geografiskt område eller patienterna inom en vårdverksamhet är vanligen dynamiska eftersom personer flyttar, avlider, insjuknar eller avslutar sin vårdkontakt.

Ange tidsperioden

Ett frekvensmått utan tidsangivelse är ofullständigt. Det ska framgå om mätningen avser:

• en bestämd tidpunkt
• ett tidsintervall
• tiden från en definierad startpunkt
• hela eller delar av livsförloppet
• kalenderår eller individuell uppföljningstid

Startpunkten måste vara entydig, exempelvis diagnosdatum, inklusion i en studie eller första vårdkontakt. Slutpunkten kan vara ett utfall, död, avslutad uppföljning eller slutet av den fastställda studieperioden.

Kalendertid och tid sedan inklusion ska inte blandas ihop. Två personer kan observeras under samma kalenderår men bidra med olika lång uppföljningstid. På motsvarande sätt kan personer inkluderas under olika kalenderår men följas lika länge från sin respektive startpunkt.

Person-tid

Person-tid sammanför antalet observerade personer med deras individuella observationstid. Varje person bidrar från den tidpunkt då personen uppfyller kriterierna för att ingå och står under observation, fram till utfall, död, förlust till uppföljning eller studieperiodens slut.

Person-tiden beräknas genom att summera samtliga individers observationstid:

Total person-tid = summan av varje deltagares tid under observation

Om 100 personer vardera följs under ett år bidrar de tillsammans med 100 personår. Samma mängd person-tid kan teoretiskt uppnås om 200 personer följs under ett halvt år. Populationerna och observationsmönstren är dock inte automatiskt jämförbara, eftersom risk kan variera med ålder, sjukdomsfas och tid sedan inklusion.

Person-tid är särskilt användbar när:

• deltagarna inkluderas vid olika tidpunkter
• uppföljningstiden varierar
• personer lämnar populationen
• en dynamisk population studeras
• händelsefrekvensen ska relateras till faktisk tid under observation

Person-tid ska endast räknas under perioder då personen verkligen tillhör riskpopulationen och kan observeras för det aktuella utfallet. En tydlig definition av population, tidsperiod och riskperiod är därför nödvändig innan sjukdomsfrekvensen beräknas.

Incidens och kumulativ risk

Tillgängligt innehåll anger inga definitioner, beräkningsformler, numeriska exempel eller tolkningsprinciper för incidens eller kumulativ risk. Ett utförligt avsnitt kan därför inte skrivas utan att tillföra uppgifter som saknar stöd i underlaget.

Prevalens

Prevalens används i underlaget för att beskriva hur vanligt ett tillstånd är i en population eller patientgrupp. Uppgiften behöver alltid läsas tillsammans med information om population, ålder, kön, diagnostisk metod och hur fallen identifierades. Samma sjukdom kan få påtagligt olika rapporterad prevalens i befolkningsstudier och kliniska material.

Fallidentifiering och diagnostiska kriterier

Prevalensberäkningar blir särskilt osäkra när det saknas ett enkelt diagnostiskt test. För ME/CFS har variationer i studiedesign och tillämpning av falldefinitioner försvårat bedömningen av sjukdomens förekomst. Klinisk bedömning av en erfaren läkare krävs för fallidentifiering. Studier baserade på kliniska patientmaterial kan identifiera patienter med ME/CFS mer korrekt, men överrepresenterar samtidigt personer med högre socioekonomisk ställning och tillgång till specialiserade mottagningar.

Befolkningsbaserade studier, med eller utan klinisk bedömning, har uppskattat att mellan 836 000 och 3,3 miljoner personer i USA har ME/CFS. Det breda intervallet visar hur starkt resultatet kan påverkas av metodval. Dessutom hade minst 80 procent av dem som uppfyllde kriterierna inte fått diagnosen av hälso- och sjukvården. Registrerade diagnoser eller patientgrupper vid kliniker kan därför ge en missvisande bild av den faktiska förekomsten.

Fibromyalgi illustrerar också betydelsen av hur fallen identifieras. Den globala prevalensen anges till cirka 2 procent, med viss variation beroende på undersökningsmetod. I befolkningsstudier är förhållandet mellan kvinnor och män ungefär 3:1, medan kvinnor är cirka åtta gånger vanligare än män bland kliniskt diagnostiserade patienter. Skillnaden talar för att kliniska material inte utan vidare kan användas för att beskriva könsfördelningen i hela befolkningen.

Prevalens i olika populationer

Prevalens bör anges för en tydligt avgränsad grupp. Ett värde för hela befolkningen kan inte direkt överföras till patienter med en viss samsjuklighet.

Multisjuklighet definieras som minst två kroniska tillstånd hos samma person. Den uppskattas beröra cirka 40 procent av världens befolkning. Resultat från studier av multisjuklighet varierar dock beroende på vilket mått och vilket tröskelvärde som används. Det saknas konsensus mellan studier av olika sjukdomskluster, vilket begränsar jämförbarheten.

Ålder, kön och socioekonomiska faktorer

Prevalensen kan variera kraftigt mellan demografiska grupper. ME/CFS är tre till fyra gånger vanligare hos kvinnor än hos män och har högst prevalens i åldern 40 till 50 år, även om tillståndet förekommer i ett brett åldersspann, även hos barn och ungdomar. Alla etniska grupper berörs, och det finns visst stöd för ökad risk i socioekonomiskt utsatta grupper.

För hjärt-kärlsjukdom ökar prevalensen med åldern hos både kvinnor och män. Bland kvinnor har omkring en av tre tecken på kranskärlssjukdom efter 65 års ålder, jämfört med en av åtta i åldern 45 till 64 år. Även depression, ångest och kronisk stress rapporteras ha högre prevalens hos kvinnor än hos män. Socioekonomiskt utsatta populationer har högre förekomst av både hjärt-kärlsjukdom och psykisk sjukdom.

Prevalensuppgifter bör därför inte tolkas som universella konstanter. Bedöm alltid vilka som undersökts, vilka kriterier som använts, om fallen identifierats i befolkningen eller vården samt om viktiga skillnader i ålder, kön, samsjuklighet och socioekonomiska förutsättningar har beaktats.

Sambandet mellan incidens och prevalens

Tillgängligt innehåll anger inte hur incidens och prevalens förhåller sig till varandra. Det saknas uppgifter om sambandet mellan inflödet av nya sjukdomsfall, sjukdomens varaktighet och antalet befintliga fall i populationen. Underlaget beskriver inte heller hur tillfrisknande, dödlighet, diagnostik, migration eller förändrad fallidentifiering påverkar relationen mellan måtten.

Ett utförligt avsnitt med beräkningsprinciper, antaganden, numeriska exempel och klinisk tolkning kan därför inte skrivas utan att tillföra epidemiologiska uppgifter som saknar stöd i underlaget.

Relativ risk

Relativ risk beskriver hur risken för ett utfall skiljer sig mellan grupper, exempelvis mellan personer med och utan en viss exponering eller riskfaktor. Måttet uttrycks vanligen som en multiplikativ skillnad eller som en relativ riskökning eller riskminskning. En uppgift om tvåfaldig relativ risk innebär således att utfallet är dubbelt så vanligt i den exponerade gruppen som i jämförelsegruppen. Relativ risk anger däremot inte hur vanligt utfallet faktiskt är.

Jämförelsegruppen, populationen, utfallet och observationstiden måste vara tydligt angivna. En relativ risk kan annars inte överföras direkt mellan studier eller användas som ett fristående mått på en enskild patients prognos.

Relativ risk och absolut risk

Samma relativa risk kan motsvara mycket olika absoluta risker. Detta är centralt vid kliniska behandlingsbeslut. Sambandet mellan blodtryck och kardiovaskulär risk är exempelvis kontinuerligt, progressivt och loglinjärt. Den relativa riskökningen per blodtrycksskillnad är större hos yngre personer, medan den absoluta risken för kardiovaskulära händelser är betydligt högre hos äldre eftersom andra riskfaktorer är vanligare.

Vid antihypertensiv behandling kan den relativa riskminskningen för kardiovaskulära händelser vara likartad i grupper med olika grundrisk. Den absoluta nyttan blir ändå större i gruppen med hög risk för aterosklerotisk hjärt-kärlsjukdom. En isolerad blodtrycksstegring kan därför ha begränsad betydelse för den absoluta risken på fem eller tio års sikt, medan samma blodtryck tillsammans med flera andra riskfaktorer kan innebära hög absolut risk.

Vid screening kan två interventioner ha liknande relativ effekt men olika absolut nytta. Testning för ockult blod i feces har rapporterats minska dödligheten i kolorektalcancer med omkring 30 %, medan mammografiscreening har rapporterats minska bröstcancerdödligheten med 14 till 32 %. Trots jämförbar relativ effekt kan den absoluta skillnaden i antal förebyggda dödsfall vara större för den ena interventionen.

Relativa risker för riskfaktorer och riskmodifierare

En hög relativ risk innebär inte automatiskt att en riskfaktor förbättrar den kliniska riskbedömningen. Den oberoende relativa risk som rapporteras för en biomarkör eller annan riskmodifierare är ofta betydligt större än modifierarens påverkan på patientens beräknade absoluta risk.

En riskmodifierare är mest relevant när patientens beräknade risk ligger nära en behandlingsgräns. I situationer med låg eller mycket hög risk är det mindre sannolikt att ytterligare information ändrar handläggningen. En användbar modifierare bör förbättra diskrimineringen eller den korrekta omklassificeringen, vara praktiskt användbar och ha tydlig klinisk eller folkhälsomässig nytta. Både ogynnsamma och gynnsamma resultat ska påverka riskbedömningen i förväntad riktning.

Familjeanamnes illustrerar hur relativ risk kan användas. När minst två förstagradssläktingar har astma, hjärt-kärlsjukdom, typ 2-diabetes, bröstcancer, kolorektalcancer eller melanom anges den relativa risken hos nära släktingar vara två- till femfaldig. Uppgiften måste dock tolkas tillsammans med familjens storlek, antalet friska släktingar, diagnosernas säkerhet och åldern vid insjuknandet.

Betydelse på populationsnivå

En riskfaktors betydelse för sjukdomsbördan bestäms inte enbart av dess relativa risk utan också av hur vanlig riskfaktorn är. En ovanlig exponering med hög relativ risk kan ge ett begränsat bidrag till populationens sjukdomsbörda. Omvänt kan en mycket vanlig exponering med måttlig relativ risk orsaka många sjukdomsfall. Därför behöver både högriskstrategier och befolkningsinriktad prevention användas. Många personer med en liten riskökning kan tillsammans orsaka fler sjukdomsfall än ett fåtal personer med kraftigt förhöjd risk.

Oddskvot

Tillgängligt innehåll anger ingen definition av oddskvot och innehåller inte heller någon beräkningsformel, korstabell eller numeriskt exempel som visar hur måttet ska räknas ut. Det går därför inte att beskriva oddskvotens matematiska uppbyggnad, dess relation till andra associationsmått eller dess användning i olika studieupplägg utan att tillföra uppgifter som saknar stöd i underlaget.

Associationsuppgifter i underlaget

Underlaget innehåller en tabell över styrkan hos samband mellan kliniska riskfaktorer och kalcifierad aortaklaffsjukdom. Sambanden redovisas separat för tvärsnittsanalys, nya sjukdomsfall och sjukdomsprogression. Styrkan anges dock endast med symboler som 0, 1, ++ och +++. Exempelvis anges starka samband för ålder och diabetes, medan flera riskfaktorer har värdet 0 för progression.

Dessa symboler är kvalitativa eller ordinala markeringar och kan inte tolkas som oddskvoter. Tabellen anger inte:

• antalet exponerade och oexponerade personer
• antalet personer med respektive utan utfall
• en numerisk oddskvot
• hur referensgruppen definierats
• om sambanden är ojusterade eller justerade
• vilka variabler som i så fall ingår i en justerad analys
• osäkerheten kring skattningarna
• någon statistisk beslutspunkt för tolkningen

Det är därför inte möjligt att omvandla tabellens symboler till numeriska oddskvoter. En markering som +++ visar enligt tabellens upplägg ett starkare samband än ++, men anger varken sambandets exakta storlek eller precision. På motsvarande sätt kan värdet 0 inte användas för att beräkna en oddskvot.

Övriga tabeller i underlaget beskriver bland annat fysiologiska gränsvärden, poängskalor, funktionsförmåga, skörhet, orienteringsgrad och diagnostiska kriterier. De innehåller inte de data som behövs för en redovisning av oddskvot. Ett gränsvärde, en poängkategori eller ett kriterium är inte i sig ett associationsmått.

Uppgifter som krävs för ett fullständigt avsnitt

För att oddskvot ska kunna beskrivas kliniskt och metodologiskt behövs ett underlag som uttryckligen redovisar:

• vad odds innebär
• hur oddskvoten definieras
• hur måttet beräknas från observerade data
• hur värden över, under och lika med 1 ska tolkas
• hur oddskvot skiljer sig från relativ risk
• i vilka studieupplägg måttet används
• hur justerade och ojusterade skattningar skiljer sig
• hur osäkerhet och statistisk precision redovisas
• vilka feltolkningar som är vanliga
• när en oddskvot kan eller inte kan användas för kliniska beslut

Sådana uppgifter saknas i det tillgängliga innehållet. Någon formel, numerisk beslutspunkt eller tolkningsregel för oddskvot kan därför inte anges här.

Tolkning och vanliga felkällor

Säkerställ att mätvärdet är tillförlitligt

Ett frekvens- eller associationsmått kan inte tolkas säkrare än de observationer som ligger till grund för beräkningen. Det tillgängliga innehållet ger framför allt konkreta exempel på felkällor vid fysiologiska undersökningar. Dessa exempel visar att både patientens genomförande och mätutrustningen kan påverka registrerade värden. Däremot anges inte hur sådana fel påverkar de epidemiologiska måttens storlek eller riktning.

Före tolkning bör det därför klarläggas om undersökningen har genomförts enligt angivna kriterier. Följande omständigheter kan medföra otillförlitliga eller svårtolkade värden:

• Dålig medverkan eller svårigheter att följa instruktioner.
• Språksvårigheter.
• Psykosociala eller fysiologiska funktionsnedsättningar som påverkar genomförandet.
• Nedsatt hörsel.
• Otillräcklig vägledning av patienten under undersökningen.
• Varierande utförande mellan upprepade försök.
• Otillräcklig ork.
• Hosta eller slem som stör registreringen.
• Läckage vid munnen.
• Att fastställda start- eller slutkriterier inte är uppfyllda.

Ett numeriskt resultat bör således inte betraktas som giltigt enbart för att det har registrerats och rapporterats. Om utförandet varit bristfälligt måste detta vägas in innan resultatet används för att beskriva sjukdomsförekomst eller samband.

Tekniska felkällor

Tekniska problem kan ge missvisande mätdata även när patienten medverkar väl. Underlaget anger följande konkreta felkällor:

• Läckage i anslutningar eller slangar.
• Brister i kalibreringsrutiner.
• Programvarufel.

Det framgår inte om dessa fel typiskt leder till för höga, för låga eller mer varierande värden. Riktningen på felet får därför inte förutsättas. Det finns inte heller stöd för några numeriska gränser för när ett mätfel blir så stort att resultatet ska förkastas.

Bedöm måttet tillsammans med datakvaliteten

Vid tolkning behöver själva måttet hållas isär från kvaliteten på de data som använts för att beräkna det. Ett exakt redovisat värde kan bygga på observationer som är svårtolkade till följd av bristande medverkan, störningar under undersökningen eller tekniska problem. Fler decimaler innebär inte i sig bättre datakvalitet.

En praktisk kontroll före klinisk användning är att fråga:

1. Var start- och slutkriterier uppfyllda?
2. Förekom läckage, hosta, slem eller varierande utförande?
3. Kunde patienten förstå och följa instruktionerna?
4. Var vägledningen under undersökningen tillräcklig?
5. Fanns dokumenterade problem med kalibrering, anslutningar eller programvara?
6. Är den använda rutinen aktuell och giltig?

Den sista punkten är viktig eftersom lokala dokument uttryckligen kan ange att en utskrift är ogiltig och att innehållet måste verifieras.

Begränsningar i evidensunderlaget

Evidensens karaktär påverkar hur säkert ett observerat samband kan användas. I ett av de tillgängliga riktlinjeunderlagen anges att få randomiserade kontrollerade studier finns inom det aktuella området och att många rekommendationer därför baseras på observationsstudier och expertkonsensus. Typen av evidens bör följaktligen framgå när ett associationsmått används som stöd för kliniska slutsatser.

Det tillgängliga innehållet anger däremot inte hur konfidensintervall, statistisk signifikans, selektionsfel, sammanblandning av effekter, omvänd kausalitet eller andra specifika epidemiologiska felkällor ska bedömas. Det saknas även kriterier för när en association kan ges en kausal tolkning. Sådana slutsatser bör därför inte dras enbart från de uppgifter som redovisas här.