Mönsterigenkänningsreceptorer och signalering

Mönsterigenkänningsreceptorer, PRR, känner av konserverade mikrobiella strukturer samt felplacerade eller frisatta värdmolekyler och omvandlar fyndet till inflammation, interferonsvar, fagocytos och aktivering av adaptiv immunitet. Toll-like receptors, TLR, är den bäst kartlagda receptorfamiljen och signalerar huvudsakligen genom MyD88- respektive TRIF-beroende kaskader. Svarets kvalitet bestäms emellertid inte bara av receptor och ligand, utan också av ligandens koncentration och struktur, receptorernas subcellulära lokalisering, celltypens transkriptionsprogram och signalens varaktighet.

Grundprinciper: PAMP, MAMP och DAMP

Mönsterigenkänningsreceptorer är groddbanekodade sensorer i det medfödda immunförsvaret. Till skillnad från B- och T-cellsreceptorer skapas de inte genom somatisk genrearrangering och bildar inte en klonalt fördelad repertoar. De uttrycks bland annat av monocyter, makrofager, neutrofiler, dendritiska celler och barriärepitel, men även av endotel, fibroblaster och flera parenkymala celltyper. PRR förekommer på plasmamembranet, i endosomer och lysosomer, i cytosolen samt som lösliga proteiner i plasma och sekret.

PAMP, pathogen-associated molecular pattern, betecknar mikrobiella strukturer som LPS, lipoproteiner, flagellin, peptidoglykanfragment, β-glukan och virala nukleinsyror. Termen MAMP, microbe-associated molecular pattern, är ofta mer korrekt eftersom samma strukturer finns hos patogener och kommensaler. PRR avgör därför inte i sig om en mikrob orsakar sjukdom. Barriäröverträdelse, vävnadslokalisation, tillväxthastighet och samtidig förekomst av skadesignaler bidrar till tolkningen.

DAMP, damage-associated molecular pattern, är endogena molekyler som blir immunstimulerande genom frisättning, kemisk modifiering eller felaktig subcellulär lokalisering. Exempel är extracellulärt ATP, uratkristaller, HMGB1, mitokondriellt DNA och kromatin från nekrotiska celler. Nukleinsyra i cellkärnan eller mitokondrien tolereras normalt, medan samma material i cytosolen eller i vissa endosomala fack kan aktivera cGAS, AIM2 eller nukleinsyrakännande TLR.

Det biologiska utfallet beror på flera samverkande variabler. Hög ligandkoncentration, lång exponering eller vävnadsnekros kan ge kraftig NF-κB-aktivering, inflammasomaktivering och sekundär vävnadsskada. Låggradig eller upprepad stimulering kan i stället inducera tolerans och reparativa program. PRR-igenkänning är således inte en absolut diskrimination mellan själv och icke-själv, utan en kontextberoende bedömning av kemisk struktur, tillgänglighet och fara.

TLR-familjens struktur och subcellulära organisation

TLR är typ I-transmembrana glykoproteiner. Den extracellulära eller endosomluminala delen innehåller vanligen 16–28 leucinrika repetitioner, LRR, som tillsammans bildar en båg- eller hästskoformad ligandbindande struktur. En enda transmembran helix förankrar receptorn, medan den cytoplasmatiska TIR-domänen, Toll/interleukin-1 receptor domain, rekryterar TIR-innehållande adaptorproteiner efter ligandinducerad dimerisering.

Plasmamembranbundna TLR1, TLR2, TLR4, TLR5, TLR6 och TLR10 känner huvudsakligen av lipider, lipoproteiner och proteiner på mikrobiella ytor. Endosomala TLR3, TLR7, TLR8 och TLR9 reagerar främst på nukleinsyror. Placeringen gör att receptorerna kan känna av material som har tagits upp genom endocytos eller fagocytos, samtidigt som exponeringen för intakta värdnukleinsyror begränsas.

Transportproteinet UNC93B1 förmedlar förflyttning av endosomala TLR från endoplasmatiskt retikel till endolysosomala fack. Där krävs surt pH och proteolytisk klyvning av framför allt TLR7 och TLR9 för att en signaleringskompetent receptor ska bildas. Receptoraktivering begränsas därmed till fack med rätt proteaser och miljö.

Compartmentaliseringen är en central toleransmekanism. Om själv-DNA eller själv-RNA bildar immunkomplex, inte bryts ned eller transporteras till endosomer kan skyddet dock kringgås. Detta är relevant vid exempelvis systemisk autoimmunitet, där nukleinsyrainnehållande immunkomplex kan tas upp via Fc-receptorer och därefter stimulera TLR7 eller TLR9.

Humana TLR: ligander, dimerer och uttryck

Människan har tio funktionella TLR. Ligandspecificiteten är inte absolut: vissa naturliga preparat innehåller flera mikrobiella komponenter och aktiverar därför mer än en receptor. Syntetiska agonister används för att bättre isolera enskilda signalvägar.

TLR-uttrycket varierar mellan celltyper. Monocyter och makrofager uttrycker flera yt-TLR och reagerar kraftigt på LPS och lipopeptider. Neutrofiler har särskilt funktionella svar via bland annat TLR2, TLR4 och TLR5. B-celler kan reagera direkt på TLR7- och TLR9-agonister, vilket påverkar proliferation, antikroppsproduktion och antigenpresentation.

Plasmacytoida dendritiska celler är specialiserade på TLR7- och TLR9-medierad interferonproduktion. Konventionella dendritiska celler har en annan TLR-profil; vissa populationer uttrycker exempelvis TLR3 tydligt. Humana monocyter svarar kraftigt via TLR8, medan olika barriärepitel kan uttrycka TLR polariserat mot luminal eller basolateral yta. TLR11 kodar inte en funktionell receptor hos människa utan föreligger som pseudogen, vilket är en viktig artskillnad jämfört med mus.

Ligandinfångning och receptoraktivering

LPS förekommer i yttermembranet hos gramnegativa bakterier och bildar aggregat i vattenmiljö. LPS-bindande protein, LBP, extraherar LPS och överför det till CD14. CD14, som kan vara membranbundet eller lösligt, levererar därefter LPS till MD-2 i TLR4–MD-2-komplexet. Lipid A infogas i MD-2:s hydrofoba ficka och stabiliserar dimerisering av två receptor-komplex, varvid deras cytoplasmatiska TIR-domäner förs samman.

TLR2 använder TLR1 eller TLR6 som heterodimerpartner. Triacylerade lipopeptider känns typiskt igen av TLR1/TLR2, medan diacylerade former känns igen av TLR2/TLR6. CD14 och scavengerreceptorn CD36 kan underlätta ligandinfångning och transport. Receptorsamverkan påverkar både känslighet och upptag till intracellulära fack.

Lipid A:s antal och placering av acylkedjor avgör om en LPS-variant är full agonist, svag agonist eller antagonist. Hexaacylerat lipid A ger vanligen kraftig human TLR4-aktivering, medan underacylerade varianter ofta är svagare. Artskillnader i TLR4 och MD-2 innebär att samma lipid A-struktur kan ha olika effekt i människa och mus.

För nukleinsyror spelar RNA-längd, dubbelsträngad struktur, ändgrupper och nukleosidmodifieringar stor roll. TLR9 påverkas av CpG-motivets sekvenskontext och DNA:s struktur. Ligandaggregation, endosomal proteolys och surt pH styr hur effektivt liganden och receptorn möts. Modifieringar som normalt förekommer i värd-RNA kan dämpa stimuleringen, medan nedbrytningsprodukter i endolysosomen ibland behövs för full receptoraktivering.

MyD88-beroende signalering: myddosom, NF-κB och MAPK

Alla humana TLR utom TLR3 kan använda adaptorproteinet MyD88. Vid yt-TLR, särskilt TLR2 och TLR4, fungerar TIRAP/MAL som bryggadapter mellan receptorns TIR-domän och MyD88. TLR7, TLR8 och TLR9 rekryterar MyD88 i endosomen utan samma beroende av TIRAP.

MyD88 innehåller en TIR-domän och en death domain. Efter rekrytering byggs ett oligomert signaleringskomplex, myddosomen, där MyD88 binder IRAK4 och därefter IRAK1 eller IRAK2 genom death domain-interaktioner. Närheten möjliggör IRAK4-aktivering och fosforylering av efterföljande IRAK-proteiner. Komplexet engagerar därefter ubiquitinligaset TRAF6.

TRAF6 och associerade enzymer skapar K63-länkade polyubikvitinkedjor. Till skillnad från K48-länkad ubiquitinering fungerar dessa främst som signaleringsplattformar och inte som omedelbara nedbrytningssignaler. Plattformarna rekryterar TAK1-komplexet, som aktiverar både IκB-kinaskomplexet, IKK, och MAPK-kaskaderna p38, JNK och ERK.

IKK fosforylerar IκB, vilket leder till IκB:s ubiquitinering och proteasomala nedbrytning. NF-κB frigörs då och translokerar till cellkärnan. Parallellt aktiverar MAPK transkriptionsfaktorer som ingår i AP-1. Tillsammans inducerar dessa faktorer bland annat TNF, IL1B, IL6, kemokingener, adhesionsmolekyler och kostimulatoriska molekyler. Utfallet kräver ofta samverkan med redan aktiva transkriptionsfaktorer och tillgängligt kromatin.

TRIF-beroende signalering och typ I-interferon

TLR3 rekryterar TRIF direkt via TIR-domäninteraktion. TLR4 kan däremot initiera två rumsligt skilda program: MyD88-signalering från plasmamembranet och TRIF-signalering efter internalisering. CD14 bidrar till TLR4-endocytos, varefter bryggadaptern TRAM kopplar den endosomala receptorn till TRIF.

TRIF engagerar TRAF3 och leder till aktivering av TBK1 och IKKε. Dessa kinaser fosforylerar IRF3, som dimeriserar och translokerar till kärnan. IRF3 samverkar där med NF-κB och andra faktorer för att inducera framför allt IFN-β och ett tidigt antiviralt program. Utsöndrat typ I-interferon förstärker sedan svaret genom IFNAR-signalering.

TRIF har också en inflammatorisk gren. Genom RIPK1 och TRAF6 aktiveras TAK1, IKK och NF-κB, vilket ger ett mer fördröjt inflammatoriskt svar än den tidiga MyD88-signalen från plasmamembranet. Beroende på cellulär kontext kan TRIF dessutom kopplas till reglerad celldöd.

TLR7, TLR8 och TLR9 producerar interferon genom en annan organisation. De använder MyD88 men kan i specialiserade celler rekrytera och aktivera IRF7. MyD88–IRF7-axeln är särskilt välutvecklad i plasmacytoida dendritiska celler och kan ge mycket omfattande produktion av IFN-α-subtyper.

Rumslig och celltypsspecifik signalering

Samma receptor kan ge olika utfall beroende på vilket membranfack den befinner sig i. TLR4 vid plasmamembranet domineras initialt av TIRAP–MyD88–NF-κB, medan endosomal TLR4 aktiverar TRAM–TRIF–IRF3. I en fagosom kan receptoraktivering dessutom samordnas med mikrobiell nedbrytning, antigenbearbetning och andra fagosomala PRR.

Signalens amplitud och varaktighet påverkar vilka gener som uttrycks. En kort NF-κB-puls kan ge ett annat transkriptionsprogram än kontinuerlig aktivitet. Promotorer och enhancers skiljer sig i tröskel, behov av kromatinremodellering och beroende av flera transkriptionsfaktorer. Makrofagers tidigare exponering kan skapa tolerans eller, i andra sammanhang, epigenetisk och metabol omprogrammering som förstärker senare svar.

Plasmacytoida dendritiska celler har konstitutivt hög IRF7-aktivitet och högt TLR7/9-uttryck. Humana monocyter har i stället ett framträdande TLR8-svar med produktion av inflammatoriska cytokiner. I epitel begränsar polariserat receptoruttryck onödig reaktion mot luminal mikrobiota men möjliggör starkare signalering när mikrober når basolaterala ytor eller skadad vävnad. Typ I- och typ III-interferon ökar dessutom uttrycket av flera PRR och signalproteiner, vilket primar omgivande celler.

Effektorfunktioner och kopplingen till adaptiv immunitet

PRR-signalering inducerar TNF, IL-1β, IL-6, IL-12, kemokiner samt typ I- och typ III-interferon. TNF och IL-1 ökar endotelaktivering och leukocytrekrytering, medan IL-6 bidrar till akutfassvar och lymfocytdifferentiering. IL-12 främjar NK-cellsaktivering och Th1-polarisering. Typ III-interferon verkar särskilt vid epitelbarriärer, medan typ I-interferon etablerar ett brett antiviralt tillstånd.

PRR aktiverar även fagocytos, oxidativa och antimikrobiella program, autofagi och produktion av antimikrobiella peptider. Aktiverade myeloida celler ställer om metabolismen för att tillhandahålla ATP, biosyntetiska intermediärer och redoxkapacitet. En ökad glykolytisk flux kan stödja snabb cytokinproduktion, medan senare reparativa program ofta har en annan metabol profil.

I dendritiska celler medför PRR-aktivering mognad, ökat uttryck av MHC-molekyler och CD80/CD86 samt förändrat kemokinreceptoruttryck som möjliggör migration till dränerande lymfkörtel. Där presenteras peptidantigen för T-celler. PRR bestämmer inte antigenspecificiteten; denna bestäms av antigenreceptorernas bindning till peptid–MHC eller nativt antigen.

Cytokinmiljön påverkar däremot svarets funktionella riktning. IL-12 gynnar Th1-svar, medan IL-1, IL-6 och andra cytokiner tillsammans kan stödja Th17-differentiering. Follikulära hjälpar-T-celler och regulatoriska T-celler påverkas av dendritcellstyp, kostimulering och cytokinkombination. Resultatet är därför en integrerad produkt av antigen, PRR-signal, vävnad och lymfocytens utvecklingsläge.

Negativ reglering, tolerans och signalavslutning

PRR-svar begränsas på receptor-, adaptor-, kinas- och transkriptionsnivå. Receptorinternalisering kan både skifta signalväg och avsluta signalering. Aktiverade receptorer och adaptorer kan sorteras till lysosomal nedbrytning, medan K48-länkad ubiquitinering styr flera signalproteiner till proteasomen. Fosfataser avlägsnar aktiverande fosfatgrupper.

A20, som kodas av TNFAIP3, och CYLD redigerar eller avlägsnar ubiquitinkedjor från signaleringskomplex och hämmar därigenom bland annat TRAF6–TAK1–NF-κB-axeln. IRAK-M begränsar IRAK-signalering, Tollip påverkar adaptororganisation och receptortrafik, och SOCS-proteiner hämmar framför allt cytokinberoende JAK–STAT-förstärkning. SIGIRR/TIR8 stör signalering från flera TIR-domänreceptorer.

Endotoxintolerans uppkommer efter upprepad LPS-exponering. Det sekundära svaret ger då ofta mindre TNF och IL-1β genom förändrad adaptoraktivitet, ökat uttryck av inhibitorer och epigenetisk omprogrammering. Detta är inte liktydigt med total immunsuppression: vissa inflammatoriska gener dämpas kraftigt, medan antimikrobiella, fagocytiska eller reparativa program kan kvarstå.

Otillräcklig negativ reglering kan bidra till cytokinstorm, chock och vävnadsskada vid svår infektion. Långvarig aktivering av nukleinsyrasensorer kan ge interferondriven autoimmunitet, medan ihållande låggradig PRR-aktivitet förekommer vid metabol inflammation och ateroskleros. Omvänt kan uttalad tolerans under sepsis bidra till sekundär infektionskänslighet.

Andra membranbundna och lösliga mönsterigenkännare

C-typslektinreceptorer, CLR, känner framför allt igen glykaner och är centrala i svampförsvaret. Dectin-1 binder β-glukan och har ett hemITAM-motiv som fosforyleras och rekryterar Syk. Syk aktiverar komplexet CARD9–BCL10–MALT1, vilket leder till NF-κB, MAPK, fagocytos och reaktiva syreradikaler. Cytokinprofilen stödjer ofta neutrofilrekrytering och Th17-svar.

Dectin-2 och Mincle saknar en egen fullständig ITAM och signalerar genom FcRγ, vars ITAM rekryterar Syk. DC-SIGN använder bland annat Raf-1 för att modifiera TLR-inducerad NF-κB-aktivitet snarare än att enbart starta ett fristående inflammatoriskt program. Andra CLR är kopplade till ITIM-motiv och rekryterar fosfataser, vilket kan dämpa Syk-beroende signalering och främja tolerans.

Lösliga PRR omfattar mannosebindande lektin, ficoliner, surfaktantproteiner och pentraxiner. De kan aggregera mikrober, opsonisera dem och aktivera komplement. MBL och ficoliner binder MASP-proteaser och initierar lektinvägen, med klyvning av C4 och C2 och bildning av C3-konvertas.

Den cellulära mannose receptorn CD206 ska inte sammanblandas med lösligt MBL. CD206 är en endocytisk membranreceptor på bland annat makrofager och dendritiska celler, medan MBL är ett cirkulerande collectin som aktiverar MASP-systemet. CRP och PTX3 är pentraxiner som binder mikrobiella eller skaderelaterade strukturer och kan samverka med komplement och fagocyter.

Cytosolisk bakterieigenkänning och inflammasomer

NOD1 och NOD2 är cytosoliska NLR med C-terminala LRR, central nukleotidbindande NACHT-domän och N-terminala CARD-domäner. NOD1 reagerar på peptidoglykanfragment som innehåller iE-DAP, medan NOD2 känner igen muramyldipeptid, MDP, som finns i peptidoglykan från både grampositiva och gramnegativa bakterier. Aktivering ger oligomerisering och rekrytering av RIPK2 via CARD–CARD-interaktion.

RIPK2 ubiquitineras och bildar en plattform för TAK1- och IKK-aktivering. Därigenom aktiveras NF-κB och MAPK med produktion av cytokiner och antimikrobiella faktorer. NOD-signalering samverkar ofta med TLR och är viktig när peptidoglykanfragment når cytosolen genom bakteriell invasion eller transportmekanismer.

NLRP3-inflammasomen följer vanligen en tvåsignalsmodell. Signal 1, priming, ges exempelvis via TLR och NF-κB och ökar transkriptionen av NLRP3 och IL1B. Signal 2 kan utgöras av ATP, porbildande toxiner, K⁺-efflux, uratkristaller eller lysosomal skada efter upptag av partiklar. Dessa stimuli binder sannolikt inte alla direkt till NLRP3 utan konvergerar mot cellulär stress och en NEK7-associerad aktiveringsmekanism.

Aktiverat NLRP3 rekryterar adaptorproteinet ASC genom PYD–PYD-interaktion. ASC bildar filament och rekryterar prokaspas-1 via CARD-domäner. Kaspas-1 klyver pro-IL-1β, pro-IL-18 och gasdermin D. Gasdermin D:s N-terminala fragment bildar membranporer, vilket möjliggör cytokinfrisättning och kan orsaka pyroptos.

AIM2 binder cytosoliskt dsDNA och bildar en separat ASC–kaspas-1-inflammasom. Humana kaspaser 4 och 5 kan direkt känna igen cytosoliskt LPS, aktivera gasdermin D och sekundärt främja NLRP3-aktivering. Denna icke-kanoniska väg skiljer sig från extracellulär LPS-igenkänning via TLR4.

Cytosolisk nukleinsyraavkänning: RLR och cGAS–STING

RIG-I, MDA5 och LGP2 är RIG-I-lika receptorer. RIG-I föredrar relativt kort dubbelsträngat eller strukturerat RNA med blunta ändar och 5′-tri- eller difosfat. MDA5 bildar filament längs långt dsRNA. LGP2 saknar signalerande CARD-domäner och reglerar ligandbearbetning samt RIG-I- och MDA5-aktivitet.

När RIG-I eller MDA5 aktiveras exponeras deras N-terminala CARD-domäner. Dessa binder MAVS på mitokondriens yttre membran. MAVS polymeriserar och rekryterar TRAF-proteiner, TBK1 och IKKε. IRF3 och IRF7 fosforyleras och dimeriserar, samtidigt som NF-κB aktiveras. Resultatet blir typ I-interferon och inflammatoriska mediatorer.

cGAS känner igen dsDNA i cytosolen utan strikt sekvensspecificitet. Aktiverat cGAS omvandlar ATP och GTP till 2′3′-cGAMP. Denna cykliska dinukleotid binder STING i endoplasmatiskt retikel, vilket inducerar STING-oligomerisering och transport till Golgi. Där rekryteras TBK1, som fosforylerar STING och IRF3. STING måste därefter inaktiveras och brytas ned för att undvika ihållande interferonproduktion.

Utsöndrat IFN-α eller IFN-β binder IFNAR och aktiverar JAK1 och TYK2. Dessa fosforylerar STAT1 och STAT2, som tillsammans med IRF9 bildar ISGF3. Komplexet binder interferonstimulerade responselement och inducerar interferonstimulerade gener, ISG, vilka bland annat hämmar virusreplikation, bryter ned RNA och ökar antigenpresentation.

Biologisk variation, mikrobiell immunflykt och metodologiska felkällor

Genetiska varianter i TLR4, TLR7, IFIH1 som kodar MDA5, NOD2 och TMEM173 som kodar STING kan påverka uttryck, ligandkänslighet eller signalstyrka. TLR7 är X-kromosombundet, vilket tillsammans med könshormoner och ofullständig X-inaktivering kan bidra till könsskillnader. Neonatala, vuxna och åldrade immunsystem har skilda basnivåer och svarsmönster.

Artvariation är betydande. TLR11 är funktionell i vissa djur men pseudogen hos människa, och TLR8 samt lipid A-varianter kan ge olika svar i mus och människa. Immortaliserade cellinjer avviker ofta från primärceller genom mutationer, kromatinläge, adaptoruttryck och metabolism. Resultat från överuttryckssystem visar därför receptorpotential snarare än nödvändigtvis fysiologisk signalering.

Mikroorganismer undviker igenkänning genom att ändra lipid A-acylering, maskera eller kapsla in nukleinsyror och modifiera RNA, exempelvis genom 2′-O-metylering. Virala proteaser kan klyva MAVS eller TRIF. Bakteriella TIR-domäninnehållande effektorer kan störa värdens TLR-adaptorer, och mikrober kan blockera endosomal mognad eller inflammasomaktivering.

Experimentellt är endotoxinkontamination en central felkälla, särskilt i rekombinanta proteinpreparat. Supraphysiologiska agonistdoser kan aktivera alternativa sensorer eller orsaka celldöd. Serumets innehåll av LBP och lösligt CD14 påverkar LPS-känsligheten. Cytokinresultat måste också relateras till celltäthet, viabilitet och provtagningstid, eftersom fosforylering kan kulminera inom minuter medan utsöndrade cytokiner mäts timmar senare.

Klinisk relevans, diagnostik och terapeutisk modulering

Medfödda defekter i MyD88 eller IRAK4 ger nedsatt TLR- och IL-1-receptorsignalering och predisposition för invasiva pyogena bakterieinfektioner, ofta med svagare feber- och akutfassvar än infektionens svårighetsgrad antyder. Defekter i TLR3–UNC93B1-relaterad nukleinsyraavkänning kan predisponera för herpes simplex-encefalit genom bristande antiviral kontroll i centrala nervsystemet.

Varianter i NOD2 är associerade med Crohns sjukdom men är varken nödvändiga eller tillräckliga för diagnos. Aktiverande NLRP3-varianter orsakar cryopyrinassocierade periodiska syndrom, CAPS, med IL-1-driven systemisk inflammation. Aktiverande TMEM173-varianter ger SAVI, STING-associated vasculopathy with onset in infancy, med interferondriven vaskulopati och ofta interstitiell lungsjukdom.

PRR-agonister används terapeutiskt och som adjuvans. Monofosforyl-lipid A är en detoxifierad TLR4-agonist i vissa vaccinadjuvans. Imikvimod aktiverar framför allt TLR7 och används lokalt vid vissa virusorsakade eller neoplastiska hudförändringar. CpG-oligonukleotider aktiverar TLR9 och används eller studeras som adjuvans och immunterapi.

Farmakologisk hämning kan riktas mot TLR, IRAK4, RIPK2, NLRP3 eller STING. Blockad av IL-1 är etablerad vid flera IL-1-drivna autoinflammatoriska tillstånd och angriper en central effektor nedströms inflammasomen. Behandling nära en PRR kan ge hög mekanistisk specificitet men samtidigt försämra infektionsförsvaret; nytta och risk beror därför på sjukdom, vävnad och behandlingsduration.

Cytokinkoncentrationer, interferonsignaturer och fosfoproteinanalyser har inga universella normalintervall. Resultat påverkas av om materialet är serum, plasma, helblod, cerebrospinalvätska eller isolerade celler, liksom av ex vivo-stimulering, provhantering, behandling och tid från symtomdebut. De bör tolkas tillsammans med klinik, mikrobiologi, inflammationsmarkörer, immunfenotypning och vid misstänkt monogen sjukdom genetisk analys.

Källor

• Pattern recognition receptor
• Pattern recognition receptor
• Bild: File:Toll-like Receptor (NIH BioArt 700 - 784256).svg — NIH NIAID och Ryan Kissinger, Public domain
• Bild: File:Plasmacytoid dendritic cells (pDCs) express a wide variety of pattern recognition receptors involved in pDC function.jpg — Jurjen Tel, Anne M. van der Leun, Carl G. Figdor, Ruurd Torensma och I. Jolanda M. de Vries, CC BY 4.0
• Bild: File:Nod-like receptor 2.png — Proell M, Riedl SJ, Fritz JH, Rojas AM och Schwarzenbacher R., CC BY 2.5