ARC-HBR-kriterier för hög blödningsrisk

Klinisk bakgrund

Beslutet om duration av trombocythämmande behandling efter perkutan koronar intervention (PCI) är en avvägning mellan ischemisk och blödningsrelaterad risk. Patienter med hög blödningsrisk har historiskt sett antingen exkluderats från kliniska prövningar eller behandlats med bar metallstent för att möjliggöra kortast möjliga dubbla trombocythämning (DAPT), en strategi som visat sig underlägsen moderna läkemedelseluerande stent även vid kort DAPT-duration. Samtidigt har bristen på en enhetlig definition av "hög blödningsrisk" försvårat både prövningsdesign och kliniskt beslutsfattande.

ARC-HBR-kriterierna togs fram för att fylla detta tomrum. Till skillnad från tidigare blödningsriskpoäng som PRECISE-DAPT och PARIS, som bygger på statistiska modeller med måttlig diskriminerande förmåga (c-statistik 0,64 till 0,73 i sina respektive härledningskohorter), är ARC-HBR en konsensusbaserad definition framtagen av ett 31 personer stort konsortium med representanter från akademiska forskningsorganisationer, amerikanska FDA, japanska läkemedelsmyndigheten och europeiska notiserade organ [1]. Syftet var att skapa en standardiserad, pragmatisk definition som kan användas både i kliniska prövningar och i klinisk praxis.

Beräkning av ARC-HBR

ARC-HBR är inte en poängskala utan en binär klassificering. En patient definieras som hög blödningsrisk om minst ett majorkriterium eller minst två minorkriterier är uppfyllt:

$$\text{Hög blödningsrisk} \iff (\text{majorkriterier} \geq 1) \lor (\text{minorkriterier} \geq 2)$$

Majorkriterier är sådana som i isolation anses medföra en BARC 3- eller 5-blödningsrisk på minst 4 procent vid ett år, eller en intrakraniell blödningsrisk på minst 1 procent vid ett år. Minorkriterier är sådana som i isolation anses medföra ökad blödningsrisk men med en BARC 3- eller 5-blödningsrisk under 4 procent vid ett år [1].

Majorkriterier omfattar bland annat långtidsbehandling med perorala antikoagulantia, eGFR under 30 ml/min/1,73 m², Hb under 11 g/dL, nyligen genomgången blödning som krävt transfusion eller sjukhusvård, svår trombocytopeni, cirros med portal hypertension, aktiv malignitet samt tidigare spontan intrakraniell blödning. Minorkriterier omfattar bland annat ålder 75 år eller äldre, måttlig njursvikt (eGFR 30 till 59), Hb 11 till 12,9 g/dL för män respektive 11 till 11,9 g/dL för kvinnor, spontan blödning som krävt sjukhusvård senaste året, långvarig behandling med NSAID eller steroider samt tidigare ischemisk stroke [1].

Trösklarna för hög blödningsrisk, 4 procent för BARC 3- till 5-blödning och 1 procent för intrakraniell blödning vid ett år, valdes utifrån att 1-årsrisken för major blödning i DAPT-prövningar som exkluderat högblödningsriskpatienter låg under 3 procent, medan prövningar som inkluderat sådana patienter visat BARC 3- till 5-blödningsrisk på 4 procent eller högre [1].

Härledningen skedde inte i en traditionell statistisk kohort. Kriterierna baserades på en strukturerad litteraturgenomgång och konsensus från två möten i Washington, DC, i april 2018 och i Paris i oktober 2018. Detta är viktigt: ARC-HBR är inte en modell deriverad på en specifik population, och dess prestanda måste därför utvärderas i externa valideringsstudier.

Tolkning i praktiken

Klassificeringen är binär och leder till två handlingsalternativ:

Ett viktigt fynd från valideringsstudierna är att risken ökar stegvis med antalet uppfyllda kriterier. I en kohort från Mount Sinai ökade blödningsrisken gradvis med antalet gånger ARC-HBR-definitionen uppfylldes, vilket tyder på att kriterierna har additivt prognostiskt värde utöver den binära klassificeringen [3]. Metaanalysen av 68 874 patienter bekräftade detta mönster och föreslog att antalet uppfyllda kriterier kan användas för en finare riskstratifiering [2].

Validering och prestanda

Flera externa valideringsstudier har publicerats sedan konsensusdokumentet presenterades 2019.

Bern PCI Registry (12 121 patienter, 2009 till 2016): 39,4 procent klassificerades som hög blödningsrisk. BARC 3- eller 5-blödning vid ett år inträffade hos 6,4 procent av högblödningsriskpatienterna jämfört med 1,9 procent av övriga (p < 0,001). Device-oriented composite endpoint (DOCE) var också högre: 12,5 procent mot 6,1 procent. ARC-HBR hade högre sensitivitet än PRECISE-DAPT (63,8 procent mot 53,1 procent) och PARIS (31,9 procent) men lägre specificitet (62,7 procent mot 71,3 procent respektive 86,5 procent) [4].

Mount Sinai-kohorten (9 623 patienter, 2014 till 2017): 44,4 procent klassificerades som hög blödningsrisk. Den primära blödningsendpunkten vid ett år var 9,1 procent hos högblödningsriskpatienter mot 3,2 procent hos övriga (p < 0,001). Högblödningsriskpatienter hade också signifikant högre frekvens av trombotiska händelser och total mortalitet [3].

Japansk kohort (3 410 patienter, 2010 till 2013): ARC-HBR visade högre diagnostisk sensitivitet för blödningshändelser än PRECISE-DAPT, PARIS och CREDO-Kyoto-blödningspoäng, i linje med fynden från Bern-kohorten [5].

Metaanalys (9 studier, 68 874 patienter): 39,2 procent klassificerades som hög blödningsrisk. Relativ risk för major blödning var 2,70 (95 procent KI 2,35 till 3,10; p < 0,0001). Pooled c-statistik var 0,69 (95 procent KI 0,61 till 0,75), vilket indikerar måttlig diskriminerande förmåga. Kalibreringen var suboptimal med en tendens till att underskatta blödningsrisken (pooled observed-to-expected ratio 1,47; 95 procent KI 0,82 till 2,60). Sensitivitetsanalysen på 5 studier och 46 712 patienter bekräftade att kriterierna har additivt prognostiskt värde när de uppfylls multipelt. Akut koronart syndrom som presentationsform var den enda baslinjekarakteristiken som signifikant påverkade prediktiv förmåga [2].

Sammanfattningsvis presterar ARC-HBR bättre än äldre blödningsriskpoäng vad gäller sensitivitet, men till priset av lägre specificitet. Diskriminerande förmåga är måttlig och kalibreringen tenderar att underskatta den faktiska blödningsrisken, särskilt hos patienter med akut koronart syndrom.

Begränsningar

ARC-HBR är en konsensusdefinition, inte en statistiskt deriverad modell. Det innebär att kriterierna och deras tröskelvärden vilar på expertbedömningar och litteraturgenomgång snarare än på formell regression i en specifik kohort. Den måttliga c-statistiken (0,69 i metaanalysen) återspeglar detta [2].

Kriterierna gäller för patienter som genomgår PCI. De är inte validerade för patienter som genomgår kirurgisk aortakoronar bypass eller för medicinsk behandling av kranskärlssjukdom utan intervention.

Ett återkommande fynd är att ARC-HBR klassificerar en stor andel av PCI-patienter som hög blödningsrisk, 39 till 44 procent i valideringskohorterna [2,3,4]. Detta leder till en hög sensitivitet men också till att en betydande andel patienter flaggas som högblödningsrisk utan att nödvändigtvis behöva förkortad DAPT. Lägre specificitet jämfört med PRECISE-DAPT och särskilt PARIS innebär att ARC-HBR i högre grad fångar patienter som inte blöder, vilket kan leda till undertreatment med avseende på ischemisk skydd om kriterierna tillämpas mekaniskt [4].

Kalibreringssvagheten, med tendens att underskatta blödningsrisken, är särskilt uttalad hos patienter med akut koronart syndrom [2]. Detta bör beaktas vid bedömning av patienter som PCI-indiceras på akut indikation.

Ett praktiskt problem är att flera kriterier kräver information som inte alltid är tillgänglig vid PCI-planering, till exempel pågående NSAID- eller steroidbehandling eller detaljerad blödningshistorik. Ofullständig data kan leda till att patienter felaktigt klassificeras som ej hög blödningsrisk.

Källor

1. Urban P, Mehran R, Colleran R, m.fl. Defining High Bleeding Risk in Patients Undergoing Percutaneous Coronary Intervention: A Consensus Document From the Academic Research Consortium for High Bleeding Risk. Circulation 2019;140(3):240-261. PMID: 31116032
2. Montalto C, Munafò AR, Arzuffi L, m.fl. Validation of the ARC-HBR criteria in 68,874 patients undergoing PCI: A systematic review and meta-analysis. Hellenic J Cardiol 2022;66:59-66. PMID: 35550178
3. Cao D, Mehran R, Dangas G, m.fl. Validation of the Academic Research Consortium High Bleeding Risk Definition in Contemporary PCI Patients. J Am Coll Cardiol 2020;75(21):2711-2722. PMID: 32466887
4. Ueki Y, Bär S, Losdat S, m.fl. Validation of the Academic Research Consortium for High Bleeding Risk (ARC-HBR) criteria in patients undergoing percutaneous coronary intervention and comparison with contemporary bleeding risk scores. EuroIntervention 2020;16(5):371-379. PMID: 32065586
5. Okabe K, Miura K, Shima Y, m.fl. Comparison and Validation of Long-Term Bleeding Events for Academic Bleeding Risk (ARC-HBR) Criteria and Contemporary Risk Scores for Percutaneous Coronary Intervention With a Second-Generation Drug Eluting Stent. Circ J 2022;86(9):1379-1387. PMID: 35400715