Mått på sjukdomsfrekvens och association

Sammanfattning

Epidemiologiska mått delas in i frekvensmått, som beskriver hur vanligt ett tillstånd är eller hur ofta det uppstår, och associationsmått, som jämför frekvensen mellan grupper. Prevalens är andelen av en population som har tillståndet vid en tidpunkt eller under en period. Kumulativ incidens är andelen av en riskpopulation som insjuknar under en angiven tid och är ett direkt riskmått, medan incidenstäthet är antalet nya fall per persontid och beskriver hur snabbt nya fall uppstår. Relativa mått (relativ risk, incidenskvot, oddskvot och hazardkvot) beskriver sambandets styrka, medan absoluta mått (riskdifferens, absolut riskreduktion och NNT) beskriver hur många som faktiskt påverkas under en viss tid. Attributabla andelar anger hur stor del av fallen som skulle undvikas om en orsakande exponering togs bort, vilket förutsätter att sambandet är kausalt. Ett relativt mått blir kliniskt tolkningsbart först tillsammans med grundrisken och tidshorisonten, och oddskvot och hazardkvot feltolkas ofta som riskkvoter. Alla mått ska redovisas med konfidensintervall och bedömas mot risken för systematiska fel.

Översikt över måtten

Frekvensmått beskriver förekomsten av ett tillstånd i en grupp. Associationsmått jämför två grupper, antingen som en kvot (relativa mått) eller som en skillnad (absoluta mått). Tabellen sammanfattar de vanligaste måtten [1][2][3][4][5][6][7].

Population, riskperiod och persontid

För att ett frekvensmått ska kunna tolkas måste det framgå vilken population som studeras, under vilken period observationen sker och hur mycket observationstid populationen bidrar med [1]. Samma antal sjukdomsfall kan få helt olika betydelse beroende på populationens storlek, sammansättning och uppföljningstid.

Kvoter, andelar och tal

Epidemiologiska mått byggs av tre typer av bråk [1]:

• En kvot (ratio) jämför två storheter som inte behöver ingå i varandra, till exempel relativ risk och oddskvot.
• En andel (proportion) är en kvot där täljaren ingår i nämnaren, till exempel prevalens och kumulativ incidens.
• Ett tal (rate) har tid i nämnaren och anger antal händelser per persontid, till exempel incidenstäthet.

Den som räknas i täljaren måste kunna ingå i nämnaren, och nämnaren för ett incidensmått ska bara omfatta personer som kan få utfallet.

Sluten och dynamisk population

En klinisk kohort som följs från diagnos närmar sig en sluten population. Befolkningen i ett geografiskt område eller patienterna inom en vårdverksamhet är vanligen dynamiska eftersom personer flyttar, avlider, insjuknar eller avslutar sin vårdkontakt.

Riskperiod

Ett frekvensmått utan tidsangivelse är ofullständigt. Det ska framgå om mätningen avser en bestämd tidpunkt, ett tidsintervall, tiden från en definierad startpunkt eller hela livsförloppet. Startpunkten måste vara entydig, exempelvis diagnosdatum, inklusion i en studie eller första vårdkontakt. Slutpunkten kan vara utfallet, död, avslutad uppföljning eller slutet av studieperioden. Kalendertid och tid sedan inklusion ska hållas isär: två personer kan observeras under samma kalenderår men bidra med olika lång uppföljningstid.

Persontid

Persontid sammanför antalet observerade personer med deras individuella observationstid. Varje person bidrar från den tidpunkt då personen uppfyller kriterierna för att ingå och står under observation, fram till utfall, död, förlust till uppföljning eller studieperiodens slut [1][2]:

Total persontid = summan av varje deltagares tid i risk

Om 100 personer vardera följs under ett år bidrar de tillsammans med 100 personår, men samma persontid uppnås om 200 personer följs under ett halvt år. I en dynamisk population kan persontiden approximeras som medelpopulationen multiplicerad med studiens längd; 1 000 personer i genomsnitt under tre år motsvarar 3 000 personår [2]. Enheten väljs efter sjukdomens tidsskala, till exempel personår för hjärt-kärlsjukdom och cancer och persondagar för akuta infektioner hos barn [1]. Persontid ska bara räknas under perioder då personen verkligen tillhör riskpopulationen och kan observeras för utfallet.

Råa, specifika och standardiserade tal

Ett rått tal (crude rate) avser hela populationen, medan ett specifikt tal beräknas för en delpopulation, till exempel en åldersgrupp eller ett kön [1]. Eftersom sjuklighet och dödlighet varierar starkt med ålder kan råa tal från populationer med olika åldersstruktur inte jämföras direkt. Vid direkt standardisering tillämpas de åldersspecifika talen på en gemensam standardpopulation, och vid indirekt standardisering tillämpas en gemensam uppsättning åldersspecifika tal på den studerade populationen; den vanligaste formen av indirekt standardisering är den standardiserade mortalitetskvoten (SMR) [8].

Prevalens

Prevalens är andelen av en population som har ett visst tillstånd vid en viss tidpunkt eller under en viss period och kan förstås som sannolikheten att ha tillståndet [1]. Prevalens är en andel och saknar tidsenhet. Måttet är mest användbart för att beskriva sjukdomsbördan av kroniska tillstånd [2].

Typerna definieras enligt [1][2]. Livstidsprevalens är användbar när tillståndet kan återkomma, så att punktprevalensen blir svårtolkad [1].

Räkneexempel. I ett samhälle med 25 000 invånare finns 16 personer med diagnostiserat malignt melanom, och under året upptäcks 4 nya fall. Prevalensen vid årets slut blir 20/25 000, det vill säga 0,8 per 1 000. Incidensen under året blir 4/24 984, eftersom de 16 som redan hade sjukdomen inte ingår i riskpopulationen, det vill säga 0,16 per 1 000 [2].

Felkällor vid prevalensskattning

Personer med kort sjukdomsduration fångas i mindre utsträckning i en prevalensstudie än personer med lång duration, vilket gör att prevalenta fall inte är representativa för alla fall [1]. Vid upprepad screening fångar den första omgången både prevalenta och nya fall, medan senare omgångar huvudsakligen fångar nya fall [1].

Prevalensen beror också på falldefinition, diagnostisk metod och om fallen identifieras i befolkningen eller i vården. Uppgifter från kliniska material speglar vårdsökande och diagnostik och kan därför skilja sig från förekomsten i befolkningen, både i nivå och i fördelningen mellan kön och åldersgrupper.

Eftersom prevalens oftast skattas i ett urval bör den redovisas med 95-procentigt konfidensintervall. För en andel p i ett slumpmässigt urval av storleken n ges en approximation av p ± 1,96 × √(p(1 − p)/n), som förutsätter att urvalet är tillräckligt stort och representativt för populationen [2].

Incidens

Incidens beskriver hur ofta nya fall av ett tillstånd uppstår i en population som från början är fri från tillståndet. Måttet förutsätter en riskpopulation, det vill säga personer som ännu inte har utfallet men kan få det, och en tydligt definierad observationsperiod [1][2]. Två besläktade men skilda mått används.

Kumulativ incidens (incidensproportion, risk)

Kumulativ incidens är andelen av en initialt sjukdomsfri riskpopulation som utvecklar utfallet under en angiven tidsperiod [1][3]:

Kumulativ incidens = antal nya fall under perioden / antal personer i risk vid periodens början

Måttet är en andel med värden mellan 0 och 1 [1] och har ingen tid i nämnaren. Eftersom andelen växer med observationstiden är ett värde utan angiven tidshorisont inte tolkningsbart; en femårsrisk och en tioårsrisk för samma tillstånd är olika tal [3]. Kumulativ incidens är ett direkt riskmått och besvarar den fråga en patient oftast ställer, nämligen sannolikheten att drabbas inom en viss tid. En risk på 10 procent på fem år innebär att av 100 personer med likartade egenskaper förväntas 10 få utfallet inom fem år [3]. Vid utbrott används attack rate (attackfrekvens), som trots namnet är en andel och inte ett tal [1].

Den enkla andelen förutsätter att alla följs hela perioden. När personer censureras, det vill säga avslutar uppföljningen i förtid, skattas den kumulativa incidensen med Kaplan-Meier-metoden om konkurrerande händelser saknas och med Aalen-Johansen-metoden om de förekommer. Risker som beräknas som om konkurrerande händelser inte fanns blir överskattade [3].

Incidenstäthet (incidenstal, incidensdensitet)

Incidenstäthet mäter antalet nya fall per enhet persontid [1][3]:

Incidenstäthet = antal nya fall / summan av deltagarnas persontid i risk

Måttet har tid i nämnaren, uttrycks till exempel per 1 000 personår och kan anta värden från 0 till oändligheten [1]. Det är ett mått på sjukdomsprocessens hastighet [3]. Incidenstäthet är att föredra när deltagare inkluderas vid olika tidpunkter, följs olika länge eller censureras, eftersom varje individ bidrar med exakt sin tid i risk [1]. Ett incidenstal på 2 per 1 000 personår kan för kommunikation uttryckas som ungefär 2 fall per 1 000 personer och år [1].

Hastighet och risk får inte förväxlas. Ett incidenstal ger bara indirekt information om hur stor andel som drabbats vid en given tidpunkt. Ett konstant tal på 2 händelser per 100 personår motsvarar ungefär en femårsrisk på 10 procent (exakt 1 − e^(−0,02 × 5) ≈ 9,5 procent), men i verkligheten varierar talet oftast över tid [3]. När tidsintervallet görs oändligt kort övergår incidenstalet i hazard, det momentana händelsetal som ligger till grund för hazardkvoten [3].

Falldefinitionen avgör måttet

Incidensens storlek beror i hög grad på hur ett nytt fall definieras. I registerdata måste det avgöras om ett första fall någonsin (first-ever) eller ett återkommande fall (recurrent) räknas, och hur lång sjukdomsfri inkörningsperiod (run-in) som krävs innan ett fall betraktas som nytt [9]. I en svensk registerstudie av statinanvändning 2019 var incidensproportionen 17,4 per 1 000 med åtta månaders inkörningsperiod, 9,45 per 1 000 med fem år och 8,4 per 1 000 med tio år. Med tio års inkörningsperiod som referens var det positiva prediktiva värdet 49 procent vid åtta månader och 89 procent vid fem år [9]. Minst fem olika felklassificeringar kan uppstå beroende på hur incidens definieras, och incidensmått från olika studier är därför bara jämförbara när falldefinition och inkörningsperiod är desamma [9].

Sambandet mellan incidens och prevalens

Incidens och prevalens är kopplade via tillståndets varaktighet. Prevalensen ökar med inflödet av nya fall och med hur länge fallen kvarstår, och minskar när personer tillfrisknar eller avlider [2]. Vid tillstånd med kort duration eller hög självläkning, som influensa, kan incidensen vara hög utan att prevalensen växer nämnvärt, och vid tillstånd med hög dödlighet hålls prevalensen låg trots betydande incidens. Vid kroniska tillstånd där behandling förlänger överlevnaden utan att bota, som diabetes, ackumuleras fallen och prevalensen stiger tills dödligheten motsvarar incidensen [2].

Om populationen befinner sig i jämvikt (steady state), där prevalensen är någorlunda konstant och inflödet av nya fall motsvarar utflödet genom tillfrisknande eller död, gäller [2]:

P / (1 − P) = I × D

där P är prevalensen, I är incidenstalet och D är fallens genomsnittliga varaktighet från diagnos till tillfrisknande eller död. När tillståndet är ovanligt, med en prevalens under cirka 10 procent, förenklas sambandet till [2]:

P ≈ I × D

Formeln kan användas åt båda hållen. Om magsäckscancer har en incidens på 52 nya fall per 100 000 och år och en prevalens på 26 per 100 000 blir den genomsnittliga sjukdomsdurationen 0,5 år, det vill säga en förväntad överlevnad på ungefär sex månader från diagnos [2]. Metoden att härleda prevalenta fall ur incidens och duration används i globala sjukdomsbördeskattningar, till exempel för typ 1-diabetes [10].

En viktig konsekvens följer: en förändrad prevalens kan spegla antingen förändrad incidens eller förändrad varaktighet. Effektiv prevention som sänker incidensen minskar prevalensen, medan en behandling som förlänger överlevnaden utan att bota kan höja prevalensen trots oförändrad eller sjunkande incidens [2]. En stigande prevalens ska därför inte automatiskt tolkas som ökande insjuknande.

Relativa associationsmått

Relativa mått jämför frekvensen av ett utfall mellan två grupper som en kvot. Värdet 1 innebär ingen skillnad, värden över 1 en högre och värden under 1 en lägre frekvens hos exponerade [2][4]. Ett relativt mått anger sambandets styrka men inte hur vanligt utfallet är, och dess storlek beror på vilken referensgrupp som valts [3].

Beräkningarna utgår från en fyrfältstabell:

Relativ risk (riskkvot)

Relativ risk är kvoten mellan risken, det vill säga den kumulativa incidensen, hos exponerade och risken hos oexponerade [2][4]:

RR = [a / (a + b)] / [c / (c + d)]

RR 2 innebär att risken är fördubblad. Måttet säger däremot inget om den absoluta sannolikheten: om sjukdomen drabbar 2 per miljon exponerade och 1 per miljon oexponerade är RR 2, trots att sjukdomen är sällsynt i båda grupperna [2]. I en studie av känguruvård hos prematura barn var andelen med vårdrelaterad infektion 15 procent mot 33,3 procent i kontrollgruppen, vilket ger RR 0,45: risken var 55 procent lägre med interventionen [4].

RR kan skattas direkt i kohortstudier och randomiserade studier, men inte i fall-kontrollstudier, där storleken på den population fallen kommer från är okänd [2].

Incidenskvot (rate ratio)

I longitudinella studier med ojämn eller ofullständig uppföljning är incidenskvoten, kvoten mellan två incidenstal, att föredra framför riskkvoten [2]. I Nurses' Health Study var incidensen av kranskärlssjukdom 55,2 per 100 000 personår bland postmenopausala kvinnor med hormonbehandling och 116,6 per 100 000 personår bland kvinnor utan, vilket ger en incidenskvot på 0,47. Det är en kvot mellan hastigheter, inte mellan risker [2].

Exemplet visar också varför observationella associationsmått inte utan vidare kan tolkas kausalt. I den randomiserade Women's Health Initiative gav kombinerad behandling med östrogen och gestagen i stället en hazardkvot för kranskärlssjukdom på 1,24 (95 % KI 1,00 till 1,54) jämfört med placebo [11]. Observationsstudier kan påverkas av confounding och andra systematiska fel som randomisering är utformad för att undvika [12].

Oddskvot

Odds är kvoten mellan sannolikheten att en händelse inträffar och sannolikheten att den inte inträffar; för en händelse med sannolikheten p är oddset p / (1 − p). Oddskvoten (OR) är kvoten mellan oddset hos exponerade och oddset hos oexponerade och beräknas som korsproduktkvoten i fyrfältstabellen [2][5]:

OR = (a × d) / (b × c)

Oddskvoten kan anta värden från 0 till oändligheten. OR = 1 innebär lika odds, OR > 1 högre och OR < 1 lägre odds för utfallet vid exponering [2]. Oddskvoten är symmetrisk: oddskvoten för utfallet givet exponeringen är densamma som oddskvoten för exponeringen givet utfallet, vilket gör måttet till standardmått i fall-kontrollstudier och i logistisk regression [2]. Måttet bör redovisas med 95-procentigt konfidensintervall; om intervallet innefattar 1 väger även en till synes stor oddskvot lätt [2].

Oddskvot och relativ risk

Oddskvoten ligger alltid längre från 1 än motsvarande relativa risk för samma data: vid ökad risk gäller OR > RR > 1 och vid skyddande exponering OR < RR < 1 [2]. Skillnaden växer med hur vanligt utfallet är. När utfallets frekvens är under cirka 10 procent är oddskvoten en god approximation av den relativa risken, men vid vanligare utfall kan oddskvoten kraftigt överskatta den [2][13].

Detta är en vanlig och kliniskt viktig feltolkning. I en randomiserad studie där andelen som testades för malaria var 51 procent i kontrollgruppen och 73,8 procent i interventionsgruppen var den relativa risken 1,45 men oddskvoten 2,7; att läsa oddskvoten som en relativ risk skulle nästan fördubbla den skenbara effekten [5]. I en genomgång av 288 randomiserade studier publicerade 2008 i fem stora allmänmedicinska tidskrifter hade 193 ett dikotomt primärt utfall, och 24 av dessa redovisade en oddskvot för det; i fem avvek oddskvoten mer än 100 procent från motsvarande relativa risk på logaritmisk skala. Av 41 studier som redovisade oddskvoter för andra utfall eller subgrupper hade 19 minst en sådan avvikelse [13]. En oddskvot på 0,31 innebär att oddset, inte risken, är ungefär 69 procent lägre [4].

Klinisk användning

Oddskvoten är det naturliga relativa måttet i fall-kontrollstudier, där risken inte kan skattas direkt [2]. Om kontrollerna väljs med täthetsurval (incidence density sampling) skattar oddskvoten den genomsnittliga hazardkvoten [14]. I tvärsnittsstudier kan prevalensoddskvoten användas; den skattar incidenskvoten med färre antaganden än prevalenskvoten och kan beräknas med samma metoder som i fall-kontrollstudier, till exempel Mantel-Haenszel-metoden och logistisk regression [15]. I studier där risken kan skattas direkt, som kohortstudier och randomiserade studier, är den relativa risken mer lättolkad och bör föredras [2][5]. Justerade relativa risker kan då skattas med modifierad log-Poisson-regression, som är lika enkel att genomföra som logistisk regression [5].

Hazardkvot

Hazard är sannolikheten att händelsen inträffar i nästa korta tidsintervall bland dem som ännu inte drabbats, dividerad med intervallets längd. När intervallet görs mycket kort blir hazard ett momentant händelsetal [6][11]. Hazardkvoten (HR) är kvoten mellan hazard i två grupper och kan i praktiken tolkas ungefär som en incidenskvot [14]. Den skattas vanligen med Cox proportionella hazardmodell, som tar med information från deltagare som censureras före uppföljningens slut och kan justera för confounders [6][14]. Vid ovanliga utfall kan hazardkvot, incidenskvot och oddskvot användas som approximation av den relativa risken [7].

Hazardkvoten är ett tidsvägt medelvärde

Cox-modellen förutsätter att HR är konstant under hela uppföljningen. Det gäller sällan för medicinska interventioner, och den rapporterade HR ska därför tolkas som ett viktat medelvärde av tidsvarierande hazardkvoter [11].

Exemplen är hämtade från [11]. Den genomsnittliga HR beror därför på hur lång uppföljningen är: i Women's Health Initiative hade den varit cirka 1,8 efter ett år och 1,2 efter fem år [14]. Periodspecifika hazardkvoter har dessutom en inbyggd selektionsbias. De mest mottagliga personerna drabbas tidigt och försvinner snabbare ur riskpopulationen i den grupp där exponeringen är skadlig, vilket kan ge HR under 1 senare i uppföljningen även om exponeringen inte skyddar någon [14][11].

Vanliga feltolkningar

HR är varken ett mått på hur mycket snabbare en händelse inträffar eller på hur många fler som drabbas vid en viss tidpunkt. HR 2 betyder inte att tiden till händelsen halveras [6]. Under antagande om proportionella hazarder kan HR tolkas som oddset att en slumpvis vald person i gruppen med högre hazard får händelsen före en slumpvis vald person i jämförelsegruppen. Sannolikheten blir HR / (1 + HR), det vill säga 67 procent vid HR 2 och 75 procent vid HR 3 [6]. För hur mycket kortare tiden blir används i stället tidsbaserade mått, till exempel kvoten mellan mediantiderna [6].

HR säger heller ingenting om absolut risk. I Women's Health Initiative motsvarade HR 1,8 under första året en ettårsrisk på cirka 0,49 procent mot 0,28 procent [14]. Hazardkvoter bör därför kompletteras med Kaplan-Meier-kurvor eller kurvor för kumulativ incidens och med absoluta mått vid i förväg angivna tidpunkter, till exempel skillnad i överlevnad eller i begränsad genomsnittlig överlevnadstid (restricted mean survival time) [14][11].

Absoluta effektmått

Riskdifferens och absolut riskreduktion

Riskdifferensen (RD) är skillnaden i risk mellan två grupper under en angiven tid och anger hur många fler eller färre per 100 personer som får utfallet [2][4]. När en behandling minskar risken kallas skillnaden absolut riskreduktion (ARR = risk i kontrollgruppen − risk i behandlingsgruppen), och när den ökar risken absolut riskökning (ARI) [2][4]. Skillnaden mellan två incidenstal kallas på motsvarande sätt incidensdifferens [3].

Relativ riskreduktion (RRR) är den andel av risken i kontrollgruppen som tas bort av behandlingen: RRR = 1 − RR = ARR / risken i kontrollgruppen [2].

Räkneexempel. I en randomiserad studie av två antibiotika vid cellulit fick 20 procent i kontrollgruppen och 12 procent i gruppen med den nya behandlingen ett dåligt utfall [2]:

RR och RRR är ofta ungefär desamma oberoende av grundrisken, medan ARR är störst hos dem med högst grundrisk [2][16]. En relativ riskreduktion som redovisas utan grundrisk kan därför ge intryck av stor nytta även när den absoluta nyttan är liten, och relativa riskreduktioner i läkemedelsreklam bör läsas med särskild vaksamhet [2].

NNT och NNH

Number needed to treat (NNT) är det inverterade värdet av ARR och anger hur många som behöver behandlas under en angiven tid för att en ytterligare person ska undgå utfallet jämfört med kontrollbehandlingen [2][16]. Tillämpat på biverkningar kallas måttet number needed to harm (NNH) [2]. Altman föreslog beteckningarna NNTB och NNTH för nytta respektive skada. Om behandlingen saknar effekt är ARR 0 och NNT oändligt [17].

Konfidensintervallet för NNT fås genom att invertera konfidensgränserna för ARR. ARR 10 procent (95 % KI 5 till 15 procent) ger NNT 10 (95 % KI 6,7 till 20). Om intervallet för ARR omfattar noll, till exempel −5 till 25 procent, omfattar intervallet för NNT oändligheten och skrivs NNTB 10 (NNTH 20 till ∞ till NNTB 4) [17].

NNT är bara tolkningsbart om grundrisk, tidshorisont, jämförelsealternativ och konfidensintervall anges. En granskning av 51 studier med NNT i ledande allmänmedicinska tidskrifter fann att dessa uppgifter inte alltid redovisades och att rekommenderade beräkningsmetoder inte följdes i 29 procent av studierna, särskilt i metaanalyser [18]. Om den relativa riskreduktionen är ungefär konstant över olika risknivåer kan resultatet överföras till en enskild patient med en annan grundrisk: NNT ≈ 1 / (patientens grundrisk × RRR) [16]. Vid tid-till-händelse-data beräknas riskdifferens och NNT från de skattade överlevnadssannolikheterna vid en angiven tidpunkt, inte direkt från hazardkvoten [19].

Samma relativa effekt, olika absolut nytta

En metaanalys av individdata från 11 randomiserade studier av blodtryckssänkande behandling (51 917 deltagare med beräkningsbar risk) visar principen. Den relativa riskreduktionen för större kardiovaskulära händelser var likartad i alla riskgrupper, medan antalet förebyggda händelser ökade med grundrisken [20].

Riskreduktion och förebyggda händelser enligt [20]; NNT är beräknat som 1 000 dividerat med antalet förebyggda händelser.

På motsvarande sätt är sambandet mellan blodtryck och vaskulär död kontinuerligt utan tydlig tröskel ned till minst 115/75 mm Hg. Den relativa riskskillnaden per given blodtrycksskillnad är ungefär hälften så stor vid 80 till 89 års ålder som vid 40 till 49 år, men de absoluta skillnaderna i årlig risk är större hos äldre [21].

Stark association är inte detsamma som god prediktion

En riskfaktor eller biomarkör med hög relativ risk eller oddskvot behöver inte kunna skilja mellan personer som kommer och inte kommer att få utfallet. En markör med oddskvot 3 som klassar 10 procent av kontrollerna som positiva identifierar bara 25 procent av fallen [22]. Markörens förmåga att klassificera individer måste därför bedömas med särskilda mått, till exempel ROC-kurvor, och inte utifrån associationsmåttets storlek [22].

Attributabel risk och attributabla andelar

Terminologin är inkonsekvent i litteraturen. Uttrycket attributabel risk används både för en riskdifferens och för en andel, och uttrycket populationsattributabel risk betecknar oftast en andel trots att det låter som en risk [2][7].

Re är risken hos exponerade, Ru risken hos oexponerade och Rp risken i hela populationen [2][7]. Den attributabla risken är ett mått på hur mycket av incidensen som kan kopplas till exponeringen, där incidensen hos oexponerade utgör bakgrundsrisken [2].

Levins och Miettinens formler

PAF kan beräknas med två formler [7]:

• Levins formel: PAF = Pe(RR − 1) / [Pe(RR − 1) + 1], där Pe är exponeringens förekomst i hela populationen.
• Miettinens formel: PAF = Pc(RR − 1) / RR = Pc × AFe, där Pc är exponeringens förekomst bland fallen.

Levins formel är bara giltig om det saknas confounding och effektmodifiering, och den blir felaktig även om en justerad RR sätts in. Miettinens formel ger en giltig PAF om en confounderjusterad RR används och andra systematiska fel saknas. I en genomgång av 43 läroböcker presenterades Levins formel i 29 (67 procent), medan Miettinens formel rekommenderades för confounderjusterad PAF i endast 4 (9 procent) [7].

Räkneexempel. I en hypotetisk kohort på 100 personer är 50 exponerade. Bland de exponerade insjuknar 20 och bland de oexponerade 10, vilket ger RR = (20/50) / (10/50) = 2. Den attributabla andelen bland exponerade blir (2 − 1) / 2 = 50 procent. Av de 30 fallen är 20 exponerade, så PAF = 20/30 × 0,5 = 33 procent [7]. Utan confounding ger Levins formel samma svar: 0,5 × 1 / (0,5 × 1 + 1) = 33 procent.

Antaganden och fallgropar

En PAF har en kausal tolkning och vilar på flera antaganden [7]:

• sambandet mellan exponering och utfall är kausalt och fritt från confounding och andra systematiska fel
• att exponeringen tas bort påverkar inte fördelningen av andra riskfaktorer
• det finns en realistisk intervention som kan ta bort exponeringen

Summan av PAF för flera riskfaktorer kan överstiga 100 procent, främst på grund av samverkan mellan riskfaktorerna [7]. Om exponeringen bara kan minskas delvis används en generaliserad effektandel (impact fraction), i det enklaste fallet PAF multiplicerad med den andel av exponeringen som tas bort [7][2]. För skyddande exponeringar används i stället förebyggbar eller förebyggd andel (preventable respektive prevented fraction) [7].

Betydelse på populationsnivå

PAF beror både på RR och på hur vanlig exponeringen är. Med Levins formel ger en ovanlig exponering med RR 10 och en förekomst på 1 procent en PAF på cirka 8 procent, medan en vanlig exponering med RR 1,5 och en förekomst på 40 procent ger cirka 17 procent. Många personer med en måttlig riskökning kan alltså ge upphov till fler fall än få personer med kraftigt förhöjd risk. Detta är bakgrunden till Roses distinktion mellan högriskstrategin, som skyddar särskilt känsliga individer, och befolkningsstrategin, som riktar sig mot orsakerna till incidensen i hela populationen. De två strategierna konkurrerar vanligen inte med varandra utan kompletterar varandra [23].

Val av mått efter studiedesign

Tolkning och vanliga felkällor

Slumpmässiga och systematiska fel

Ett frekvens- eller associationsmått kan inte tolkas säkrare än de data det bygger på, och två principiellt olika feltyper måste skiljas åt [12]. Slumpmässiga fel, det vill säga bristande precision, minskar med ökande studiestorlek och beskrivs med konfidensintervall. Både punktskattningen och dess konfidensintervall ska redovisas, och det finns en växande samsyn om att signifikanstestning med godtyckliga gränser som p < 0,05 inte är ett lämpligt tolkningsunderlag [12]. Systematiska fel (bias) minskar däremot inte med studiestorleken och delas konventionellt in i informationsbias, confounding och selektionsbias [12].

Informationsbias

Informationsbias uppstår vid felklassificering av exponering, utfall eller confounder [12]. Icke-differentiell felklassificering, där sannolikheten för fel är densamma oberoende av grupptillhörighet, drar med få undantag skattningen mot noll, alltså mot en relativ risk eller oddskvot lika med 1, och är särskilt problematisk i studier som finner svaga samband [12]. Differentiell felklassificering, där felet skiljer sig mellan sjuka och friska eller mellan exponerade och oexponerade, kan snedvrida måttet åt endera hållet. Ett typexempel är minnesbias (recall bias) i fall-kontrollstudier, där personer med sjukdom minns tidigare exponering annorlunda än kontroller [12].

Confounding

Confounding föreligger när en tredje faktor är kopplad till både exponering och utfall och därigenom skapar ett skenbart samband [12]. Om exempelvis en exponering samvarierar med rökning och rökning oberoende orsakar utfallet, kan hela eller delar av den observerade effekten i själva verket bero på rökningen [12]. Confounding kan begränsas i designen genom randomisering, restriktion eller matchning, och i analysen genom stratifiering (till exempel Mantel-Haenszel-skattning) eller multivariabel regression [12]. Justering ger aldrig full garanti: residual confounding kvarstår om relevanta faktorer utelämnats, mätts oprecist eller modellerats felaktigt [12]. Riktade acykliska grafer (DAG) används i ökande grad för att identifiera vilka variabler som behöver justeras [12].

Selektionsbias

Selektionsbias uppstår när sambandet mellan exponering och utfall bland studiedeltagarna skiljer sig från sambandet i den population de hämtats från. Felet kan uppstå både vid inträdet i studien, till exempel när deltagare själva anmäler sig, och vid utträdet, till exempel när bortfallet under uppföljningen skiljer sig mellan exponerade och oexponerade [12]. I fall-kontrollstudier uppstår selektionsbias om kontrollgruppen inte speglar exponeringsfördelningen i den population fallen kommer från [12]. I tvärsnittsstudier, där exponering och utfall mäts samtidigt, kan tidsordningen ofta inte fastställas, vilket ger risk för omvänd kausalitet.

Från association till orsakssamband

Ett statistiskt samband är inte i sig ett orsakssamband. Bradford Hills nio synpunkter, bland annat sambandets styrka, konsistens mellan studier, temporalitet (exponeringen föregår utfallet), dos-respons-samband och biologisk rimlighet, är en etablerad ram för att väga evidens för kausalitet. De är inte avsedda som en checklista som ger säkert bevis om alla punkter uppfylls, utan som stöd när hela evidensunderlaget vägs samman [12]. Randomiserade studier fördelar i princip potentiella confounders lika mellan grupperna och är därför bäst lämpade för kausala slutsatser, medan confounding är mer sannolik i observationsstudier [12].

Checklista vid tolkning

Innan ett frekvens- eller associationsmått används kliniskt bör följande klarläggas:

1. Är population, riskperiod och utfall entydigt definierade?
2. Redovisas skattningen med konfidensintervall?
3. Är det ett absolut mått (risk, incidenstal, riskdifferens) eller ett relativt (RR, OR, HR), och tolkas det därefter?
4. Vid ett relativt mått: framgår grundrisken och tidshorisonten, så att den absoluta nyttan eller skadan och NNT kan bedömas?
5. Är en oddskvot för ett vanligt utfall felaktigt tolkad som relativ risk, eller en hazardkvot som en riskkvot?
6. Vilka systematiska fel (informationsbias, confounding, selektionsbias) är sannolika, och åt vilket håll drar de?
7. Bygger evidensen på randomiserade studier eller på observationsdata?

Källor

1. Choi J, Ki M, Kwon HJ m.fl. Health Indicators Related to Disease, Death, and Reproduction. J Prev Med Public Health 2019. PMID: 30742757
2. Hazra A, Gogtay N. Biostatistics Series Module 8: Assessing Risk. Indian J Dermatol 2017. PMID: 28400629
3. Liu P, Ravani P. Age and the eGFR-dependent risk for adverse clinical outcomes. Clin Kidney J 2023. PMID: 36755849
4. Barría P RM. Interpreting Risk and Impact Measures in Nursing Research: Implications for Evidence-based Practice. Invest Educ Enferm 2026. PMID: 41980255
5. Gallis JA, Turner EL. Relative Measures of Association for Binary Outcomes: Challenges and Recommendations for the Global Health Researcher. Ann Glob Health 2019. PMID: 31807416
6. Spruance SL, Reid JE, Grace M m.fl. Hazard ratio in clinical trials. Antimicrob Agents Chemother 2004. PMID: 15273082
7. Khosravi A, Nazemipour M, Shinozaki T m.fl. Population attributable fraction in textbooks: Time to revise. Glob Epidemiol 2021. PMID: 37635714
8. Naing NN. Easy way to learn standardization: direct and indirect methods. Malays J Med Sci 2000. PMID: 22844209
9. Hoffmann M, Støvring H. Incidence in pharmacoepidemiology: Basic definitions and types of misclassification. Basic Clin Pharmacol Toxicol 2022. PMID: 35357769
10. Green A, Hede SM, Patterson CC m.fl. Type 1 diabetes in 2017: global estimates of incident and prevalent cases in children and adults. Diabetologia 2021. PMID: 34599655
11. Stensrud MJ, Hernán MA. Why Test for Proportional Hazards? JAMA 2020. PMID: 32167523
12. EFSA Scientific Committee, More S, Bampidis V m.fl. Scientific Committee guidance on appraising and integrating evidence from epidemiological studies for use in EFSA's scientific assessments. EFSA J 2024. PMID: 38974922
13. Knol MJ, Duijnhoven RG, Grobbee DE m.fl. Potential misinterpretation of treatment effects due to use of odds ratios and logistic regression in randomized controlled trials. PLoS One 2011. PMID: 21698176
14. Hernán MA. The hazards of hazard ratios. Epidemiology 2010. PMID: 20010207
15. Pearce N. Effect Measures in Prevalence Studies. Environ Health Perspect 2004. PMID: 15238274
16. Cook RJ, Sackett DL. The number needed to treat: a clinically useful measure of treatment effect. BMJ 1995. PMID: 7873954
17. Altman DG. Confidence intervals for the number needed to treat. BMJ 1998. PMID: 9804726
18. Mendes D, Alves C, Batel-Marques F. Number needed to treat (NNT) in clinical literature: an appraisal. BMC Med 2017. PMID: 28571585
19. Zhang Z, Ambrogi F, Bokov AF m.fl. Estimate risk difference and number needed to treat in survival analysis. Ann Transl Med 2018. PMID: 29955580
20. Blood Pressure Lowering Treatment Trialists' Collaboration. Blood pressure-lowering treatment based on cardiovascular risk: a meta-analysis of individual patient data. Lancet 2014. PMID: 25131978
21. Lewington S, Clarke R, Qizilbash N m.fl. Age-specific relevance of usual blood pressure to vascular mortality: a meta-analysis of individual data for one million adults in 61 prospective studies. Lancet 2002. PMID: 12493255
22. Pepe MS, Janes H, Longton G m.fl. Limitations of the odds ratio in gauging the performance of a diagnostic, prognostic, or screening marker. Am J Epidemiol 2004. PMID: 15105181
23. Rose G. Sick individuals and sick populations. Int J Epidemiol 1985. PMID: 3872850