INOCA, mikrovaskulär angina och refraktär angina

Sammanfattning

Många som genomgår kranskärlsangiografi på grund av angina har inga obstruktiva förträngningar. Tillståndet kallas angina utan obstruktiv kranskärlssjukdom (angina with non-obstructive coronary arteries, ANOCA), och om ischemi också kan påvisas ischemi utan obstruktiv kranskärlssjukdom (ischaemia with non-obstructive coronary arteries, INOCA). Enligt ESC 2024 gäller det upp till 70 procent av dem som genomgår angiografi för angina, och andelen är högre hos kvinnor än hos män [1,5]. Orsaken är oftast koronar mikrovaskulär dysfunktion (CMD), epikardiell eller mikrovaskulär vasospasm, eller båda. Tillståndet är inte godartat: risken för hjärtinfarkt, hjärtsvikt, sjukhusinläggning och död är förhöjd, och livskvaliteten är ofta låg [1,5,6].

Diagnosen kräver att man misstänker den. Om funktionell bilddiagnostik visar ischemi, eller om angina kvarstår, trots normala eller icke-obstruktiva kranskärl, ska ANOCA/INOCA övervägas, och patienten ska inte avfärdas som icke-kardiell. Den slutliga diagnosen ställs med invasiv funktionstestning av kranskärlen: koronar flödesreserv (CFR) och index för mikrovaskulär resistens (IMR) med adenosin, och provokation med acetylkolin för att påvisa vasospasm. ESC 2024 rekommenderar sådan testning vid kvarstående besvär trots behandling och nedsatt livskvalitet (klass I, evidensnivå B) [1]. Diagnoskriterierna är standardiserade av COVADIS [2,3,4].

Behandlingen styrs av endotyp. Alla får livsstilsråd och behandling av riskfaktorer, och statin och ACE-hämmare bör övervägas. Vid nedsatt vasodilatation används betablockerare, kalciumantagonister, ranolazin, trimetazidin eller ivabradin. Vid vasospasm är kalciumantagonist förstahandsval (klass I, evidensnivå A) och nitrater kan läggas till. I CorMicA-studien förbättrade behandling som valts efter invasiv testning både angina och livskvalitet jämfört med standardvård [1,12,13]. Studien WARRIOR, där intensiv sekundärpreventiv behandling gavs till kvinnor med misstänkt INOCA, visade ingen minskning av hjärt-kärlhändelser, men hade för lite statistisk styrka för att avgöra frågan [19].

Refraktär angina innebär besvär i mer än tre månader trots utnyttjade möjligheter till läkemedel och revaskularisering, eller på grund av ANOCA/INOCA där endotypen först ska klarläggas [1,20]. Vid obstruktiv sjukdom utan revaskulariseringsalternativ kan en koronarsinusreducer övervägas på erfarna centrum (klass IIb, evidensnivå B) [1]. Placebokontrollerade studier har visat att både reducer (ORBITA-COSMIC) och perkutan koronar intervention (PCI; ORBITA-2 och ORBITA-CTO) lindrar angina mer än en skenprocedur, medan den första ORBITA-studien inte fann någon skillnad i arbetstid. Placeboeffekten är stor och måste vägas in vid tolkningen [22,27,28,29]. För primärvården är uppgiften att tänka på diagnosen, behandla riskfaktorer, inte upprepa onödiga angiografier och remittera patienter med bestående besvär till kardiolog för funktionstestning.

Begrepp och definitioner

Terminologin har ändrats under senare år, och flera termer används om samma patienter. Äldre litteratur använder också termen kardiellt syndrom X för angina med normal kranskärlsanatomi [18].

INOCA definieras i EAPCI:s konsensusdokument som ischemi utan obstruktiv kranskärlssjukdom, där obstruktiv sjukdom avser stenos över 50 procent eller FFR på högst 0,80 [5]. MINOCA (hjärtinfarkt utan obstruktiv kranskärlssjukdom) är en akut diagnos med infarktkriterier och hör till ett annat spår, se MINOCA: hjärtinfarkt utan obstruktiv kranskärlssjukdom. Vasospasm som isolerad orsak beskrivs i vasospasm i kranskärl.

Bakgrund och epidemiologi

Förekomst

Angina utan obstruktiv sjukdom är vanligt. Enligt ESC 2024 har upp till 70 procent av dem som genomgår invasiv angiografi för angina ANOCA, och av dem har ungefär en fjärdedel dokumenterad ischemi (INOCA). Bland dem som testas med acetylkolin har 80 procent endoteldysfunktion, 60 procent ett positivt acetylkolintest och 50 procent nedsatt CFR och/eller hög mikrovaskulär resistens (figur 1) [1]. Andelen med ANOCA/INOCA är större bland kvinnor (omkring 50 till 70 procent av remitterade kvinnor) än bland män (30 till 50 procent) [1,5]. I ett danskt register med 11 223 patienter som remitterats till angiografi på grund av stabil angina saknade 65 procent av kvinnorna och 32 procent av männen obstruktiv kranskärlssjukdom [6].

I den danska iPOWER-studien undersöktes 963 kvinnor med angina och kranskärl utan signifikant stenos (under 50 procent) med transtorakal Dopplerekokardiografi under dipyridamolbelastning. Medianvärdet för koronar flödeshastighetsreserv (CFVR) var 2,33 och 26 procent hade en tydligt nedsatt reserv under 2,0 [7].

{
  "$schema": "https://vega.github.io/schema/vega-lite/v5.json",
  "width": "container",
  "height": 180,
  "data": {"values": [
    {"fynd": "Endoteldysfunktion", "andel": 80},
    {"fynd": "Positivt acetylkolintest (spasm)", "andel": 60},
    {"fynd": "Nedsatt CFR och/eller hög resistens", "andel": 50}
  ]},
  "transform": [{"calculate": "datum.andel + ' %'", "as": "etikett"}],
  "encoding": {
    "y": {
      "field": "fynd", "type": "nominal", "title": null, "scale": {"paddingInner": 0.3},
      "sort": ["Endoteldysfunktion", "Positivt acetylkolintest (spasm)", "Nedsatt CFR och/eller hög resistens"],
      "axis": {"labelFontSize": 13, "labelLimit": 260, "ticks": false, "domain": false, "labelPadding": 8}
    },
    "x": {
      "field": "andel", "type": "quantitative", "title": "Andel av patienter med ANOCA som testats (%)",
      "scale": {"domain": [0, 100]},
      "axis": {"values": [0, 20, 40, 60, 80, 100], "labelFontSize": 12, "titleFontSize": 13, "titleFontWeight": "normal"}
    },
    "color": {"value": "#0e7490"}
  },
  "layer": [
    {"mark": {"type": "bar", "cornerRadiusEnd": 2}},
    {"mark": {"type": "text", "align": "left", "baseline": "middle", "dx": 5, "fontSize": 13, "fontWeight": "bold"}, "encoding": {"text": {"field": "etikett"}}}
  ],
  "config": {"view": {"stroke": null}, "axis": {"grid": true, "gridColor": "#dedee5"}, "axisY": {"grid": false}}
}

Figur 1. Fynd vid invasiv funktionstestning hos patienter med ANOCA som testats med acetylkolin och adenosin (ILIAS-registret, enligt ESC 2024). Andelarna överlappar eftersom endotyperna ofta förekommer samtidigt [1].

Patofysiologi och endotyper

Kranskärlens mikrocirkulation består av prearterioler och arterioler som reglerar flödet efter myokardiets behov. Angina vid INOCA beror på att tillförseln inte matchar behovet, vilket kan bero på nedsatt vasodilatation, onormal vasokonstriktion eller både och [1,5]. ESC 2024 beskriver sex endotyper som kan skiljas åt med invasiv funktionstestning med adenosin och acetylkolin [1]:

1. Endoteldysfunktion.
2. Nedsatt vasodilatation (låg CFR och/eller hög mikrovaskulär resistens).
3. Epikardiell vasospastisk angina.
4. Mikrovaskulär vasospastisk angina.
5. Kombinationer av ovanstående.
6. Ekvivokt svar, det vill säga angina utan att något endotypkriterium uppfylls.

Funktionell CMD kännetecknas enligt ESC av ökat viloflöde kopplat till förhöjd aktivitet i kväveoxidsyntas, medan strukturell CMD ger endoteldysfunktion med otillräcklig flödesökning vid ansträngning [1]. Mikrovaskulär angina och epikardiell vasospasm kan förekomma samtidigt, vilket är kopplat till sämre prognos [1]. Eftersom många patienter också har icke-obstruktiv ateroskleros kan INOCA ses som en del av spektrumet av kroniskt koronart syndrom [1]. Se även kroniskt koronart syndrom (stabil angina pectoris).

Riskfaktorer

Rökning, ålder, diabetes, hypertoni och dyslipidemi är associerade med CMD. Inflammatoriska sjukdomar som systemisk lupus erythematosus och reumatoid artrit är vanligare hos patienter med mikrovaskulär angina, och psykosocial stress verkar vara inblandad i kranskärlens vasomotoriska störningar [1,5]. Vasospastisk angina är starkare kopplad till rökning än till de övriga riskfaktorerna [5]. I iPOWER förklarade traditionella riskfaktorer (ålder, hypertoni, rökning, hög vilopuls, lågt HDL-kolesterol) bara en liten del av variationen i CFVR, och reserven samvarierade inte med bröstsmärtans karaktär eller utfallet av stresstest [7]. Det betyder att varken anamnes eller riskprofil kan ersätta en direkt funktionell mätning.

Klinisk bild

Symtomen är varierande. Typisk ansträngningsutlöst angina förekommer, men många har även besvär i vila, andfåddhet, smärta mellan skulderbladen, dyspepsi, illamående, trötthet och sömnstörning [5]. Symtomen kan utlösas av känslomässig stress, kyla, hyperventilation, blodtryckstoppar och rökning [5]. De skiftar ofta över tid, och allvarlighetsgraden hänger inte ihop med graden av ischemi: i CIAO-ISCHEMIA var angina och ischemi på stresseko inte korrelerade, och efter ett år hade angina förbättrats hos 43 procent och försämrats hos 14 procent [11].

Vasospastisk angina ger oftare viloangina med nattlig eller tidig morgonförekomst, snabb effekt av nitrat och övergående ST-förändringar under anfall, se vasospasm i kranskärl. COVADIS-kriterierna för vasospastisk angina är nitratresponsiv angina, övergående ischemiska EKG-förändringar och dokumenterad kranskärlsspasm [4].

Eftersom besvären ofta bedöms som icke-kardiella fördröjs diagnosen, och patienterna genomgår upprepade undersökningar och sjukhusinläggningar [1,5]. Kvinnor har oftare mikrovaskulär orsak till sina symtom [5], se hjärtinfarkt hos kvinnor.

Utredning och diagnostik

Första steget: obstruktiv sjukdom och andra orsaker

Utredningen följer vanlig handläggning av misstänkt kroniskt koronart syndrom, se kroniskt koronart syndrom. Obstruktiv kranskärlssjukdom ska uteslutas med kranskärls-CT eller invasiv angiografi med fysiologisk bedömning (FFR eller iFR), se kranskärls-CT: indikationer och FFR-CT och plackanalys. ESC 2024 betonar att ischemi vid funktionell bilddiagnostik utan obstruktiv sjukdom alltid ska väcka misstanke om ANOCA/INOCA, och att man därefter ska söka efter endotyp [1]. Andra tillstånd som ger angina eller ischemi, som anemi, takykardi, uttalad hypertoni, hypertrofi och aortastenos, bör bedömas och behandlas parallellt [1].

Ett EKG under pågående anfall rekommenderas vid misstänkt vasospastisk angina (klass I, evidensnivå C), och långtids-EKG med ST-övervakning bör övervägas vid täta besvär (klass IIa, evidensnivå B) [1].

Icke-invasiv testning av mikrocirkulationen

Stresseko, PET, perfusions-CT och kardiell magnetresonanstomografi (CMR) kan mäta flödesreserv i hjärtmuskeln. Metoderna har enligt ESC ett utmärkt negativt prediktivt värde, men det positiva prediktiva värdet är problematiskt eftersom obstruktiv sjukdom först måste uteslutas. Endast hybridmetoder som kranskärls-CT med perfusion och PET-CT ger både kärlanatomi och funktion i samma undersökning [1]. Transtorakal Dopplerekokardiografi (TTDE) av vänster främre nedåtgående kranskärl (LAD) kan läggas till ett stresseko och ger CFVR, där under 2,0 räknas som nedsatt [5,7]. PET-mätning av flödesreserv (MFR) anses ofta nedsatt vid under 2,0 (2,5 vid icke-obstruktiv sjukdom), men definitiva referensvärden saknas [1]. ESC anger att TTDE, stresseko, CMR och PET kan övervägas för icke-invasiv bedömning av flödesreserv hos patienter som har kvarstående symtom trots behandling (klass IIb, evidensnivå B) [1]. Se även stresseko och ekokardiografi och CMR.

Invasiv funktionstestning

Diagnosen ANOCA/INOCA baseras enligt ESC på invasiv funktionell bedömning av mikrocirkulationen, eftersom ingen teknik kan avbilda den direkt hos människa [1]. Testningen görs i samma session som angiografin, med tryck- och flödesmätning med termodilution eller Doppler, följt av farmakologisk vasomotortestning.

Adenosinmätningar. Med intravenös adenosin (140 µg/kg/min enligt EAPCI) eller intrakoronar adenosin mäts CFR, IMR, hyperemisk mikrovaskulär resistens (HMR) och FFR. ESC anger följande gränser [1,5]:

• CFR under 2,5 med Doppler eller termodilution är nedsatt vid icke-obstruktiv sjukdom. Termodilutions-CFR under 2,0 har låg sensitivitet, och samma gräns som för Doppler (under 2,5) ger rimlig träffsäkerhet. Tröskeln skiljer sig mellan studier och metoder: under 2,0 till 2,5.
• IMR på 25 eller mer visar ökad mikrovaskulär resistens.
• HMR över 2,5 mmHg/cm/s visar förhöjd resistens vid Dopplermätning.
• Kontinuerlig termodilution har mindre variation vid upprepade mätningar än bolustermodilution.

Acetylkolintest. Acetylkolin ges intrakoronart som bolus eller stegvis infusion, först i låg dos (2 till 20 µg) för att bedöma endotelfunktion och därefter i hög dos (100 till 200 µg) för att framkalla spasm. LAD är det vanliga målkärlet. Protokollet i ESC:s figur 14 ger 2, 20, 100 och 200 µg över 60 sekunder vardera, följt av nitroglycerin 200 µg intrakoronart för att häva spasm, och därefter adenosin. Dosökningen avbryts när spasm framkallas. Kalciumantagonister och nitrater ska sättas ut minst 24 timmar före testet. Acetylkolin har en kolinerg effekt på AV-knutan, och bradykardi kan förebyggas med infusion i LAD, tillfällig kammarstimulering eller lägre dos, och motverkas vid behov med atropin. Säkerheten med doser upp till 200 µg har rapporterats upprepade gånger. Acetylkolin är inte godkänt för denna användning, så informerat samtycke krävs, och den ska utföras av en erfaren interventionell kardiolog [1].

Provet är positivt för epikardiell spasm om symtom och ischemiska EKG-förändringar uppträder tillsammans med minst 90 procents förträngning på angiogram. Om förträngningen är mindre än 90 procent och symtom och EKG-förändringar ändå uppträder föreligger mikrovaskulär spasm [1].

COVADIS-kriterier

COVADIS (Coronary Vasomotion Disorders International Study Group) publicerade 2018 kriterier för mikrovaskulär angina med fyra villkor, som alla måste vara uppfyllda [2]. En uppdatering publicerades i oktober 2026 och lägger till föreslagna endotypsdefinitioner baserade på CFR, IMR och acetylkolintest, medan de fyra grundvillkoren behålls [3]. Uppdateringens exakta gränsvärden har inte kunnat kontrolleras mot fulltext, och tabell 1 återger därför 2018 års kriterier. Kriterierna för vasospastisk angina publicerades 2017 [4].

Tabell 1. COVADIS-kriterier för mikrovaskulär angina (2018) och vasospastisk angina (2017). Gränsvärden för CFR och IMR enligt EAPCI-konsensus och ESC 2024 [1,2,4,5].

Uppdelningen betyder mycket i praktiken: vid vasospasm är kalciumantagonist förstahandsval, medan nitrater ofta är verkningslösa eller till och med försämrar symtomen vid ren mikrovaskulär angina (se behandling).

Handläggningsgång

flowchart TD
A["Angina eller ischemi trots normala<br>eller icke-obstruktiva kranskärl<br>(kranskärls-CT eller angiografi)"] --> B["Bedöm och behandla andra orsaker:<br>anemi, takykardi, hypertoni,<br>aortastenos, hypertrofi, extrakardiell smärta"]
B --> C["Livsstil och riskfaktorer.<br>Överväg statin och ACE-hämmare.<br>Starta antianginal behandling"]
C --> D["Kvarstående besvär<br>och nedsatt livskvalitet?"]
D -->|Nej| E["Fortsatt uppföljning<br>och riskfaktorkontroll"]
D -->|Ja| F["Remiss till kardiolog:<br>invasiv funktionstestning"]
F --> G["Adenosin: CFR, IMR (HMR), FFR<br>Acetylkolin: epikardiell eller<br>mikrovaskulär spasm"]
G --> H["Nedsatt vasodilatation:<br>betablockerare, kalciumantagonist,<br>ranolazin, trimetazidin, ivabradin"]
G --> I["Vasospasm:<br>kalciumantagonist, nitrat,<br>andra kalciumantagonisten, nikorandil"]
G --> J["Överlappande endotyper:<br>kombinationsbehandling"]
H --> K["Fortsatta besvär trots utnyttjad behandling?"]
I --> K
J --> K
K -->|Ja| L["Refraktär angina:<br>koronarsinusreducer vid obstruktiv sjukdom,<br>ryggmärgsstimulering, EECP,<br>psykologiska insatser"]
K -->|Nej| E

Figur 2. Handläggning av ANOCA/INOCA, förenklad efter ESC 2024 (figur 13 och 15) [1].

Differentialdiagnoser

I Cannons studie av 60 patienter med bröstsmärta trots normala kranskärl hade 63 procent minst en psykiatrisk diagnos och 41 procent onormal esofagusmotilitet, och hos 87 procent kunde den karakteristiska smärtan framkallas med högersidig kammarstimulering eller intrakoronar adenosin [17]. Esofagusmotilitetsstörning och psykiatrisk samsjuklighet är alltså vanligt vid bröstsmärta med normala kranskärl, och kan förekomma samtidigt med ischemi.

Behandling

Behandlingen av INOCA vilar på ett begränsat underlag. Randomiserade studier med hårda effektmått saknas, och ESC 2024 beskriver patientgruppen som heterogen [1]. De flesta studier är små, har korta behandlingsperioder och mäter symtom eller surrogatmått. Det finns ändå goda skäl att behandla strukturerat och efter endotyp.

Allmänna åtgärder

Alla patienter med bekräftad ANOCA/INOCA bör få rådgivning om livsstil och behandling av hypertoni, dyslipidemi, rökning och diabetes enligt gällande riktlinjer, eftersom aterosklerosen ofta samexisterar med endoteldysfunktion [1]. Statin och ACE-hämmare ska övervägas [1], se statiner: evidens, doser och biverkningar och kardiovaskulär riskskattning och primärprevention. I WISE-substudien randomiserades 78 kvinnor med CMD (CFR under 3,0 efter adenosin) och icke-obstruktiva kranskärl till kinapril eller placebo. Efter 16 veckor hade CFR förbättrats mer med ACE-hämmare, och både behandlingen och ökningen av CFR bidrog till minskad angina [14]. ESC rekommenderar att ACE-hämmare övervägs vid endoteldysfunktion för symtomkontroll (klass IIa, evidensnivå B) [1].

Behandling efter endotyp

ESC 2024 rekommenderar att läkemedelsbehandling baserad på resultaten av funktionstestningen övervägs för att förbättra symtom och livskvalitet (klass IIa, evidensnivå A) [1].

Nedsatt vasodilatation (mikrovaskulär angina med låg CFR eller hög IMR). Betablockerare bör övervägas för symtomkontroll vid mikrovaskulär angina med nedsatt flödesreserv (klass IIa, evidensnivå B). ESC:s behandlingsfigur anger dessutom kalciumantagonist, ranolazin, trimetazidin och ivabradin, utan separat rekommendationsklass [1]. Ivabradin kräver försiktighet: ESC:s allmänna rekommendationer vid kroniskt koronart syndrom avråder från ivabradin som tillägg vid ejektionsfraktion över 40 procent utan hjärtsvikt, och från kombination med verapamil, diltiazem eller starka CYP3A4-hämmare (båda klass III, evidensnivå B) [1]. Anti-ischemisk behandling med amlodipin eller ranolazin förbättrade i en studie arbetstiden på ergometer [1]. Långverkande nitrater är ofta verkningslösa vid mikrovaskulär angina och kan försämra symtomen genom ett steal-fenomen (stöldfenomen), enligt EAPCI-dokumentet [5].

Vasospasm (epikardiell eller mikrovaskulär). Kalciumantagonister rekommenderas för att kontrollera symtom och förebygga ischemi och livshotande komplikationer vid isolerad vasospastisk angina (klass I, evidensnivå A), och nitrater bör övervägas för att förebygga återfall (klass IIa, evidensnivå B). Vid svår vasospasm kan ovanligt höga doser krävas, till exempel diltiazem 2 × 200 mg dagligen eller mer (upp till 960 mg per dygn), eller en kombination av en icke-dihydropyridin (diltiazem) och en dihydropyridin (amlodipin) [1]. Nikorandil är ett alternativ men ger ofta biverkningar [1]. Enligt tabell 7 i artikeln om kroniskt koronart syndrom (kontrollerad mot Fass 2026-11-03) finns peroralt diltiazem och nikorandil inte som marknadsförda läkemedel i Sverige, och trimetazidin finns inte i Fass; verapamil och amlodipin är de tillgängliga kalciumantagonisterna. Betablockerare ingår inte i ESC:s schema för vasokonstriktion [1].

Överlappande endotyper. Kombinationsbehandling med nitrater, kalciumantagonister och andra vasodilaterare kan övervägas (klass IIb, evidensnivå B) [1].

Stratifierad behandling i praktiken. I CorMicA randomiserades 151 patienter med angina och icke-obstruktiva kranskärl, efter att angiografin gjorts, till stratifierad behandling efter invasiv funktionstestning (CFR, IMR, FFR och acetylkolin) eller standardvård med blindade testresultat. Efter 6 månader var skillnaden i Seattle Angina Questionnaire (SAQ) summaindex 11,7 enheter till förmån för interventionsgruppen (95 procents konfidensintervall 5,0 till 18,4) [12]. Efter ett år var skillnaden 13,6 enheter (7,3 till 19,9), och livskvaliteten (EQ-5D) var bättre. Allvarliga hjärthändelser skilde sig inte åt (12 procent jämfört med 11 procent under median 19 månader) [13]. Studien var liten och mätte symtom, inte hårda effektmått, men den ger starkast stöd för att testa före behandling.

Läkemedel vid INOCA

Tabellen visar de läkemedel som nämns i ESC 2024 och EAPCI-konsensusen och de doser som prövats i de studier som citerats här. Dosering enligt produktresumé och tillgänglighet i Sverige redovisas i tabell 7 i artikeln kroniskt koronart syndrom.

Tabell 2. Läkemedel vid INOCA enligt ESC 2024, EAPCI-konsensus och citerade studier. Studiedoser är inte rekommendationer om förskrivning [1,5,14,15,16,17].

Psykologisk behandling och smärtmodulering

Hos patienter med kvarstående besvär trots normala kranskärl har psykologiska insatser visat en måttlig effekt. En Cochrane-översikt av 17 randomiserade studier (1 006 patienter) med icke-specifik bröstsmärta och normal kranskärlsanatomi fann färre rapporter om bröstsmärta under de första tre månaderna efter behandling (relativ risk 0,70, 95 procents konfidensintervall 0,53 till 0,92) och efter tre till nio månader (relativ risk 0,59, 0,45 till 0,76). Effekten gällde främst kognitiv beteendeterapi. Evidensen begränsas av hög heterogenitet och risk för bias [18]. ESC 2024 anger för kroniskt koronart syndrom i allmänhet att behandling av depression och ångest med läkemedel, psykoterapi och/eller fysisk aktivitet kan förbättra symtom och livskvalitet, där förstahandsbehandling är en selektiv serotoninåterupptagshämmare eller icke-farmakologiska insatser inom ett multidisciplinärt omhändertagande [1]. Imipramin i låg dos har studerats vid bröstsmärta med normala kranskärl, men studien är från 1994 och liten [17], och EAPCI nämner låg dos av tricykliska antidepressiva som tillägg [5].

Intensiv sekundärprevention: WARRIOR

WARRIOR randomiserade 2 476 kvinnor med misstänkt INOCA på 71 amerikanska centra till intensiv behandling (högintensiv statin, ACE-hämmare eller angiotensinreceptorblockerare och acetylsalicylsyra) eller sedvanlig vård. Efter 2,5 år hade 221 händelser inträffat i interventionsgruppen och 200 i kontrollgruppen (HR 1,13, 95 procents konfidensintervall 0,94 till 1,37). Sjukhusinläggning för angina dominerade händelserna. Rekryteringen var lägre än planerat, deltagarna var äldre (medelålder 64 år) och hade redan låga LDL-värden, välinställt blodtryck och hög användning av statin och ACE-hämmare, och författarna menar att den begränsade styrkan hindrar slutsatsen att behandlingen saknar värde [19]. När ESC-riktlinjen skrevs pågick även PRIZE-studien med endotelin A-receptorantagonisten zibotentan vid mikrovaskulär angina [1].

Refraktär angina

Definition och omfattning

Refraktär angina är symtom i mer än tre månader orsakade av etablerad reversibel ischemi som inte kan kontrolleras med trappstegsvis läkemedelsbehandling, bypassoperation eller PCI inklusive rekanalisering av kronisk total ocklusion, eller som beror på ANOCA/INOCA. Vid ANOCA/INOCA ska endotyperna först klarläggas innan man ställer diagnosen refraktär angina. Mellan 2 och 24 procent av patienterna med kranskärlssjukdom har dagliga eller veckovisa besvär trots behandling [1,20]. Livskvaliteten är dålig, med täta sjukhusinläggningar och hög resursåtgång [1]. Vid misstänkt eller dokumenterad ANOCA/INOCA med refraktär angina och nedsatt livskvalitet rekommenderas invasiv funktionstestning för att definiera endotyp och behandling (klass I, evidensnivå B) [1].

Revaskularisering och placeboeffekt

Före diagnosen refraktär angina ska revaskulariseringsmöjligheterna vara utredda, se PCI. Placebokontrollerade PCI-studier har förändrat synen på hur mycket av symtomlindringen som är ett kärl-specifikt resultat:

• ORBITA (200 patienter med stabil angina och svår enkärlssjukdom, efter optimering av läkemedel) fann ingen signifikant skillnad i förändring av arbetstid mellan PCI och skenprocedur (16,6 sekunder, 95 procents konfidensintervall minus 8,9 till 42,0) [27].
• ORBITA-2 (301 patienter som slutat med antianginal behandling) visade lägre anginascore efter PCI än efter placebo vid 12 veckor (2,9 jämfört med 5,6, oddskvot 2,21, 1,41 till 3,47) [28].
• ORBITA-CTO (50 patienter med angina på grund av enkärls kronisk total ocklusion) fann att CTO-PCI jämfört med skenprocedur gav lägre anginascore efter sex månader (oddskvot 4,38, 95 procents trovärdighetsintervall 1,57 till 12,69) och 30,6 fler anginafria dagar [29].

Skenprocedurer gör det möjligt att skilja den kärlspecifika effekten från placeboeffekten. ORBITA-2 (patienter med objektiv ischemi) och ORBITA-CTO visade nytta av PCI utöver placebo, medan ORBITA inte gjorde det på sitt primära mått. Samma metodik har nu också använts för koronarsinusreducern.

Koronarsinusreducer

Koronarsinusreducern är en timglasformad, ballongexpanderbar anordning av rostfritt stål som implanteras i sinus coronarius för att öka trycket i sinus och omfördela blod till ischemiskt myokard, främst i LAD-området [1,21]. I COSIRA randomiserades 104 patienter med angina i CCS-klass III eller IV, ischemi och utan möjlighet till revaskularisering, till reducer eller skenprocedur. Efter sex månader hade 35 procent i reducergruppen förbättrats med minst två CCS-klasser jämfört med 15 procent i kontrollgruppen (P=0,02), och 71 procent respektive 42 procent med minst en klass (P=0,003). Livskvaliteten enligt SAQ förbättrades mer (17,6 jämfört med 7,6 poäng), men arbetstiden förbättrades inte mer än i kontrollgruppen [21].

{
  "$schema": "https://vega.github.io/schema/vega-lite/v5.json",
  "width": "container",
  "height": 220,
  "data": {"values": [
    {"utfall": "Förbättring med minst 1 CCS-klass", "grupp": "Koronarsinusreducer (n = 52)", "andel": 71},
    {"utfall": "Förbättring med minst 1 CCS-klass", "grupp": "Skenprocedur (n = 52)", "andel": 42},
    {"utfall": "Förbättring med minst 2 CCS-klasser", "grupp": "Koronarsinusreducer (n = 52)", "andel": 35},
    {"utfall": "Förbättring med minst 2 CCS-klasser", "grupp": "Skenprocedur (n = 52)", "andel": 15}
  ]},
  "transform": [{"calculate": "datum.andel + ' %'", "as": "etikett"}],
  "encoding": {
    "y": {
      "field": "utfall", "type": "nominal", "title": null, "scale": {"paddingInner": 0.3},
      "sort": ["Förbättring med minst 1 CCS-klass", "Förbättring med minst 2 CCS-klasser"],
      "axis": {"labelFontSize": 13, "labelLimit": 240, "ticks": false, "domain": false, "labelPadding": 8}
    },
    "yOffset": {"field": "grupp", "sort": ["Koronarsinusreducer (n = 52)", "Skenprocedur (n = 52)"], "scale": {"paddingInner": 0.12}},
    "x": {
      "field": "andel", "type": "quantitative", "title": "Andel patienter vid 6 månader (%)",
      "scale": {"domain": [0, 100]},
      "axis": {"values": [0, 20, 40, 60, 80, 100], "labelFontSize": 12, "titleFontSize": 13, "titleFontWeight": "normal"}
    },
    "color": {
      "field": "grupp", "type": "nominal",
      "sort": ["Koronarsinusreducer (n = 52)", "Skenprocedur (n = 52)"],
      "scale": {"domain": ["Koronarsinusreducer (n = 52)", "Skenprocedur (n = 52)"], "range": ["#0e7490", "#b0442c"]},
      "legend": {"orient": "top", "title": null, "labelFontSize": 13, "symbolType": "square", "columnPadding": 24, "labelLimit": 320}
    }
  },
  "layer": [
    {"mark": {"type": "bar", "cornerRadiusEnd": 2}},
    {"mark": {"type": "text", "align": "left", "baseline": "middle", "dx": 5, "fontSize": 13, "fontWeight": "bold"}, "encoding": {"text": {"field": "etikett"}}}
  ],
  "config": {"view": {"stroke": null}, "axis": {"grid": true, "gridColor": "#dedee5"}, "axisY": {"grid": false}}
}

Figur 3. Förbättring av anginasymtom i CCS-klass efter sex månader i COSIRA-studien [21].

REDUCER-I är en icke-randomiserad europeisk registerstudie. Bland 400 patienter var det 30-dagars risken för allvarlig hjärthändelse 1,6 procent, utan dödsfall, och 69,8 procent hade förbättrats med minst en CCS-klass efter sex månader [23]. I en delanalys av de 61 patienter (19,9 procent) som hade angiografiskt icke-obstruktiv sjukdom (förträngning under 70 procent) hade 60,3 procent förbättrats med minst en CCS-klass efter ett år, men studien saknar kontrollgrupp [24].

ORBITA-COSMIC var en dubbelblind placebokontrollerad studie med 51 randomiserade patienter. Reducern förbättrade inte myokardiellt blodflöde i de ischemiska segmenten (skillnad 0,06 mL/min per g, 95 procents trovärdighetsintervall minus 0,09 till 0,20), men antalet dagliga anginaepisoder minskade jämfört med placebo (oddskvot 1,40, 1,08 till 1,83). Två reducer-embolier inträffade [22]. Mekanismen bakom symtomlindringen är alltså oklar. ESC 2024 ger rekommendationen om reducer (klass IIb, evidensnivå B) för patienter med försvagande angina och obstruktiv kranskärlssjukdom som är refraktär mot optimal läkemedelsbehandling och revaskularisering, på erfarna centrum. Studier vid ANOCA/INOCA pågår, och ESC lyfter fram COSIMA och COSIRA-II [1]. Vid ANOCA/INOCA är underlaget ännu otillräckligt.

Förstärkt extern motpulsation och ryggmärgsstimulering

Förstärkt extern motpulsation (enhanced external counterpulsation, EECP) innebär att manschetter runt vader och lår blåses upp i tidig diastole och töms i slutet av diastole. ESC 2024 beskriver metoden som lovande och lätt att införa efter att läkemedel och revaskularisering uttömts [1]. Evidensen är svag: Cochrane-översikten hittade bara en randomiserad studie med 139 deltagare, vars metodologiska kvalitet gjorde resultaten opålitliga [25].

Ryggmärgsstimulering (spinal cord stimulation) är ett alternativ för patienter som förblir refraktära efter läkemedelsbehandling [1]. En metaanalys av 12 randomiserade studier (476 patienter) visade färre anginaepisoder, lägre nitroglycerinförbrukning och längre arbetstid, men studierna var små och heterogena [26].

Översiktsartikeln om refraktär angina behandlar också transmyokardiell laserrevaskularisering och strålbehandling vid återkommande restenos [20]. Angiogenes- och stamcellsbehandling kräver enligt ESC fler randomiserade studier innan de kan användas [1].

Särskilda situationer

Kvinnor. ANOCA/INOCA är vanligare hos kvinnor, och östrogenfluktuationer har föreslagits ge fler symtom hos premenopausala kvinnor [5]. Flera stora INOCA-studier (WISE, iPOWER, WARRIOR) har fokuserat på kvinnor. Se hjärtinfarkt hos kvinnor.

Hjärtsvikt med bevarad ejektionsfraktion. CMD och HFpEF har ett nära samband. I en kohort om 201 patienter utan flödesbegränsande kranskärlssjukdom och med bevarad ejektionsfraktion hade de med nedsatt CFR (under 2,0) oftare diastolisk dysfunktion (justerad oddskvot 2,58 för E/e' septalt över 15) och högre risk för sammansatt utfall inklusive HFpEF-inläggning (justerad HR 2,47). Hos dem med både nedsatt CFR och diastolisk dysfunktion var risken för HFpEF-inläggning mer än femfaldigt ökad [10]. ESC 2024 anger att patienter med HFpEF, angina eller likvärdiga symtom och normala eller icke-obstruktiva kranskärl bör övervägas för PET- eller CMR-perfusion eller invasiv funktionstestning för att påvisa eller utesluta CMD [1]. Se HFpEF och HFmrEF.

MINOCA och takotsubo. Vasospasm och mikrovaskulär dysfunktion hör till de mekanismer som diskuteras vid både MINOCA och takotsubo, se MINOCA och takotsubo.

Geografiska skillnader. Spasm vid provokation är vanligare i Japan och Taiwan (multipel spasm hos 24,3 respektive 19,3 procent) än hos kaukasier (7,5 procent) [1].

Prognos och uppföljning

Prognos

INOCA är förknippat med sämre livskvalitet, ökad risk för funktionsnedsättning, återkommande sjukhusinläggningar, upprepade angiografier och fler kardiovaskulära händelser [1,5]. Några nyckeldata:

• I en dansk kohort på 11 223 patienter med stabil angina var risken för stora hjärt-kärlhändelser (MACE: kardiovaskulär död, hjärtinfarkt, stroke eller hjärtsvikt) förhöjd också utan obstruktiv sjukdom, jämfört med en referenspopulation: HR 1,52 (1,27 till 1,83) vid normala kranskärl och 1,85 (1,51 till 2,28) vid diffus icke-obstruktiv sjukdom. För total dödlighet var HR 1,29 respektive 1,52 [6].
• I WISE hade kvinnor med CFR under 2,32 efter adenosin en händelsefrekvens på 26,7 procent jämfört med 12,2 procent vid högre värden över i genomsnitt 5,4 år. Lägre CFR förutsade större risk för död, icke-fatal hjärtinfarkt, stroke eller hjärtsviktsinläggning även hos de 152 kvinnorna utan obstruktiv sjukdom (HR 1,20, 95 procents konfidensintervall 1,05 till 1,38) [8].
• En metaanalys av 79 studier (59 740 personer) fann att nedsatt CFR var förknippat med högre total dödlighet (HR 3,78) och MACE (HR 3,42). Vid isolerad CMD var HR 5,44 för dödlighet och 3,56 för MACE. Varje minskning av CFR med 0,1 enhet gav ökad risk för MACE (HR 1,08) [9].
• ESC 2024 anger att mikrovaskulär angina diagnostiserad med PET eller transtorakal Dopplerekokardiografi är förknippad med två- till fyrfaldigt högre risk för oönskade kardiovaskulära utfall, och att epikardiell endotelberoende dysfunktion ger tvåfaldig risk. Vasospastisk angina kan leda till plötslig hjärtdöd, hjärtinfarkt och synkope. Genom att lägga fysiologisk bedömning i kranskärlen till icke-invasiv information kunde subgrupper med upp till fyrfaldig skillnad i långtidshändelser identifieras [1].

{
  "$schema": "https://vega.github.io/schema/vega-lite/v5.json",
  "width": "container",
  "height": 220,
  "data": {"values": [
    {"grupp": "Alla patienter: total dödlighet", "hr": 3.78, "lag": 2.39, "hog": 5.97},
    {"grupp": "Alla patienter: MACE", "hr": 3.42, "lag": 2.92, "hog": 3.99},
    {"grupp": "Isolerad CMD: total dödlighet", "hr": 5.44, "lag": 3.78, "hog": 7.83},
    {"grupp": "Isolerad CMD: MACE", "hr": 3.56, "lag": 2.14, "hog": 5.90}
  ]},
  "encoding": {
    "y": {
      "field": "grupp", "type": "nominal", "title": null,
      "sort": ["Alla patienter: total dödlighet", "Alla patienter: MACE", "Isolerad CMD: total dödlighet", "Isolerad CMD: MACE"],
      "axis": {"labelFontSize": 13, "labelLimit": 260, "ticks": false, "domain": false, "labelPadding": 8}
    }
  },
  "layer": [
    {"mark": {"type": "rule", "strokeWidth": 2, "color": "#0e7490"}, "encoding": {"x": {"field": "lag", "type": "quantitative", "title": "Hazard ratio med 95 % konfidensintervall (logaritmisk skala)", "scale": {"type": "log", "domain": [1, 10]}, "axis": {"values": [1, 2, 3, 5, 10], "labelFontSize": 12, "titleFontSize": 13, "titleFontWeight": "normal"}}, "x2": {"field": "hog"}}},
    {"mark": {"type": "point", "filled": true, "size": 90, "color": "#0e7490"}, "encoding": {"x": {"field": "hr", "type": "quantitative", "scale": {"type": "log", "domain": [1, 10]}}}}
  ],
  "config": {"view": {"stroke": null}, "axis": {"grid": true, "gridColor": "#dedee5"}, "axisY": {"grid": false}}
}

Figur 4. Samband mellan nedsatt kranskärlsflödesreserv (CFR) och dödlighet respektive allvarliga hjärt-kärlhändelser (MACE), metaanalys av 79 studier [9].

Uppföljning

Uppföljningen innebär att kontrollera anginasymtom och livskvalitet, utvärdera behandlingseffekt och biverkningar och sköta riskfaktorer. Vid kvarstående besvär trots behandling rekommenderar ESC 2024 invasiv funktionstestning (klass I, evidensnivå B) [1]. Eftersom ischemi och angina inte följer varandra över tid (CIAO-ISCHEMIA) bör uppföljningen utgå från patientens symtom och funktion snarare än upprepad ischemidiagnostik [11].

När remittera

• Angina eller ischemi på stresstest eller bilddiagnostik med normala eller icke-obstruktiva kranskärl, där besvären kvarstår efter initial behandling. Remiss till kardiolog för invasiv funktionstestning (klass I, evidensnivå B) [1].
• Täta viloanfall med övergående ST-förändringar som svarar på nitrat eller kalciumantagonist, för att bekräfta vasospastisk angina (klass I, evidensnivå C) [1].
• Refraktära besvär trots utnyttjad behandling, för bedömning av revaskularisering, koronarsinusreducer, ryggmärgsstimulering eller deltagande i studie [1].
• Patienter med HFpEF eller oförklarad dyspné och angina, där CMD bör övervägas [1].
• Oklar diagnos efter stresstest, där obstruktiv sjukdom inte kunnat uteslutas.

Vanliga frågor

Är INOCA ett farligt tillstånd?

Ja, risken är förhöjd jämfört med personer utan ischemisk hjärtsjukdom. Danska data visar ökad risk för stora hjärt-kärlhändelser även vid helt normala kranskärl, och risken stiger med lägre CFR [6,8,9]. Påverkan på livskvaliteten är ofta stor [1].

Varför hjälper nitroglycerin inte alltid?

Vid vasospastisk angina är nitrater effektiva. Vid mikrovaskulär angina är långverkande nitrater ofta verkningslösa och kan försämra symtomen genom ett steal-fenomen, enligt EAPCI-dokumentet [5]. Svaret på nitrat avgör därför inte om besvären är kardiella.

Behövs invasiv testning för att behandla?

Man kan börja med livsstil, riskfaktorbehandling och empirisk antianginal behandling. Invasiv funktionstestning rekommenderas vid kvarstående besvär, eftersom behandlingen då kan styras mot endotyp, och CorMicA visade bättre angina och livskvalitet med den strategin [1,12,13].

Vad skiljer INOCA, MINOCA och takotsubo?

INOCA är ett kroniskt eller återkommande anginatillstånd med ischemi utan obstruktiv sjukdom. MINOCA är en akut hjärtinfarkt med troponinstegring och icke-obstruktiva kranskärl, och takotsubo är en akut övergående vänsterkammardysfunktion. Vasospasm och mikrovaskulär dysfunktion diskuteras som mekanismer vid MINOCA och takotsubo, se respektive artikel.

Fungerar koronarsinusreducer vid mikrovaskulär angina?

Randomiserade data finns för patienter med obstruktiv kranskärlssjukdom: COSIRA och ORBITA-COSMIC visade bättre angina än skenprocedur [21,22]. Hos patienter med icke-obstruktiv sjukdom finns bara observationsdata, och randomiserade studier pågår. ESC 2024 rekommenderar reducern bara vid obstruktiv sjukdom [1,24].

Är det värt att öppna en kronisk total ocklusion för att lindra angina?

I ORBITA-CTO, en placebokontrollerad studie på 50 patienter med enkärlsocklusion, minskade CTO-PCI anginaepisoderna och gav fler anginafria dagar jämfört med skenprocedur [29]. Studien är liten och gäller utvalda patienter. Beslut om CTO-PCI hör hemma på ett centrum med erfarenhet.

Källor

1. Vrints C, Andreotti F, Koskinas KC m.fl. 2024 ESC Guidelines for the management of chronic coronary syndromes. Eur Heart J 2024. PMID: 39210710
2. Ong P, Camici PG, Beltrame JF m.fl. International standardization of diagnostic criteria for microvascular angina. Int J Cardiol 2018. PMID: 29031990
3. Ong P, Camici PG, Beltrame J m.fl. 2026 update on the COVADIS diagnostic criteria of international standardization for microvascular angina. Int J Cardiol 2026. PMID: 42874788
4. Beltrame JF, Crea F, Kaski JC m.fl. International standardization of diagnostic criteria for vasospastic angina. Eur Heart J 2017. PMID: 26245334
5. Kunadian V, Chieffo A, Camici PG m.fl. An EAPCI Expert Consensus Document on Ischaemia with Non-Obstructive Coronary Arteries in Collaboration with European Society of Cardiology Working Group on Coronary Pathophysiology & Microcirculation Endorsed by Coronary Vasomotor Disorders International Study Group. Eur Heart J 2020. PMID: 32626906
6. Jespersen L, Hvelplund A, Abildstrøm SZ m.fl. Stable angina pectoris with no obstructive coronary artery disease is associated with increased risks of major adverse cardiovascular events. Eur Heart J 2012. PMID: 21911339
7. Mygind ND, Michelsen MM, Pena A m.fl. Coronary Microvascular Function and Cardiovascular Risk Factors in Women With Angina Pectoris and No Obstructive Coronary Artery Disease: The iPOWER Study. J Am Heart Assoc 2016. PMID: 27068634
8. Pepine CJ, Anderson RD, Sharaf BL m.fl. Coronary microvascular reactivity to adenosine predicts adverse outcome in women evaluated for suspected ischemia: results from the National Heart, Lung and Blood Institute WISE study. J Am Coll Cardiol 2010. PMID: 20579539
9. Kelshiker MA, Seligman H, Howard JP m.fl. Coronary flow reserve and cardiovascular outcomes: a systematic review and meta-analysis. Eur Heart J 2022. PMID: 34849697
10. Taqueti VR, Solomon SD, Shah AM m.fl. Coronary microvascular dysfunction and future risk of heart failure with preserved ejection fraction. Eur Heart J 2018. PMID: 29293969
11. Reynolds HR, Picard MH, Spertus JA m.fl. Natural History of Patients With Ischemia and No Obstructive Coronary Artery Disease: The CIAO-ISCHEMIA Study. Circulation 2021. PMID: 34058845
12. Ford TJ, Stanley B, Good R m.fl. Stratified Medical Therapy Using Invasive Coronary Function Testing in Angina: The CorMicA Trial. J Am Coll Cardiol 2018. PMID: 30266608
13. Ford TJ, Stanley B, Sidik N m.fl. 1-Year Outcomes of Angina Management Guided by Invasive Coronary Function Testing (CorMicA). JACC Cardiovasc Interv 2020. PMID: 31709984
14. Pauly DF, Johnson BD, Anderson RD m.fl. In women with symptoms of cardiac ischemia, nonobstructive coronary arteries, and microvascular dysfunction, angiotensin-converting enzyme inhibition is associated with improved microvascular function: a double-blind randomized study from the NHLBI Women's Ischemia Syndrome Evaluation (WISE). Am Heart J 2011. PMID: 21982660
15. Bairey Merz CN, Handberg EM, Shufelt CL m.fl. A randomized, placebo-controlled trial of late Na current inhibition (ranolazine) in coronary microvascular dysfunction (CMD): impact on angina and myocardial perfusion reserve. Eur Heart J 2016. PMID: 26614823
16. Villano A, Di Franco A, Nerla R m.fl. Effects of ivabradine and ranolazine in patients with microvascular angina pectoris. Am J Cardiol 2013. PMID: 23558043
17. Cannon RO 3rd, Quyyumi AA, Mincemoyer R m.fl. Imipramine in patients with chest pain despite normal coronary angiograms. N Engl J Med 1994. PMID: 8159194
18. Kisely SR, Campbell LA, Yelland MJ m.fl. Psychological interventions for symptomatic management of non-specific chest pain in patients with normal coronary anatomy. Cochrane Database Syst Rev 2015. PMID: 26123045
19. Pepine CJ, Handberg E, Cooper-DeHoff R m.fl. Women's IschemiA TRial to Reduce Events In Non-ObstRuctive CAD (WARRIOR): a randomised controlled trial. Open Heart 2026. PMID: 41932694
20. Davies A, Fox K, Galassi AR m.fl. Management of refractory angina: an update. Eur Heart J 2021. PMID: 33367764
21. Verheye S, Jolicœur EM, Behan MW m.fl. Efficacy of a device to narrow the coronary sinus in refractory angina. N Engl J Med 2015. PMID: 25651246
22. Foley MJ, Rajkumar CA, Ahmed-Jushuf F m.fl. Coronary sinus reducer for the treatment of refractory angina (ORBITA-COSMIC): a randomised, placebo-controlled trial. Lancet 2024. PMID: 38604209
23. Verheye S, van de Hoef TP, de Silva R m.fl. Coronary Sinus Narrowing for Treating Refractory Angina: REDUCER-I Multicenter "Real-World" Observational Study Primary Endpoint Analysis. JACC Cardiovasc Interv 2024. PMID: 39520437
24. de Silva R, van de Hoef TP, van Kuijk JP m.fl. Coronary Sinus Reduction for REDUCER-I Patients With Refractory Angina and Angiographically Nonobstructive Coronary Artery Disease. JACC Adv 2026. PMID: 41863985
25. Amin F, Al Hajeri A, Civelek B m.fl. Enhanced external counterpulsation for chronic angina pectoris. Cochrane Database Syst Rev 2010. PMID: 20166092
26. Pan X, Bao H, Si Y m.fl. Spinal Cord Stimulation for Refractory Angina Pectoris: A Systematic Review and Meta-analysis. Clin J Pain 2017. PMID: 27875377
27. Al-Lamee R, Thompson D, Dehbi HM m.fl. Percutaneous coronary intervention in stable angina (ORBITA): a double-blind, randomised controlled trial. Lancet 2018. PMID: 29103656
28. Rajkumar CA, Foley MJ, Ahmed-Jushuf F m.fl. A Placebo-Controlled Trial of Percutaneous Coronary Intervention for Stable Angina. N Engl J Med 2023. PMID: 38015442
29. Khan S, Sajjad U, Fawaz S m.fl. Randomized, Placebo-Controlled Trial of Chronic Total Occlusion Percutaneous Coronary Intervention in Stable Angina: The ORBITA-CTO Trial. J Am Coll Cardiol 2026. PMID: 41999379