Binet stadieindelning för kronisk lymfatisk leukemi (KLL)

Klinisk bakgrund

Binet stadieindelning fyller två funktioner vid diagnostillfället för kronisk lymfatisk leukemi (KLL): den ger en grov prognostisk prognos och den utgör, tillsammans med symtomdebut, grund för beslutet om när behandling ska initieras. Beslutet är svårt utan ett strukturerat instrument därför att KLL har en utomordentligt heterogen klinisk kurs, från patienter vars överlevnad inte skiljer sig från en ålders- och könsmatchad normalpopulation till patienter med en medianöverlevnad på blot två år. Samtidigt är standardhandläggningen av asymtomatisk sjukdom aktiv övervakning, vilket gör att en felaktig riskbedömning vid diagnos antingen leder till för tidig behandling med onödiga biverkningar eller till fördröjd insättning av behandling hos patienter som faktiskt behöver den.

Instrumentet bygger uteslutande på klinisk palpation och rutinblodstatus, vilket var en medveten design i härledningsarbetet: systemet skulle kunna tillämpas utan bilddiagnostik eller benmärgsprov [1].

Beräkning av Binet stadieindelning

Fem lymfkörtel- och organområden bedöms palpatoriskt: cervikala lymfkörtlar, axillära lymfkörtlar, inguinala lymfkörtlar (en- eller bilateralt räknas som ett område), mjälte och lever. Varje engagerat område ger en poäng. Därtill kommer hemoglobin och trombocytantal som tröskelvariabler.

$$\text{Engagerade områden} = n_{\text{cervikala}} + n_{\text{axillära}} + n_{\text{inguinala}} + n_{\text{mjälte}} + n_{\text{lever}}$$

där varje term är 0 eller 1. Stadieindelningen följer sedan:

$$\text{Stadium A}: \text{Engagerade områden} < 3 ;\wedge; \text{Hb} \geq 10 ;\wedge; \text{Trombocyter} \geq 100 \times 10^9/\text{L}$$

$$\text{Stadium B}: \text{Engagerade områden} \geq 3 ;\wedge; \text{Hb} \geq 10 ;\wedge; \text{Trombocyter} \geq 100 \times 10^9/\text{L}$$

$$\text{Stadium C}: \text{Hb} < 10 ;\vee; \text{Trombocyter} < 100 \times 10^9/\text{L}$$

Stadium C gäller alltså oavsett antal engagerade områden, vilket återspeglar att anemi och trombocytopeni är de dominerande prognostiska faktorerna och sätts över antalet körtelområden.

Härledningskohorten utgjordes av två franska patientserier: en retrospektiv med 99 patienter och en prospektiv med 196 patienter [1]. En Cox multivariat analys av överlevnad identifierade trombocytopeni och anemi som de starkaste riskfaktorerna. Bland patienter utan anemi eller trombocytopeni var antalet engagerade områden signifikant associerat med prognos. Systemet validerades omedelbart på en extern kohort om 146 patienter från Montserrat och Rozman [1].

Tolkning i praktiken

Stadium A innebär inte att patienten är fri från risk för progression. Den individuella variationen är stor, och en betydande andel patienter i stadium A kommer att behöva behandling inom fem år. För att förbättra förutsägelsen av tid till första behandling (TTFT) hos just denna grupp har IPS-E (International Prognostic Score for Early-stage CLL) tag fram, som kombinerar IGHV-mutationsstatus, absolut lymfocyttal över 15 × 10⁹/L och palpabla lymfkörtlar och uppnår en c-statistik på 0,74 i träningskohorten och 0,70 i valideringskohorterna [3].

Stadium C är den enda kategori där stadieindelningen i sig utgör ett starkt argument för att initiera utredning inför behandling, eftersom cytopenierna reflekterar märginfiltration eller autoimmun destruktion. Enligt iwCLL-kriterierna från 2018 är dock behandlingsbeslutet formellt knutet till symtom och specifika laboratorietrösklar, inte till stadium i sig [4].

Validering och prestanda

Binet stadieindelning har använts i över fyrtio år och validerats i många kohorter. I en jämförande studie av 133 KLL-patienter fann Zengin m.fl. att Binet-systemet uppvisade statistiskt signifikanta överlevnadsskillnader mellan alla tre stadier, till skillnad från Rai-systemet där stadium 0, I och II inte skilde sig åt [2]. Fördelningen i den kohorten var stadium A 35, B 40 och C 58 patienter, med medianöverlevnad på över 91, 63 respektive 16 månader [2].

En systematisk Cochrane-översikt från 2020 identifierade 52 prognostiska modeller för KLL, varav 12 hade extern validering [5]. Binet-systemet ingick inte bland de tre modeller som metaanalyserades kvantitativt (CLL-IPI, Barcelona-Brno och MDACC 2007), eftersom översikten fokuserade på sammansatta prognostiska index snarare än rena stadieindelningar. Den sammansatta modell som presterade bäst var CLL-IPI med en poolerad c-statistik på 0,72 (95 % KI 0,67 till 0,77) över sju externa valideringsstudier [5]. CLL-IPI inkluderar Binet- eller Rai-stadium som en av fem variabler, vid sidan av ålder, IGHV-mutationsstatus, beta-2-mikroglobulin och TP53-status [4].

I den moderna behandlingseran har Binet-systemets prognostiska värde för överlevnad minskat i betydelse, eftersom nya riktade terapier (BTK-hämmare, venetoklax) förbättrar utfallet även för högriskpatienter [4,6]. Systemet behåller dock sin roll som inklusionskriterium i kliniska prövningar och som epidemiologiskt verktyg. I CLL12-studien rekryterades exempelvis patienter i Binet stadium A med förhöjd risk för progression till ibrutinib kontra placebo [4].

Begränsningar

Binet stadieindelning fångar enbart klinisk tumörbörda och cytopenier. Den tar inte hänsyn till molekylära prognostiska markörer som IGHV-mutationsstatus, TP53-mutation, del(17p), del(11q) eller komplex karyotyp, vilka i modern praxis har starkt prediktivt värde för både sjukdomsförlopp och behandlingsval [6]. En patient i Binet stadium A med omuterad IGHV och del(17p) har avsevärt sämre prognos än stadium i sig antyder.

Palpatorisk bedömning är undersökareberoende. Interobservervariabiliteten för palpabel splenomegali och hepatomegali är dokumenterad, och övervikliga patienter kan vara svåra att bedöma. Bilddiagnostik (ultraljud eller datortomografi) kan påvisa lymfadenopati eller organomegali som inte är palpabel, men Binet-systemet definieras uttryckligen utifrån palpationsfynd, och bilddiagnostiska fynd ska inte ersätta dem i stadieindelningen.

Systemet härleddes i en era före modern cytogenetik och riktade terapier. Medianöverlevnadssiffrorna från 1981 (stadium A: normal population; stadium B: 7 år; stadium C: 2 år) speglar en obehandlad eller konventionellt kemoterapibehandlad population och överensstämmer inte med utfallen i dagens praxis [1,4]. Siffrorna ska tolkas som historiska referensvärden, inte som aktuella prognosskattningar.

Rai-systemet, den nordamerikanska motsvarigheten, har fem stadier och definierar en undergrupp med utmärkt prognos (Rai stadium 0, enbart lymfocytos) som inom Binet-systemet samlas i stadium A [2]. I länder där båda systemen används parallellt kan detta skapa förvirring vid jämförelse av studiepopulationer.

Källor

1. Binet JL m.fl. A new prognostic classification of chronic lymphocytic leukemia derived from a multivariate survival analysis. Cancer 1981. PMID: 7237385
2. Zengin N m.fl. Comparison of Rai and Binet Classifications in Chronic Lymphocytic Leukemia. Hematology 1997. PMID: 27406802
3. Condoluci A m.fl. International prognostic score for asymptomatic early-stage chronic lymphocytic leukemia. Blood 2020. PMID: 32267500
4. Hampel PJ, Parikh SA. Chronic lymphocytic leukemia treatment algorithm 2022. Blood Cancer J 2022. PMID: 36446777
5. Kreuzberger N m.fl. Prognostic models for newly-diagnosed chronic lymphocytic leukaemia in adults: a systematic review and meta-analysis. Cochrane Database Syst Rev 2020. PMID: 32735048
6. Yun X m.fl. Recent progress of prognostic biomarkers and risk scoring systems in chronic lymphocytic leukemia. Biomarker Research 2020. PMID: 32939265