Virusstruktur, klassificering och replikation

Virus klassificeras både efter evolutionärt släktskap och efter hur deras DNA- eller RNA-genom omvandlas till translaterbart mRNA. Genomtyp, virionarkitektur och tillgång till virala polymeraser bestämmer replikationsstrategi, tropism, genetisk variation och vilka diagnostiska och antivirala angreppspunkter som är möjliga.

Virus, virion och infekterad cell

Virus är obligat intracellulära genetiska parasiter. De kan endast föröka sig i levande celler och bildar inte avkomma genom celldelning, utan genom syntes och självorganisering av virala komponenter. Begreppet virus omfattar hela det replikativa systemet: genomet, den infekterade cellens virala processer och de extracellulära partiklar som överför genomet mellan celler.

En virion är den extracellulära viruspartikeln. Den består minst av ett DNA- eller RNA-genom och en skyddande proteinkapsid; vissa virioner har dessutom lipidhölje, matrix, tegument och medförda enzymer. Virionen är metaboliskt inaktiv och kan inte själv producera ATP, syntetisera nukleotider eller upprätthålla jonkoncentrationer. Det är därför funktionellt viktigt att skilja virionen, som är en transport- och skyddsform, från den infekterade cellen, där viral replikation faktiskt sker.

Virus saknar ribosomer och fullständig translationsapparat. Alla virala proteiner måste därför translateras av värdcellens ribosomer, även när viruset kodar egna polymeraser, proteaser, helikaser eller enzymer för nukleotidmetabolism. Värdcellen tillhandahåller dessutom ATP, aminosyror, lipider, nukleotider, tRNA, chaperoner och membran. Vilka enzymer som måste medföras i virionen bestäms främst av genomets beskaffenhet: ett negativt RNA-genom kan exempelvis inte läsas av ribosomer och kräver ett virionbundet RNA-beroende RNA-polymeras.

Virionens grundstruktur — genom, kapsid och hölje

Virionens genetiska material omges av en kapsid, uppbyggd av repetitiva proteinstrukturer. En strukturell proteinsubenhet kan benämnas protomer, medan den morfologiskt urskiljbara enheten i kapsiden kallas kapsomer. Kombinationen av nukleinsyra och kapsidproteiner utgör nukleokapsiden. Genomet kan dessutom vara bundet till nukleoproteiner, såsom nukleoproteinet hos influensavirus eller histonliknande proteiner hos vissa DNA-virus.

Mellan nukleokapsid och hölje kan ytterligare skikt finnas. Matrixproteiner stabiliserar virionen och kopplar kapsid eller ribonukleoproteinkomplex till höljet. Herpesvirus har ett proteinrikt tegument med regulatoriska proteiner som levereras direkt till cellen vid infektion. Polymeraser, omvänt transkriptas, integras, proteaser och transkriptionsfaktorer kan också packas i virionen när de behövs omedelbart efter inträdet.

Ett viralt hölje förvärvas genom avknoppning från värdcellens plasmamembran eller från intracellulära membran i endoplasmatiskt retikel, Golgiapparat eller kärnmembran. Lipiderna härrör huvudsakligen från värdcellen, men membranet innehåller viralt kodade glykoproteiner. Dessa kan fungera som receptorbindande proteiner, fusionsproteiner eller jonkanaler. Fusionsproteiner måste aktiveras genom exempelvis receptorbindning, proteolytisk klyvning eller lågt endosomalt pH.

Lipidhöljet gör virus känsliga för uttorkning, detergenter, etanol och värme, eftersom dessa agens löser upp eller destabiliserar membranet och dess glykoproteiner. Nakna virus skyddas i stället av en relativt robust proteinkapsid och tolererar ofta miljöexponering, magsyra och fekal–oral transmission bättre. Detta är en generell regel snarare än en absolut gräns; stabiliteten påverkas även av kapsidstruktur, temperatur, pH och omgivande organiskt material.

Många kliniskt betydelsefulla virioner är cirka 20–300 nm. Picorna- och circovirus hör till de minsta, medan poxvirus vanligen ligger i den övre delen av intervallet. Filovirus kan vara omkring 80 nm breda men upp till cirka 1 400 nm långa. Jättevirus, exempelvis mimivirus och pandoravirus, kan nå flera hundra nanometer och vissa kan urskiljas med ljusmikroskopi.

Kapsidsymmetri och morfologiska huvudtyper

Kapsider byggs av många kopior av ett begränsat antal proteiner. Repetitiva kontakter mellan subenheterna möjliggör spontan eller hjälpproteinassisterad självorganisering och ger stor strukturell volym utan krav på att varje position kodas av ett separat protein. Fyra centrala morfologiska huvudtyper är helikala, ikosahedrala, prolata och komplexa virioner.

En regelbunden ikosaeder har 20 triangulära ytor, 30 kanter och 12 hörn. Den minsta ikosahedrala kapsiden består av 60 asymmetriska proteinsubenheter, motsvarande tre per triangulär yta. I större kapsider organiseras subenheterna i pentamerer vid de 12 hörnen och hexamerliknande enheter över övriga ytor. Caspar–Klugs trianguleringstal, T, beskriver hur varje triangulär yta delas upp; antalet subenheter är i idealfallet 60 × T. Kvasiekvivalenta kontakter låter samma protein inta något olika strukturella miljöer.

Flerlagrade kapsider förekommer bland annat hos rotavirus. Helikala nukleokapsider saknar däremot ett fast antal subenheter: kapsidprotein binds repetitivt längs genomet, vilket gör partikelns längd beroende av genomlängden. Hos höljeförsedda djurvirus kan en helikal nukleokapsid ligga böjd eller veckad innanför höljet.

Komplexa bakteriofager kombinerar vanligen ett prolat eller ikosahedralt huvud med helikal svans, basplatta och receptorbindande fibrer. Svansen kan fungera som en molekylär injektionsapparat. Poxvirus har i stället stora tegel- eller ovoidformade partiklar med lateralstrukturer, membran och en central genomhaltig kärna; deras arkitektur kan inte reduceras till ren helikal eller ikosahedral symmetri.

Virusgenomens arkitektur och kodningsstrategier

Virusgenom uppvisar större strukturell variation än cellulära genom. De kan bestå av DNA eller RNA, vara enkelsträngade eller dubbelsträngade, linjära eller cirkulära samt segmenterade eller osegmenterade. Enkelsträngat RNA klassificeras dessutom efter polaritet: positivt RNA har samma kodande orientering som mRNA, negativt RNA är komplementärt till mRNA och ambisense-genom innehåller regioner i båda orienteringarna.

Storleken sträcker sig från omkring 2 kb hos circovirus till omkring 2 Mb hos pandoravirus. Små genom kan endast koda ett fåtal proteiner och utnyttjar därför värdcellen intensivt. Stora DNA-virus kan koda hundratals till över tusen proteiner, inklusive egna DNA-polymeraser, transkriptionsenzymer och faktorer som modifierar immunitet och metabolism. Inte heller jättevirus har dock en fullständig autonom translationsapparat.

Kodningskapaciteten ökas genom överlappande läsramar, alternativ användning av startkodon, alternativ splitsning och produktion av polyproteiner som klyvs av virala eller cellulära proteaser. Programmerad ribosomal frameshifting kan ändra läsram under translationen och reglera förhållandet mellan olika proteiner. Subgenomiska mRNA gör att gener långt från genomets translaterbara ände kan uttryckas separat och i andra mängdförhållanden än replikationsproteinerna.

Ett segmenterat genom består av flera separata nukleinsyramolekyler. Vid samtidig infektion med två kompatibla virus kan hela segment bytas mellan föräldravirusen, vilket kallas reassortering. För att avkomman ska bli infektiös måste en korrekt uppsättning segment selekteras eller, hos vissa växtvirus, fördelas mellan partiklar som tillsammans etablerar infektion.

Den produktiva replikationscykeln — från adsorption till avklädning

Den första fasen är adsorption eller attachment, där virala ytproteiner binder specifika receptorer på cellen. Bindningen kan följas av kontakt med en koreceptor; HIV kräver exempelvis CD4 och vanligen CCR5 eller CXCR4. Receptorn kan vara ett protein, en glykanstruktur eller en lipidkomponent. Receptoruttryck bidrar starkt till värdspektrum och vävnadstropism men är inte ensamt tillräckligt för produktiv infektion.

Penetration sker genom direkt membranfusion, receptorförmedlad endocytos, makropinocytos eller andra endocytosvägar. Nakna virus kan bilda porer, perforera endosommembranet eller genomgå partiell kapsidupplösning. Bakteriofager fäster vid bakterieytan och injicerar ofta genomet genom cellvägg och cytoplasmamembran medan huvuddelen av kapsiden stannar extracellulärt.

Vid avklädning frigörs genomet eller ett transkriptionsaktivt kärnkomplex. Processen kan utlösas av endosomens låga pH, receptorinducerad konformationsändring, proteolys eller mekanisk påverkan. Avklädningen kan vara fullständig, men hos exempelvis rotavirus förblir dsRNA inneslutet i en delvis intakt kärnpartikel.

En cell kan vara receptorpositiv men ändå icke-permissiv på grund av otillräckliga transkriptionsfaktorer, felaktig avklädning, interferonsvar eller antivirala restriktionsfaktorer. Resultatet blir då abortiv infektion. Omvänt kan artificiell transfektion av ren nukleinsyra kringgå receptor- och inträdesbarriärer i cellkultur och ge en missvisande bild av naturligt värdspektrum.

Partikelantal är inte detsamma som infektivitet. En plaque-forming unit, PFU, är en funktionell enhet som under givna odlingsbetingelser kan initiera en infektiös fokusbildning eller plaque. Kvoten mellan fysiska partiklar och PFU kan vara hög eftersom preparat innehåller tomma kapsider, skadade genom, felaktigt mogna partiklar och virioner som inte infekterar den valda cellinjen.

Det centrala replikationsproblemet och Baltimoreklassifikationens princip

Värdcellens ribosomer kan endast translatera positivt polariserat mRNA. Alla virus måste därför producera sådant mRNA, oavsett om virionen innehåller dsDNA, ssDNA, dsRNA, positivt eller negativt ssRNA. Baltimoreklassifikationen beskriver vägen från viriongenom till mRNA och är därmed mekanistisk, inte morfologisk eller fylogenetisk.

Grupp IV:s genom är direkt translaterbart. Grupp VI har också positiv RNA-polaritet, men det inkommande retrovirala genomet används primärt som mall för omvänd transkription och måste passera ett DNA-stadium innan normalt viralt genuttryck etableras. Grupperna III och V måste medföra RdRp eftersom värdceller saknar enzym som kan transkribera RNA från RNA.

Omvänt transkriptas måste medföras av retrovirus i grupp VI. Hepadnavirus i grupp VII packar omvänt transkriptas tillsammans med pregenomiskt RNA under partikelbildningen. Baltimoregrupper kan innehålla evolutionärt avlägsna virus och ska därför användas parallellt med, inte i stället för, ICTV:s taxonomi.

Baltimoregrupp I–II — DNA-virus

Grupp I omfattar dsDNA-virus. Hos adeno-, herpes- och många andra DNA-virus transporteras genomet till kärnan, där viralt mRNA framställs med värdcellens RNA-polymeras II. Tidiga gener kodar ofta regulatoriska proteiner, DNA-polymeras och faktorer som driver cellen mot en replikationsgynnande miljö. Efter genomreplikationen uttrycks sena gener, framför allt kapsid- och andra strukturproteiner.

Stora DNA-virus kodar ofta egna DNA-polymeraser och kan därmed replikera i celler som inte befinner sig i S-fas. Poxvirus är det centrala undantaget från regeln om kärnreplikation: hela replikationscykeln sker i cytoplasman. Därför måste poxvirus koda och medföra en omfattande apparat för transkription, mRNA-modifiering och DNA-replikation.

Grupp II:s ssDNA måste först omvandlas till ett dubbelsträngat DNA-intermediat. Värdcellens DNA-polymeras syntetiserar den komplementära strängen, varefter dsDNA kan transkriberas till mRNA och tjäna som replikationsmall. Eftersom cellulärt DNA-polymeras framför allt är tillgängligt under S-fas är flera ssDNA-virus beroende av aktivt delande celler.

Parvovirusens S-fasberoende påverkar tropism och patogenes. De replikerar effektivt i snabbt prolifererande vävnader, såsom benmärg, tarmkryptor eller erytroida prekursorer beroende på virus och värd. Antivirala angreppspunkter bland DNA-virus omfattar bland annat virala DNA-polymeraser, helikaser och terminaskomplex; nukleosidanaloger kan efter fosforylering hämma kedjeförlängningen.

Baltimoregrupp III — dubbelsträngade RNA-virus

Dubbelsträngat RNA kan inte translateras direkt. Värdcellen saknar dessutom RdRp, och exponerat dsRNA känns igen av bland annat RIG-I-lika receptorer, Toll-lika receptorer och proteinkinas R. Detta kan inducera typ I-interferon, hämma translation och aktivera RNA-nedbrytning. Grupp III-virus måste därför medföra ett funktionellt RdRp och samtidigt begränsa värdcellens exponering för genomet.

Hos reovirus, inklusive rotavirus, sker transkriptionen inne i en delvis intakt kärnpartikel. Polymeraset använder varje negativ RNA-sträng som mall och positiva, kapförsedda mRNA extruderas genom porer i kapsiden. mRNA-molekylerna kan translateras utan att det genomiska dsRNA:t exponeras fritt i cytoplasman.

Reovirusgenom är segmenterade, vanligen i 10–12 dsRNA-segment beroende på släkte; rotavirus har 11. Positiva RNA-kopior används både som mRNA och som prekursorer vid genompackning. Efter selektiv samling av en fullständig segmentuppsättning syntetiseras de komplementära minussträngarna inne i nybildade partiklar, så att varje segment blir dubbelsträngat.

Segmenteringen möjliggör reassortering när två kompatibla virus infekterar samma cell. Diagnostiskt påvisas rotavirus vanligen genom antigen- eller nukleinsyrabaserade metoder. Eftersom polymeraset och genomintermediären är virusunika processer är de principiella läkemedelsmål, även om kliniskt använda specifika replikationshämmare saknas för flera grupp III-virus.

Baltimoregrupp IV–V — positiva och negativa ssRNA-virus

I grupp IV fungerar det inkommande +ssRNA-genomet direkt som mRNA. Ribosomer translaterar först replikationsproteiner, däribland RdRp. Polymeraset syntetiserar därefter ett fullängds negativt antigenom, som fungerar som mall för många nya positiva genom. Replikationen sker vanligen i membranassocierade cytoplasmatiska komplex.

Picornavirus och flavivirus uttrycker stora polyproteiner som klyvs av virala proteaser. Coronavirus använder både ribosomal frameshifting och en serie subgenomiska mRNA. De har också ett proofreading-exonukleas som höjer replikationsfideliteten och bidrar till att möjliggöra deras ovanligt stora RNA-genom. Proteas- och polymerashämmare kan därför vara centrala antivirala läkemedel mot grupp IV-virus.

Grupp V:s −ssRNA är komplementärt till mRNA och kan inte translateras. Virionen måste medföra RdRp, som efter avklädning transkriberar separata positiva mRNA. Vid genomreplikation syntetiseras först ett fullängds positivt antigenom, från vilket nya negativa genom produceras. Genom och antigenom hålls vanligen bundna till nukleoprotein.

De flesta −ssRNA-virus replikerar i cytoplasman. Ortomyxovirus, inklusive influensavirus, är ett viktigt undantag: deras ribonukleoproteinkomplex transporteras till kärnan. Där utför polymeraset cap-snatching, det vill säga klyver korta kapförsedda 5′-ändar från cellulära pre-mRNA och använder dem som primer för viral transkription. Influensa A har åtta segment, vilket möjliggör reassortering och större antigena förändringar.

Baltimoregrupp VI–VII — omvänd transkription

Retrovirus i grupp VI packar två kopior av +ssRNA tillsammans med omvänt transkriptas, integras och proteas. Efter inträdet syntetiserar omvänt transkriptas DNA från RNA-mallen, bryter ned RNA i RNA–DNA-hybriden och färdigställer ett dsDNA. Detta preintegrationskomplex transporteras till kärnan.

Integras infogar viralt dsDNA i värdcellens kromosom, där det bildar ett provirus. Värdcellens RNA-polymeras II transkriberar därefter både virala mRNA och fullängds RNA som ska packas i nya virioner. Integrationen är en obligatorisk del av den normala retrovirala replikationscykeln och utgör mål för integrashämmare.

Omvänt transkriptas har låg fidelitet och saknar effektiv korrekturläsning. Eftersom virionen innehåller två RNA-mallar kan enzymet växla mall under DNA-syntesen, vilket ger hög rekombinationsfrekvens. Kombinationen av mutation, rekombination och stark läkemedelsselektion förklarar varför HIV-behandling kräver kombinationer av antiretrovirala läkemedel.

Hepadnavirus i grupp VII har ett partiellt dubbelsträngat, avslappnat cirkulärt DNA. Efter kärnimport repareras luckorna av cellulära enzymer och genomet omvandlas till kovalent slutet cirkulärt DNA, cccDNA. Detta stabila episomala DNA associeras med histoner och fungerar som mall för RNA-polymeras II.

Bland transkripten finns pregenomiskt RNA, pgRNA. Det packas tillsammans med viralt polymeras i en omogen kapsid, där omvänd transkription återbildar DNA-genomet. HBV behöver alltså inte integreras i värdgenomet för att replikera, även om integrationshändelser kan förekomma och bidra till hepatocellulär carcinogenes. Nukleos(t)idanaloger hämmar omvänd transkription men eliminerar vanligen inte kärnans cccDNA.

Replikationskompartment, genuttryck och värdcellskapning

De flesta DNA-virus replikerar i kärnan, där cellulära polymeraser och RNA-processningssystem finns. Flertalet RNA-virus replikerar i cytoplasman. Viktiga undantag är cytoplasmatiska poxvirus, kärnreplikerande ortomyxovirus samt virus som passerar ett DNA-stadium genom omvänd transkription.

Många RNA-virus omformar ER-, Golgi- eller endosomala membran till replikationsorganeller. Invaginerade vesiklar och dubbelmembranstrukturer koncentrerar polymeras, helikas, nukleotider och mall-RNA. Samtidigt avskärmas dsRNA-intermediärer från cytosoliska mönsterigenkänningsreceptorer. Membranlipidmetabolism och vesikeltransport blir därmed indirekta delar av replikationsapparaten.

Genuttrycket är ofta tidsreglerat. Tidiga proteiner styr transkription, genomreplikation, cellcykel och immunundvikande, medan sena proteiner framför allt är strukturella. Virus kan stänga av värdcellens proteinsyntes genom nedbrytning av cellulärt mRNA, modifiering av translationsfaktorer eller konkurrens om ribosomer.

Cap-snatching hos influensavirus är ett exempel på direkt kapning av värdcellens mRNA. Virala proteaser klyver både polyproteiner och cellulära signalproteiner. Trots omfattande omprogrammering kvarstår beroendet av värdens ATP-produktion, nukleotidpooler, aminosyror, chaperoner och lipider. Läkemedel som riktas mot värdfaktorer kan därför ha antiviral effekt men medför ofta större toxicitetsrisk än virusselektiva hämmare.

Sammansättning, genompackning, mognad och frisättning

Kapsidproteiner kan självorganiseras, men korrekt virionbildning kräver ofta scaffoldproteiner, chaperoner och specifika genom–protein-interaktioner. Packaging-signaler gör att viralt genom selekteras framför cellulära nukleinsyror. För segmenterade virus krävs dessutom en fullständig eller funktionellt tillräcklig segmentuppsättning.

Hos flera stora dsDNA-virus och bakteriofager byggs en tom prekapsid först. DNA förs sedan in genom en portal med hjälp av ett ATP-beroende terminaskomplex. Packningen kan ge högt inre tryck. Fel i genomselektion, kapsidbildning eller enzympackning producerar tomma kapsider och defekta partiklar, vilket bidrar till att total partikelhalt överstiger infektiös titer.

Många virioner blir infektiösa först efter mognad. Proteolytisk klyvning kan omstrukturera kapsiden eller aktivera enzymer; HIV-proteaset klyver exempelvis Gag- och Gag-Pol-polyproteiner. Proteashämmare ger därför morfologiskt avvikande, icke-infektiösa partiklar trots fortsatt avknoppning.

Höljeförsedda virus frisätts vanligen genom avknoppning och membranavsnörning från plasma- eller intracellulära membran. Nakna virus frisätts ofta genom lys, men även exocytos och icke-lytiska vägar förekommer. Avknoppning behöver inte omedelbart döda cellen, vilket möjliggör kronisk produktion.

Dessa mått är inte utbytbara. PCR kan förbli positivt när infektionsdugligt virus inte längre kan odlas. Omvänt påverkas plaque-assay och TCID50 av cellinje, inokulationsbetingelser och avläsning, vilket gör att samma prov kan få olika funktionell titer i olika system.

Alternativa infektionsutfall — persistens, latens och defekta virus

En akut produktiv infektion ger en tidsbegränsad period av virionproduktion. Kroniskt produktiv infektion innebär kontinuerlig eller intermittent virusproduktion under lång tid. Abortiv infektion avbryts innan infektiös avkomma bildas, medan transformerande infektion förändrar cellens tillväxtkontroll och kan bidra till tumörutveckling utan omfattande virionproduktion.

Vid latens kvarstår genomet med mycket begränsat genuttryck. Herpesvirus etablerar vanligen episomala, kromatiniserade genom i kärnan. Retrovirus kan finnas som integrerade men transkriptionsmässigt tysta provirus. HBV:s cccDNA är en separat, stabil episomal reservoar och ska inte likställas med retroviralt provirus.

Reaktivering kan utlösas av immunosuppression, inflammation, cellaktivering eller andra förändringar i värdmiljön. Läkemedel som hämmar DNA-polymeras, omvänt transkriptas eller viralt proteas verkar främst under aktiv replikation. De eliminerar därför vanligen inte latenta herpesgenom, HIV-provirus eller HBV-cccDNA.

Temperata bakteriofager kan gå in i en lysogen cykel, där genomet kvarstår som profag och kopieras med bakterien. Vid induktion övergår profagen till lytisk replikation, med partikelproduktion och celllys. Faglysogeni kan samtidigt förändra bakteriens fenotyp genom uttryck av fagkodade gener.

Virusliknande gränsfall omfattar flera kategorier:

• Satellitvirus är beroende av ett hjälparvirus för någon väsentlig funktion; hepatit D-virus kräver HBV:s hölje.
• Viroider är små cirkulära RNA-molekyler utan kapsid och utan proteinkodande gener, främst växtpatogener.
• Virofager replikerar i virusfabriker som skapats av vissa jättevirus och kan hämma hjälparvirusets produktion.
• Defekta interfererande partiklar har deleterade eller på annat sätt ofullständiga genom och kräver ett kompatibelt fullängdsvirus; de kan konkurrera om polymeras, kapsidproteiner och andra resurser.

Taxonomi, genetisk variation och klinisk tolkning

ICTV:s taxonomi klassificerar virus efter evolutionära relationer och jämför bland annat konserverade polymeraser, kapsidproteiner, genomorganisation och replikationsmekanismer. Baltimoreklassifikationen svarar i stället på hur mRNA produceras. Två virus kan därför tillhöra samma Baltimoregrupp men vara avlägset besläktade, medan taxonomiskt närstående virus normalt delar centrala replikationsgener.

ICTV:s fullständiga hierarki sträcker sig från realm till species: realm, subrealm, kingdom, subkingdom, phylum, subphylum, class, subclass, order, suborder, family, subfamily, genus, subgenus och species. Vanliga suffix är -viria för realm, -virae för kingdom, -viricota för phylum, -viricetes för class, -virales för order, -viridae för family och -virus för genus. Taxonomin revideras fortlöpande och publiceras i uppdaterade versioner när nya sekvenser, särskilt metagenomiska virusgenom, tillkommer.

Genetisk variation uppstår genom substitutionsfel, insertioner, deletioner, rekombination och reassortering. För många RNA-virus ligger mutationsfrekvensen ungefär i intervallet 10⁻⁶–10⁻⁴ per nukleotid och replikationscykel. Flertalet DNA-virus har lägre nivåer tack vare värdcellens eller egna polymerasers korrekturläsning, men ssDNA-virus kan uppvisa relativt snabb evolution.

En viruspopulation kan beskrivas som en quasispecies, det vill säga en dynamisk svärm av närbesläktade sekvensvarianter. Begreppet innebär inte att alla mutationer överlever: de flesta är neutrala eller skadliga, och populationen formas av selektion, genetisk drift, komplementation och flaskhalsar vid transmission. Konsensussekvensen kan därför dölja minoritetsvarianter med resistens- eller tropismrelevans.

Antigen drift avser gradvis ansamling av mutationer i antigen, medan reassortering kan ge abrupta genomkombinationer, exempelvis hos influensa A. Rekombination genom mallväxling är viktig bland annat hos retrovirus och coronavirus. Dessa processer kan bidra till immunflykt, antiviral resistens, förändrad receptoranvändning och zoonotisk anpassning.

Kliniskt måste mutationsfrekvens skiljas från observerad substitutionshastighet. Den senare mäts över tid och påverkas av selektion, generationstid, populationsstorlek och transmissionsflaskhalsar. Påvisad mutation är inte automatiskt adaptiv, och en resistensmutation kan medföra nedsatt replikativ fitness utan läkemedel. Tolkning av sekvensdata kräver därför koppling till fenotyp, behandlingsexponering, provtagningsplats och infektionens tidsförlopp.

Källor

• Virus
• Virus
• Category:Virus
• Virus
• Bild: File:Rotavirus Reconstruction.jpg — Upphov ej angivet, CC BY 3.0
• Bild: File:Zika EM CDC 20541.png — CDC/ Cynthia Goldsmith, Public domain