DOAK vid blödning och inför ingrepp: uppehåll och reversering

Sammanfattning

Direkta orala antikoagulantia, DOAK, omfattar faktor Xa-hämmarna apixaban, rivaroxaban och edoxaban samt trombinhämmaren dabigatran. Vid blödning eller inför ingrepp ska handläggningen styras av fyra frågor: vilket preparat patienten tar, tidpunkten för senaste dos, njurfunktion samt blödningens eller ingreppets allvarlighetsgrad. Protrombintid, PK(INR), och aktiverad partiell tromboplastintid, APTT, kan inte generellt utesluta kliniskt relevant DOAK-effekt. Vid behov används läkemedelsspecifik anti-faktor Xa-analys för faktor Xa-hämmare och utspädd trombintid eller ekarintid för dabigatran [1,2].

Vid mindre blödning räcker oftast tillfälligt uppehåll, lokal hemostas och behandling av blödningskällan. Vid livshotande eller okontrollerad blödning ska DOAK sättas ut, resuscitering och definitiv hemostas påbörjas omedelbart och reversering övervägas. Dabigatran reverseras med idarucizumab 5 g intravenöst. Apixaban och rivaroxaban kan reverseras med andexanet alfa, men tillgänglighet och svenska sjukhusrestriktioner varierar. Fyrfaktors protrombinkomplexkoncentrat, 4F-PCC, vanligen 50 E/kg intravenöst, högst 5 000 E, är ett ospecifikt alternativ vid allvarlig blödning orsakad av en faktor Xa-hämmare. Evidensen för 4F-PCC är huvudsakligen observationell [3,4].

Inför elektiva ingrepp behövs normalt varken rutinmässig mätning av läkemedelsnivå eller överbryggning med heparin. Vid minimal blödningsrisk kan behandlingen ofta fortsätta eller morgondosen utelämnas. Vid låg till måttlig blödningsrisk görs vanligen uppehåll ett dygn före ingreppet och återinsättning efter ett dygn. Vid hög blödningsrisk görs vanligen uppehåll två dygn före och återinsättning två till tre dygn efter ingreppet. Dabigatran kräver längre uppehåll vid kreatininclearance under 50 ml/min. I PAUSE-studien gav en sådan standardiserad strategi låga frekvenser av större blödning och arteriell tromboembolism utan heparinöverbryggning [5,6]. Neuraxial anestesi, djupa icke-komprimerbara nervblockader, endoskopiska högriskingrepp och ingrepp med katastrofala konsekvenser av även en liten blödning kräver särskilda, ofta längre, uppehåll enligt lokalt specialitetsprotokoll.

Bakgrund och farmakologiska principer

DOAK används framför allt för strokeprevention vid icke-valvulärt förmaksflimmer samt för behandling och sekundärprofylax av venös tromboembolism. Preparaten har snabbt insättande effekt, relativt kort halveringstid och mer förutsägbar farmakokinetik än vitamin K-antagonister. De behöver därför inte rutinmässig terapeutisk monitorering. Apixaban, rivaroxaban och edoxaban hämmar faktor Xa, medan dabigatran hämmar trombin, faktor IIa [7].

Effekten börjar inom några timmar efter intag. Koncentrationen är vanligen högst efter cirka två till fyra timmar och sjunker därefter över ett till två dygn vid normal njur- och leverfunktion. Kliniskt betydelsefull kvarvarande effekt kan dock förekomma längre vid:

• nedsatt njurfunktion, särskilt för dabigatran
• hög ålder och låg kroppsvikt
• akut njurskada
• samtidig behandling med starka hämmare av P-glykoprotein eller CYP3A4
• överdosering eller felaktigt doseringsintervall
• gastrointestinal hypomotilitet eller fördröjd absorption
• avancerad leversjukdom
• samtidig trombocythämmande behandling.

Dabigatran har störst njurberoende elimination. Faktor Xa-hämmarna har också renal elimination, men i mindre omfattning. Vid akut sjukdom ska njurfunktionen därför bedömas på nytt även om ett tidigare prov varit normalt. För läkemedelsdosering och perioperativ planering bör kreatininclearance enligt Cockcroft-Gault användas när preparatets produktinformation bygger på detta mått. Ett automatiskt laboratorierapporterat eGFR är inte alltid utbytbart, särskilt inte hos mycket gamla, underviktiga eller kraftigt överviktiga patienter.

DOAK ger lägre risk för intrakraniell och fatal blödning än warfarin i flera viktiga patientgrupper, men större gastrointestinala, urogenitala, posttraumatiska och postoperativa blödningar förekommer fortfarande [8]. Blödningsrisken ökar vid olämplig dosering, njursvikt, tidigare blödning, anemi, trombocytopeni, okontrollerad hypertoni, malignitet, alkoholöverkonsumtion samt kombination med trombocythämmare eller icke-steroida antiinflammatoriska läkemedel.

Klinisk klassificering av blödning

Större blödning

Enligt den etablerade ISTH-definitionen betraktas en blödning som större om minst ett av följande föreligger:

• fatal blödning
• symtomatisk blödning i kritiskt organ eller kritisk lokal, exempelvis intrakraniellt, intraspinalt, intraokulärt, retroperitonealt, perikardiellt eller intramuskulärt med kompartmentsyndrom
• hemoglobinsänkning med minst 20 g/L
• transfusionsbehov på minst två enheter erytrocyter [9].

Definitionen är utvecklad för kliniska studier och ersätter inte klinisk bedömning. En pågående blödning med cirkulatorisk påverkan, hotad luftväg, snabbt neurologiskt bortfall eller behov av akut intervention ska behandlas som livshotande även innan hemoglobinsänkning eller transfusionsbehov hunnit dokumenteras.

Kliniskt relevant mindre blödning

Hit hör exempelvis långvarig epistaxis, makroskopisk hematuri eller gastrointestinal blödning som kräver medicinsk bedömning men inte uppfyller kriterierna för större blödning. Åtgärda blödningskällan och utelämna vanligen en eller flera doser. Systemisk reversering behövs normalt inte.

Lindrig blödning

Små hematom, kortvarig epistaxis, lindrig gingivalblödning och mindre sårblödning handläggs i första hand med lokal kompression och fortsatt observation. Behandlingen behöver inte alltid avbrytas. Upprepade lindriga blödningar ska däremot utlösa kontroll av dos, följsamhet, njurfunktion, blodstatus, blodtryck, interaktioner och eventuell strukturell blödningskälla. Evidensen för DOAK-specifika åtgärder vid epistaxis är begränsad, varför sedvanlig lokal öron-, näs- och halsbehandling är central [10].

Akut bedömning vid blödning

Anamnes som inte får saknas

Fastställ så snabbt som möjligt:

1. Exakt preparat, styrka och ordinerad dos.
2. Tidpunkt för senaste säkert intagna dos.
3. Om ytterligare doser, dosettfel eller överdosering kan ha förekommit.
4. Indikationen för antikoagulation.
5. Samtidig behandling med acetylsalicylsyra, P2Y12-hämmare, NSAID, SSRI, heparin eller andra antikoagulantia.
6. Känd njur- eller leversjukdom.
7. Nylig kirurgi, trauma, endoskopi eller punktion.
8. Tidigare blödning och möjlig bakomliggande lesion.
9. Aktuella läkemedelsinteraktioner.

Kontakta vid större blödning tidigt relevanta specialister, exempelvis anestesi och intensivvård, koagulationsjour, kirurg, gastroenterolog, interventionell radiolog eller neurokirurg. Hemostatisk behandling får inte fördröja kirurgisk, endoskopisk eller radiologisk kontroll av blödningskällan.

Initiala undersökningar

Ta följande prover utan att invänta resultaten innan livräddande behandling påbörjas:

• blodstatus inklusive trombocyter
• blodgruppering och förenlighetsprövning
• PK(INR), APTT och fibrinogen
• kreatinin, beräknad kreatininclearance och elektrolyter
• leverstatus
• blodgas med laktat
• läkemedelsspecifik analys om tillgänglig och kliniskt relevant.

Utför riktad bilddiagnostik skyndsamt. Vid skalltrauma, nytillkommet neurologiskt bortfall, sänkt medvetande eller svår huvudvärk krävs akut datortomografi av hjärnan. Ett normalt initialt hemoglobin utesluter inte stor akut blodförlust.

Tolkning av koagulationsanalyser

Utspädd trombintid och ekarinbaserade analyser kan kvantifiera dabigatran. Faktor Xa-hämmare mäts med kromogen anti-faktor Xa-analys kalibrerad för det aktuella läkemedlet. Ett heparinkalibrerat anti-faktor Xa-test kan ibland utesluta betydande faktor Xa-hämmareffekt, men resultatet kan inte utan lokal validering översättas direkt till ng/ml [1,2].

Koncentrationsgränser är inte absolut validerade mot kliniska utfall. Vid akut kirurgi används ofta mindre än 30 ng/ml som en nivå där ingrepp med hög blödningsrisk kan genomföras utan reversering, medan mindre än 50 ng/ml ofta betraktas som acceptabelt inför många andra akuta ingrepp. Dessa nivåer är praktiska konsensusgränser, inte biologiska säkerhetsgränser. Vid livshotande blödning ska reversering inte fördröjas i väntan på analys om betydande läkemedelseffekt är sannolik.

Behandling av pågående blödning

Grundläggande åtgärder

• Sätt ut DOAK omedelbart.
• Säkerställ luftväg, andning och cirkulation.
• Etablera grova intravenösa infarter och ge blodkomponenter efter kliniskt behov.
• Använd lokal kompression, tamponad, sutur, endoskopisk hemostas, embolisering eller kirurgi beroende på blödningskälla.
• Korrigera hypotermi, acidos, hypokalcemi och uttalad trombocytopeni.
• Kontrollera och behandla hypertoni vid intrakraniell blödning.
• Avsluta om möjligt samtidig trombocythämmande eller blödningsdrivande medicinering efter individuell riskbedömning.
• Ge inte vitamin K eller protaminsulfat som reversering av DOAK. De saknar relevant effekt.
• Plasma innehåller inte tillräckligt koncentrerade koagulationsfaktorer för effektiv DOAK-reversering och ska inte ges enbart i detta syfte.

Tranexamsyra kan användas som tillägg vid vissa traumatiska, perioperativa eller mukosala blödningar enligt respektive behandlingsprotokoll, men ersätter inte specifik reversering eller definitiv hemostas. Undvik rutinmässig användning vid makroskopisk hematuri från övre urinvägarna på grund av risk för obstruerande koagel.

När reversering är motiverad

Reversering bör övervägas vid:

• livshotande eller okontrollerad blödning
• blödning i kritiskt organ
• pågående större blödning trots adekvat lokal behandling och resuscitering
• behov av omedelbart ingrepp där relevant läkemedelseffekt sannolikt kvarstår
• uttalad överdosering med allvarlig blödning.

Reversering behövs normalt inte vid lindrig eller stabil kliniskt relevant mindre blödning, eller om läkemedelsnivån är låg och senaste dos ligger tillräckligt långt tillbaka. Beslutet ska väga den omedelbara blödningsrisken mot risken för stroke, systemisk embolism, hjärtinfarkt och venös tromboembolism.

flowchart TD
A["DOAK och akut blödning"] --> B["Sätt ut DOAK<br>ABC och lokal hemostas"]
B --> C["Bedöm preparat, senaste dos<br>njurfunktion och blödningslokal"]
C --> D["Livshotande, okontrollerad<br>eller kritisk blödning"]
D -->|"Nej"| E["Lokala åtgärder<br>observation och riktad utredning"]
D -->|"Ja"| F["Ta läkemedelsspecifik nivå<br>om svar fås utan fördröjning"]
F --> G["Dabigatran"]
F --> H["Faktor Xa-hämmare"]
G --> I["Idarucizumab 5 g intravenöst"]
H --> J["Andexanet alfa om indicerat<br>eller 4F-PCC enligt lokalt protokoll"]
I --> K["Definitiv hemostas<br>övervakning och ny provtagning"]
J --> K
K --> L["Planera återinsättning<br>när blödningen är kontrollerad"]

Reverseringsläkemedel

Exakta administrationsanvisningar, kontraindikationer och val mellan andexanet alfa och 4F-PCC ska följa aktuell produktinformation och lokalt koagulationsprotokoll. Andexanet alfa är i Europa specifikt avsett för reversering av apixaban och rivaroxaban vid livshotande eller okontrollerad blödning. Tillgänglighet och användningsbegränsningar varierar mellan svenska regioner och sjukhus.

Idarucizumab vid dabigatran

Idarucizumab är ett antikroppsfragment som binder dabigatran med hög affinitet. Standarddosen är 5 g intravenöst. I den prospektiva RE-VERSE AD-studien med 503 patienter gav behandlingen en medianreversering på 100 procent. Bland patienter med bedömbar pågående blödning var mediantiden till blödningskontroll 2,5 timmar. Hos patienter som behövde akut ingrepp var mediantiden till ingreppsstart 1,6 timmar, och den perioperativa hemostasen bedömdes som normal hos 93,4 procent [3].

Kontrollera klinisk effekt och, när tillgängligt, trombintid eller dabigatranspecifik analys efter administrering. Återkomst av dabigatraneffekt kan förekomma vid mycket hög initial koncentration, uttalad njursvikt eller stor vävnadsdistribution. Vid återkommande kliniskt betydelsefull blödning tillsammans med förlängda specifika koagulationsprover kan ytterligare 5 g övervägas efter specialistbedömning och enligt produktinformation.

Dabigatran har relativt låg proteinbindning och kan avlägsnas med hemodialys. Dialys är numera främst ett reservalternativ när idarucizumab saknas, vid massiv överdosering med njursvikt eller vid återkommande höga nivåer. En systematisk genomgång av fallrapporter visade minskade dabigatrankoncentrationer efter njurersättningsbehandling, men koncentrationsstegring efter avslutad dialys förekom hos mer än hälften av rapporterade patienter [11].

Andexanet alfa vid apixaban eller rivaroxaban

Andexanet alfa är en modifierad, katalytiskt inaktiv faktor Xa-molekyl som binder faktor Xa-hämmare. Dosregimen bestäms av preparat, senaste dos och tid sedan intag. Som praktisk huvudregel används lågdos vid apixaban högst 5 mg eller rivaroxaban högst 10 mg när senaste intaget skett inom åtta timmar. Högdos används vid större eller okänd senaste dos. Om det gått minst åtta timmar används vanligen lågdos. Kontrollera alltid aktuell produktinformation eftersom indikationer och doseringsvillkor kan ändras.

I ANNEXA-4, en prospektiv studie utan kontrollgrupp, uppnåddes god eller utmärkt hemostas hos 80 procent av bedömbara patienter. Trombotiska händelser inträffade hos 10 procent inom 30 dagar [4]. Studien omfattade främst intrakraniella och gastrointestinala blödningar och kan inte ensam fastställa jämförande effekt mot 4F-PCC.

I den randomiserade ANNEXA-I-studien vid akut intracerebral blödning gav andexanet bättre hemostatisk effekt än sedvanlig behandling, 67,0 procent jämfört med 53,1 procent. Sedvanlig behandling utgjordes i 85,5 procent av fallen av PCC. Trombotiska händelser var samtidigt vanligare med andexanet, 10,3 procent jämfört med 5,6 procent, framför allt ischemisk stroke. Någon säker skillnad i 30-dagarsmortalitet eller funktion enligt modifierad Rankin-skala påvisades inte [12].

Andexanet påverkar anti-faktor Xa-analyser under och efter infusionen, och rutinmässig mätning kan ge svårtolkade resultat. Preparatet binder även heparinrelaterade molekyler och kan orsaka heparinresistens. Detta är särskilt viktigt om akut hjärtkirurgi med heparinisering kan bli aktuell.

Fyrfaktors protrombinkomplexkoncentrat

4F-PCC innehåller koagulationsfaktorerna II, VII, IX och X. Det avlägsnar inte DOAK men kan öka trombinbildningen och därigenom förbättra hemostasen. En systematisk översikt av 33 huvudsakligen okontrollerade observationsstudier, med totalt 2 568 patienter, rapporterade hemostas hos cirka 80 procent, mortalitet på 15 procent och tromboemboliska händelser hos 3 procent. Evidensens kvalitet var låg och studierna heterogena [13].

En uppdaterad jämförelse mellan andexanet och 4F-PCC visade ingen säker mortalitetsfördel för andexanet. I kontrollerade studier var tromboemboliska händelser vanligare med andexanet, men jämförelserna påverkas av selektion, olika blödningslokaler och varierande svårighetsgrad [14]. Valet bör därför individualiseras efter blödningslokal, senaste dos, tillgänglighet, trombosrisk, lokal erfarenhet och möjlighet till snabb definitiv hemostas.

Upprepad 4F-PCC-dosering bör undvikas utan koagulationsspecialist eftersom effekten inte enkelt kan monitoreras och trombosrisken kan öka. PK(INR) ska inte användas för att titrera behandlingen.

Aktivt kol och överdosering

Aktivt kol kan övervägas efter nyligt intag, särskilt inom två till fyra timmar. För apixaban minskade aktivt kol läkemedelsexponeringen med 50 procent när det gavs två timmar efter intag och med 28 procent när det gavs efter sex timmar i en studie på friska försökspersoner [15]. Kliniska data vid blödning är begränsade.

Ge inte aktivt kol till patient med oskyddad luftväg, ileus, perforationsmisstanke eller hög aspirationsrisk. Kontakta Giftinformationscentralen vid avsiktlig eller massiv överdosering. Faktor Xa-hämmarna är starkt proteinbundna och avlägsnas inte effektivt med hemodialys.

Uppehåll inför elektiva ingrepp

Grundprinciper

Planen ska dokumentera:

• preparat och dos
• indikation och trombosrisk
• kreatininclearance
• ingreppets blödningsrisk
• tidpunkt för sista dos
• planerad tidpunkt för återinsättning
• om postoperativ trombosprofylax behövs
• vem som ansvarar för ändringar vid uppskjutet ingrepp.

En standardiserad strategi utan heparinöverbryggning och utan rutinmässig koagulationsprovtagning är säker för de flesta elektiva ingrepp. I PAUSE-studien omfattades 3 007 patienter med förmaksflimmer. Större blödning inom 30 dagar inträffade hos 0,90 till 1,85 procent beroende på preparat, och arteriell tromboembolism hos 0,16 till 0,60 procent [5]. En senare klinisk översikt anger sammantaget cirka 1 till 2 procent större blödning och 0,2 till 0,4 procent tromboembolism med standardiserade protokoll [6].

Klassificering av ingrepp

Klassificeringen ska anpassas efter ingreppets omfattning och patientens individuella blödningsrisk. Samma procedur kan tillhöra olika riskkategori beroende på förväntad dissektion, möjlighet till kompression och konsekvensen av en postoperativ blödning.

Rekommenderade standarduppehåll

Tabellen avser normal absorption, stabil njurfunktion och elektiva ingrepp utan neuraxial anestesi.

Att göra uppehåll ett dygn innebär i praktiken att inga doser tas under kalenderdagen före ingreppet. För ett läkemedel som tas två gånger dagligen innebär två dygns uppehåll vanligen att fyra doser utelämnas före ingreppsdagen. Räkna alltid i faktiska timmar vid nattkirurgi, oregelbunden dosering eller osäker följsamhet.

Förläng uppehållet vid akut försämrad njurfunktion, misstänkt ackumulation, betydande interaktion, mycket låg kroppsvikt eller ingrepp där en liten blödning kan ge allvarlig skada. Elektiv kirurgi bör om möjligt skjutas upp tills njurfunktionen stabiliserats.

Heparinöverbryggning

Överbryggning med terapeutisk lågmolekylär heparin eller ofraktionerat heparin rekommenderas inte under ett kort planerat DOAK-uppehåll. DOAK har snabbt avtagande och snabbt återkommande effekt. Heparin tillför därför främst blödningsrisk. I register- och prövningsdata har överbryggning varit associerad med mer större blödning utan påvisad minskning av tromboembolism [16]. Riktlinjer för perioperativ antitrombotisk behandling avråder därför från rutinmässig överbryggning [17].

Vid mycket hög trombosrisk, exempelvis venös tromboembolism under de senaste fyra till sex veckorna, bör ett elektivt högriskingrepp om möjligt skjutas upp. Om ingreppet inte kan vänta krävs multidisciplinär planering. Postoperativ profylaxdos av lågmolekylärt heparin kan användas innan full DOAK-dos bedöms säker, men detta är inte samma sak som preoperativ terapeutisk överbryggning.

Särskilda ingrepp

Neuraxial anestesi och djupa nervblockader

Spinal- och epiduralanestesi samt epiduralkateter innebär risk för spinalt hematom med potentiellt irreversibel neurologisk skada. Standarduppehåll för vanlig kirurgi ska därför inte automatiskt tillämpas. Europeiska riktlinjer rekommenderar särskilda tidsintervall som tar hänsyn till preparat, dos, njurfunktion, traumatisk punktion och tidpunkten för kateterinläggning eller kateteravlägsnande [18]. De nordiska anestesiologiska organisationerna har ställt sig bakom riktlinjen [19].

För DOAK i terapeutisk dos används ofta minst 72 timmars uppehåll före neuraxial punktion, men längre tid kan krävas för dabigatran vid nedsatt njurfunktion. Följ alltid aktuellt lokalt anestesiprotokoll. DOAK ska inte ges medan en neuraxial kateter ligger kvar. Efter traumatisk punktion behövs förlängt intervall innan återinsättning. Nytillkommen ryggsmärta, motorisk svaghet, känselbortfall eller blåsdysfunktion efter neuraxial procedur kräver omedelbar utredning för spinalt hematom.

Gastrointestinal endoskopi

Vid diagnostisk endoskopi med eller utan begränsad slemhinnebiopsi kan morgondosen utelämnas på undersökningsdagen. Vid endoskopiska högriskingrepp, exempelvis större polypektomi, endoskopisk mukosaresektion, endoskopisk submukosadissektion, sfinkterotomi eller dilatation av striktur, rekommenderar BSG och ESGE att sista dos av apixaban, rivaroxaban eller edoxaban tas tre dagar före ingreppet. För dabigatran med CrCl 30 till 50 ml/min rekommenderas sista dos fem dagar före [16].

Efter högriskendoskopi återinsätts DOAK vanligen efter två till tre dygn när säker hemostas föreligger. Efter omfattande slemhinneresektion kan senare återinsättning behövas. Patienten ska informeras om att fördröjd blödning kan uppträda en till två veckor efter ingreppet, ofta efter att antikoagulationen återupptagits.

Kateterablation vid förmaksflimmer

Kateterablation utförs vanligen med kontinuerlig eller endast minimalt avbruten DOAK-behandling enligt elektrofysiologiskt protokoll. En metaanalys med 22 715 patienter visade mycket låg tromboembolifrekvens och färre större blödningar med kontinuerlig DOAK än med kontinuerlig vitamin K-antagonist [20]. Ett generellt kirurgiskt tvådygnsuppehåll ska därför inte ordineras utan samråd med den enhet som genomför ablationen.

Höftfraktur

Höftfrakturkirurgi bör inte rutinmässigt fördröjas flera dygn enbart på grund av DOAK. Bedöm tid sedan senaste dos, njurfunktion, planerad anestesiform och möjlighet till läkemedelsnivå. En systematisk översikt fann att kirurgi inom 48 timmar hos DOAK-behandlade patienter inte var associerad med ökad 30-dagarsmortalitet, men transfusionsbehovet var något högre än hos patienter utan antikoagulation [21]. Neuraxial anestesi kan samtidigt kräva längre uppehåll än själva operationen, varför generell anestesi ibland möjliggör tidigare kirurgi.

Akuta och brådskande ingrepp

Akuta ingrepp kan praktiskt delas in i:

• omedelbara, inom cirka sex timmar
• brådskande, inom sex till 24 timmar
• semibrådskande, inom ett till flera dygn.

Om ingreppet kan skjutas upp utan betydande medicinsk nackdel ska tiden utnyttjas för spontan elimination. Även en fördröjning på 12 till 24 timmar kan väsentligt minska läkemedelseffekten. Vid akut eller brådskande kirurgi har blödningsfrekvenser upp till 23 procent och tromboembolifrekvenser upp till 11 procent rapporterats, vilket understryker behovet av strukturerad bedömning [6].

flowchart TD
A["DOAK och behov av akut ingrepp"] --> B["Fastställ preparat, senaste dos<br>CrCl och blödningsrisk"]
B --> C["Kan ingreppet skjutas upp<br>utan betydande skada"]
C -->|"Ja"| D["Vänta om möjligt 12 till 24 timmar<br>ta ny klinisk bedömning"]
C -->|"Nej"| E["Ta specifik DOAK-nivå<br>om snabbt tillgänglig"]
E --> F["Låg eller ej påvisbar nivå"]
E --> G["Förhöjd nivå eller svar saknas<br>och hög blödningsrisk"]
F --> H["Genomför ingrepp<br>med optimerad lokal hemostas"]
G --> I["Dabigatran: idarucizumab"]
G --> J["Faktor Xa-hämmare:<br>specialistbeslut om reversering"]
I --> H
J --> H
H --> K["Postoperativ hemostasbedömning<br>och planerad återinsättning"]

Andexanet alfa har huvudsakligen studerats vid pågående större blödning, inte som rutinmässig preoperativ reversering. Dess kortvariga farmakodynamiska effekt, trombosrisk, påverkan på heparin och begränsade kirurgiska evidens ska vägas in. Idarucizumab har däremot prospektiva data även för patienter som behövde ett akut ingrepp [3].

Återinsättning efter ingrepp eller blödning

Efter elektivt ingrepp

Återinsätt inte efter enbart ett förutbestämt klockslag. Kontrollera att kirurgisk hemostas föreligger och att det inte finns pågående dränblödning, snabbt sjunkande hemoglobin eller planerad reintervention.

• Efter ingrepp med minimal blödningsrisk kan ordinarie behandling ofta återupptas senare samma dag, vanligen minst sex timmar efter säker hemostas.
• Efter låg till måttlig risk återinsätts DOAK vanligen efter cirka 24 timmar.
• Efter hög risk återinsätts behandlingen efter 48 till 72 timmar.
• Efter mycket hög blödningsrisk kan längre fördröjning behövas.

DOAK når full antikoagulerande effekt inom några timmar. En rutinmässig reducerad första dos har inte väldokumenterad nytta och ska endast användas om det finns en separat godkänd profylaxregim eller en uttrycklig specialistplan. Om full dos behöver skjutas upp kan mekanisk trombosprofylax och senare profylaxdos av lågmolekylärt heparin övervägas.

Efter gastrointestinal blödning

Antikoagulation bör i de flesta fall återupptas när blödningskällan behandlats och hemostas är stabil. En metaanalys av patienter som vårdats för gastrointestinal blödning visade att återinsättning var associerad med färre tromboemboliska händelser och lägre total mortalitet, men med ökad risk för ny gastrointestinal blödning [22]. En DOAK-specifik metaanalys fann ingen statistiskt säker ökning av återblödning, men evidensen var av mycket låg kvalitet [23].

Tidpunkten individualiseras. Vid låg trombosrisk är återinsättning omkring dag sju ofta rimlig. Vid hög trombosrisk och säkert behandlad blödningskälla kan tidigare återinsättning vara motiverad. Utred och behandla ulkus, malignitet, angiodysplasi eller annan strukturell orsak. Om fortsatt antikoagulation krävs bör onödig samtidig trombocythämning, NSAID och felaktig DOAK-dos elimineras.

Efter intrakraniell blödning

Återinsättning efter spontan intrakraniell blödning kräver gemensam bedömning av neurolog, stroke-specialist, kardiolog eller koagulationsspecialist. Beakta blödningens lokalisation och mekanism, radiologiska mikroblödningar, misstänkt cerebral amyloid angiopati, blodtryckskontroll, förmaksflimmerrelaterad strokerisk och alternativ som vänster förmaksappendageocklusion.

Observationsdata och mindre randomiserade studier talar för att återinsatt antikoagulation vid förmaksflimmer kan minska ischemisk stroke och mortalitet utan säker ökning av återkommande intrakraniell blödning. DOAK förefaller säkrare än warfarin när antikoagulation återupptas, men patientselektion påverkar resultaten [24]. Tidpunkten ligger ofta flera veckor efter blödningen och ska inte standardiseras utan specialistbedömning.

Uppföljning och prevention

Efter en blödning eller ett perioperativt uppehåll ska följande dokumenteras och följas upp:

• fortsatt indikation för antikoagulation
• korrekt preparat och dos
• aktuell kreatininclearance
• hemoglobin och eventuell järnbrist
• blödningskällans behandling
• samtidiga trombocythämmare och NSAID
• blodtryck
• följsamhet och doseringsfel
• datum för återinsättning
• information till patient och primär behandlande läkare.

En större blödning innebär inte automatiskt att antikoagulation ska avslutas permanent. Många patienter har fortsatt hög risk för stroke eller återkommande venös tromboembolism. Den bakomliggande blödningsorsaken bör därför behandlas, och beslutet om fortsatt behandling ska göras explicit.

Patienten ska få skriftliga instruktioner inför planerade ingrepp. Formuleringar som "gör uppehåll några dagar" är otillräckliga. Ange exakt datum och klockslag för sista dos samt när behandlingen tidigast ska återupptas. Om ingreppet ställs in eller skjuts upp måste en ny antikoagulationsplan utfärdas.

Källor

1. Douxfils J m.fl. 2021 Update of the International Council for Standardization in Haematology Recommendations for Laboratory Measurement of Direct Oral Anticoagulants. Thrombosis and Haemostasis 2021. PMID: 33742436
2. Cuker A. Laboratory measurement of the non-vitamin K antagonist oral anticoagulants: selecting the optimal assay based on drug, assay availability, and clinical indication. Journal of Thrombosis and Thrombolysis 2016. PMID: 26386967
3. Pollack CV Jr m.fl. Idarucizumab for Dabigatran Reversal, Full Cohort Analysis. New England Journal of Medicine 2017. PMID: 28693366
4. Milling TJ Jr m.fl. Final Study Report of Andexanet Alfa for Major Bleeding With Factor Xa Inhibitors. Circulation 2023. PMID: 36802876
5. Douketis JD m.fl. Perioperative Management of Patients With Atrial Fibrillation Receiving a Direct Oral Anticoagulant. JAMA Internal Medicine 2019. PMID: 31380891
6. Douketis JD, Spyropoulos AC. Perioperative Management of Patients Taking Direct Oral Anticoagulants: A Review. JAMA 2024. PMID: 39133476
7. Bertoletti L m.fl. Direct oral anticoagulants: Current indications and unmet needs in the treatment of venous thromboembolism. Pharmacological Research 2017. PMID: 27350265
8. Maegele M m.fl. Direct Oral Anticoagulants in Emergency Trauma Admissions. Deutsches Ärzteblatt International 2016. PMID: 27658470
9. Schulman S, Kearon C. Definition of major bleeding in clinical investigations of antihemostatic medicinal products in non-surgical patients. Journal of Thrombosis and Haemostasis 2005. PMID: 15842354
10. Williams A m.fl. Haematological factors in the management of adult epistaxis: systematic review. Journal of Laryngology and Otology 2017. PMID: 29280698
11. Chai-Adisaksopha C m.fl. Hemodialysis for the treatment of dabigatran-associated bleeding: a case report and systematic review. Journal of Thrombosis and Haemostasis 2015. PMID: 26270886
12. Connolly SJ m.fl. Andexanet for Factor Xa Inhibitor-Associated Acute Intracerebral Hemorrhage. New England Journal of Medicine 2024. PMID: 38749032
13. Milioglou I m.fl. Prothrombin complex concentrate in major bleeding associated with DOACs: an updated systematic review and meta-analysis. Journal of Thrombosis and Thrombolysis 2021. PMID: 34024021
14. Orso D m.fl. Andexanet alpha versus four-factor prothrombin complex concentrate in DOACs anticoagulation reversal: an updated systematic review and meta-analysis. Critical Care 2024. PMID: 38970010
15. Wang X m.fl. Effect of activated charcoal on apixaban pharmacokinetics in healthy subjects. American Journal of Cardiovascular Drugs 2014. PMID: 24277644
16. Veitch AM m.fl. Endoscopy in patients on antiplatelet or anticoagulant therapy: BSG and ESGE guideline update. Gut 2021. PMID: 34362780
17. Douketis JD m.fl. Perioperative Management of Antithrombotic Therapy: An American College of Chest Physicians Clinical Practice Guideline. Chest 2022. PMID: 35964704
18. Kietaibl S m.fl. Regional anaesthesia in patients on antithrombotic drugs: Joint ESAIC/ESRA guidelines. European Journal of Anaesthesiology 2022. PMID: 34980845
19. Møller MH m.fl. Regional anaesthesia in patients on antithrombotic drugs, a joint ESAIC/ESRA guideline: Endorsement by the Scandinavian Society of Anaesthesiology and Intensive Care Medicine. Acta Anaesthesiologica Scandinavica 2022. PMID: 35585832
20. Ottóffy M m.fl. Uninterrupted or Minimally Interrupted Direct Oral Anticoagulant Therapy is a Safe Alternative to Vitamin K Antagonists in Patients Undergoing Catheter Ablation for Atrial Fibrillation: An Updated Meta-Analysis. Journal of Clinical Medicine 2020. PMID: 32987707
21. You D m.fl. Safety of expedited-surgery protocols in anticoagulant-treated patients with hip fracture: a systematic review and meta-analysis. Canadian Journal of Surgery 2023. PMID: 37001973
22. Tapaskar N m.fl. Resuming Anticoagulation Following Hospitalization for Gastrointestinal Bleeding Is Associated with Reduced Thromboembolic Events and Improved Mortality: Results from a Systematic Review and Meta-Analysis. Digestive Diseases and Sciences 2021. PMID: 32279174
23. Pálinkás D m.fl. No Association between Gastrointestinal Rebleeding and DOAC Therapy Resumption: A Systematic Review and Meta-Analysis. Biomedicines 2023. PMID: 36831090
24. Zhou Q m.fl. Efficacy and safety of anticoagulation in atrial fibrillation patients with intracranial hemorrhage: A systematic review and meta-analysis. Frontiers in Pharmacology 2023. PMID: 36969833