Kronisk lymfatisk leukemi (KLL)

Sammanfattning

Kronisk lymfatisk leukemi, KLL, är en malign proliferation av mogna, monoklonala B-lymfocyter som ackumuleras i blod, benmärg, lymfkörtlar och mjälte. Sjukdomen är den vanligaste leukemiformen hos vuxna i västvärlden och drabbar framför allt äldre, med en medianålder vid diagnos omkring 70 år. Förloppet är utomordentligt variabelt: en betydande andel av patienterna kommer aldrig att behöva behandling och dör av annan orsak, medan andra har en snabbt progredierande sjukdom med kort överlevnad.

Diagnosen ställs på blodprov. Kriteriet är minst 5 x 10^9 monoklonala B-lymfocyter per liter i perifert blod, med en karakteristisk immunfenotyp vid flödescytometri: CD19-positiva B-celler som samuttrycker CD5 och CD23, har svag ytimmunoglobulinexpression och lätt kedjerestriktion. Benmärgsundersökning och lymfkörtelbiopsi behövs inte för diagnos i typiska fall. Den vanligaste presentationen i dag är ett fynd av lymfocytos på ett blodprov taget av annan anledning hos en helt symtomfri person.

Prognosen bestäms av genetiska och biologiska markörer snarare än av lymfocytantalet. De två viktigaste är förekomst av deletion 17p eller mutation i TP53, som förutsäger dåligt svar på cytostatika och kortare tid till progress även med målriktad behandling, samt mutationsstatus i den variabla regionen av immunglobulinets tunga kedja, IGHV, där omuterat tillstånd innebär sämre prognos. Dessa analyser ska göras inför varje ny behandlingslinje eftersom klonal utveckling förekommer.

Behandling ges inte vid diagnos utan när sjukdomen blir aktiv enligt definierade kriterier: progredierande benmärgssvikt med anemi eller trombocytopeni, massiv eller symtomgivande lymfadenopati eller splenomegali, snabb lymfocytdubbleringstid, terapiresistenta autoimmuna cytopenier eller uttalade allmänsymtom. Att behandla tidig, asymtomatisk sjukdom förbättrar inte överlevnaden. Principen "watch and wait", på svenska aktiv exspektans, är således inte passivitet utan evidensbaserad handläggning.

Behandlingen har genomgått ett paradigmskifte. Cytostatikabaserad immunkemoterapi har i allt väsentligt ersatts av målriktade läkemedel: hämmare av Brutons tyrosinkinas, BTK, som ges kontinuerligt, och BCL2-hämmaren venetoklax, som ges i tidsbegränsade kombinationer med anti-CD20-antikropp eller med en BTK-hämmare. Dessa regimer ger längre progressionsfri överlevnad, bättre tolerabilitet och, för kombinationerna, möjlighet till behandlingsfria intervall.

Sjukdomens dominerande kliniska problem utöver leukemin i sig är infektionskänslighet, orsakad av hypogammaglobulinemi, T-cellsdysfunktion och behandlingsrelaterad immunsuppression, samt en ökad risk för andra maligniteter och för transformation till aggressivt lymfom, Richters syndrom. Infektionsprofylax, vaccinationer och strukturerad uppföljning är därför lika viktiga delar av handläggningen som den antileukemiska behandlingen.

Bakgrund och epidemiologi

Förekomst

KLL utgör omkring en tredjedel av alla leukemier hos vuxna i Europa och Nordamerika. Incidensen i Norden ligger i storleksordningen fyra till sex fall per 100 000 invånare och år, med en tydlig mansdominans, ungefär två män på varje kvinna. Incidensen stiger brant med åldern och är låg före 50 års ålder. Medianåldern vid diagnos är omkring 70 år, men en femtedel av patienterna är yngre än 60 år vid diagnos.

Sjukdomen är påfallande sällsynt i östra Asien, och incidensen förblir låg hos personer med asiatiskt ursprung som migrerat till länder med hög incidens. Detta talar för att skillnaden i huvudsak är genetiskt och inte miljömässigt betingad.

Prevalensen är hög i förhållande till incidensen eftersom många patienter lever länge med sin sjukdom. Andelen som aldrig behöver behandling har uppskattats till omkring en tredjedel.

Ärftlighet

Familjär anhopning är väl dokumenterad. Förstagradssläktingar till en person med KLL har ungefär sex till åtta gånger ökad risk att själva utveckla sjukdomen. Ett stort antal riskloci har identifierats i genomvida associationsstudier, men ingen enskild högpenetrant gen förklarar merparten av fallen. Screening av friska släktingar rekommenderas inte i klinisk rutin, eftersom det inte finns någon intervention som ändrar förloppet vid tidig upptäckt och eftersom fyndet av monoklonal B-cellslymfocytos hos en frisk person medför psykologisk belastning utan motsvarande nytta.

Monoklonal B-cellslymfocytos

Monoklonal B-cellslymfocytos, MBL, definieras som förekomst av en klonal B-cellspopulation i perifert blod med färre än 5 x 10^9 klonala B-celler per liter, utan lymfadenopati, organomegali, cytopenier eller andra tecken på lymfoproliferativ sjukdom. Merparten av fallen har KLL-fenotyp.

Tillståndet delas in efter klonstorlek. Lågtals-MBL, med färre än 0,5 x 10^9 klonala B-celler per liter, kan påvisas hos omkring 5 procent av vuxna över 40 år vid undersökning med flödescytometri av standardkänslighet, och progredierar praktiskt taget aldrig till behandlingskrävande KLL. Högtals-MBL, med mellan 0,5 och 5 x 10^9 klonala B-celler per liter, progredierar till behandlingskrävande KLL med en frekvens omkring 1 till 2 procent per år.

Kliniskt innebär detta att en person med högtals-MBL bör följas med årliga blodprover och klinisk bedömning, medan lågtals-MBL i praktiken inte kräver hematologisk uppföljning. Även vid MBL finns dock en ökad risk för infektioner och för andra maligniteter, vilket bör beaktas.

Patogenes

Den maligna cellen är en mogen B-cell som har genomgått antigenexponering. Två drag i patogenesen är särskilt karakteristiska.

B-cellsreceptorsignalering. KLL-celler är beroende av kontinuerlig signalering genom B-cellsreceptorn för överlevnad och proliferation. Receptorernas repertoar är påfallande begränsad, med återkommande stereotypa receptorer hos en betydande andel av patienterna, vilket talar för att specifika antigen, sannolikt både autoantigen och mikrobiella strukturer, driver den klonala expansionen. Nedströms receptorn ligger Brutons tyrosinkinas, vilket förklarar varför BTK-hämmare är så effektiva.

Apoptosresistens. KLL-cellerna överuttrycker det antiapoptotiska proteinet BCL2, i regel till följd av deletion eller nedreglering av mikro-RNA-generna miR-15a och miR-16-1 i den vanligaste kromosomavvikelsen, deletion 13q. Denna beroendeställning till BCL2 är den molekylära grunden för venetoklaxbehandling.

Proliferationen sker inte i blodet utan i så kallade proliferationscentra i lymfkörtlar och benmärg, där leukemicellerna interagerar med stromaceller, nurse-like cells och T-celler i en stödjande mikromiljö. Det förklarar varför lymfocytantalet i blodet initialt kan stiga vid insättning av BTK-hämmare: cellerna mobiliseras ut ur vävnaden.

Genetik och riskstratifiering

Utöver dessa har mutationer i NOTCH1, SF3B1, BIRC3 och andra gener prognostisk betydelse, men de ingår ännu inte i rutinmässig riskstratifiering i de flesta centra.

IGHV-mutationsstatus. Kloner med somatiskt hypermuterade IGHV-gener, definierat som mindre än 98 procents likhet med kimbanssekvensen, har betydligt bättre prognos än omuterade kloner. Statusen ändras inte över tid och behöver därför bara analyseras en gång.

TP53-status. Deletion 17p analyseras med FISH och TP53-mutation med sekvensering. Båda ska analyseras inför varje ny behandlingslinje eftersom kloner med TP53-avvikelse kan selekteras fram under behandling. Europeiska rekommendationer preciserar metodkrav, känslighetsgränser och rapporteringsprinciper för analysen.

Komplex karyotyp, definierad som tre eller fler kromosomavvikelser, är en oberoende ogynnsam faktor.

Stadieindelning

Två kliniska stadieindelningar används parallellt och bygger enbart på fysikalisk undersökning och blodstatus.

Anemi och trombocytopeni ska bero på benmärgsinfiltration för att räknas i stadieindelningen. Autoimmun cytopeni räknas inte.

CLL-IPI integrerar fem oberoende faktorer i ett viktat index: TP53-avvikelse, som ger 4 poäng; omuterat IGHV, 2 poäng; beta-2-mikroglobulin över 3,5 mg per liter, 2 poäng; Binet stadium B eller C eller Rai I till IV, 1 poäng; samt ålder över 65 år, 1 poäng. Indexet utvecklades genom individdatametaanalys av 3 472 obehandlade patienter från åtta fas 3-studier och identifierade fyra riskgrupper med femårsöverlevnad omkring 93 procent i lågriskgruppen, 79 procent i den intermediära, 63 procent i högriskgruppen och 23 procent i den mycket höga riskgruppen. Indexet har behållit sin diskriminerande förmåga i modern behandlingsera, men prognosen för högriskgrupperna har förbättrats påtagligt med målriktad behandling.

Klinisk bild

Presentation

Ungefär 70 till 80 procent av patienterna är symtomfria vid diagnos, och sjukdomen upptäcks som en oväntad lymfocytos i ett blodprov taget av annan anledning. När symtom förekommer är de ofta ospecifika.

• Lymfadenopati. Symmetriska, oömma, fasta men inte hårda lymfkörtlar, oftast cervikalt, supraklavikulärt, axillärt och inguinalt. Storleken kan variera över tid, och körtlarna kan tillfälligt svullna i samband med infektion.
• Splenomegali. Ger tidig mättnadskänsla, tryck under vänster arkus och ibland smärta. Uttalad splenomegali kan ge cytopenier genom hypersplenism.
• Hepatomegali. Mindre vanligt.
• Trötthet. Ofta det symtom som besvärar patienten mest och som inte alltid korrelerar med anemigraden.
• Allmänsymtom. Ofrivillig viktnedgång på minst 10 procent under sex månader, nattsvettningar utan infektion, feber över 38 grader i minst två veckor utan infektionsfokus, och uttalad trötthet motsvarande ECOG-status 2 eller sämre. Dessa symtom, ofta benämnda B-symtom, ingår i behandlingsindikationerna.
• Infektioner. Recidiverande bakteriella luftvägsinfektioner, bihåleinfektioner och pneumonier är ofta det som föranleder utredning. Herpes zoster är vanligt.
• Blödningssymtom vid trombocytopeni.
• Kraftig lokal reaktion efter insektsstick är ett välkänt men ovanligt fenomen vid KLL.

Blodbild

Lymfocytos är obligat. Nivåerna kan variera från strax över 5 x 10^9 per liter till över 300 x 10^9 per liter. Till skillnad från vid akut leukemi orsakar även mycket höga lymfocytnivåer sällan leukostas, eftersom lymfocyterna är små och deformerbara.

I blodutstryk ses små, mogna lymfocyter med tät, klumpig kromatin, smal cytoplasma och avsaknad av nukleol. Ett karakteristiskt fynd är så kallade smudge cells eller Gumprechtska skuggor, mekaniskt skadade lymfocyter som uppstår vid utstryksframställningen. Andelen sådana korrelerar omvänt med sjukdomsaggressivitet.

Prolymfocyter, större celler med tydlig nukleol, kan förekomma i låg andel. En andel över 15 procent talar för en mer aggressiv variant, och över 55 procent för prolymfocytleukemi, som i den aktuella klassifikationen betraktas som en egen entitet.

Autoimmuna manifestationer

Autoimmuna cytopenier drabbar omkring 5 till 10 procent av patienterna någon gång under sjukdomsförloppet och kan uppträda i vilket stadium som helst, även innan sjukdomen i övrigt kräver behandling.

• Autoimmun hemolytisk anemi är den vanligaste och medieras oftast av varma IgG-antikroppar. Direkt antiglobulintest är positivt, haptoglobin sänkt, LD och okonjugerat bilirubin förhöjda och retikulocyter stegrade.
• Immunmedierad trombocytopeni är näst vanligast och kan vara svår att skilja från benmärgssvikt. Talande för immunmedierad orsak är isolerad trombocytopeni med i övrigt normal benmärgsfunktion och snabb debut.
• Ren erytrocytaplasi och autoimmun granulocytopeni förekommer men är ovanliga.

Distinktionen mot benmärgssvikt är kliniskt avgörande eftersom autoimmun cytopeni i första hand behandlas immunsuppressivt medan benmärgssvikt är en indikation för antileukemisk behandling.

Differentialdiagnoser

Andra orsaker till lymfocytos

Andra lymfoproliferativa sjukdomar

Immunfenotypen är avgörande. KLL-cellen är CD19-positiv, CD5-positiv, CD23-positiv, CD20-svag, CD79b-svag och har svag monoklonal ytimmunoglobulinexpression.

Skillnaden mellan KLL och SLL är enbart var sjukdomen manifesterar sig; biologin och behandlingen är densamma.

Richters syndrom

Transformation till aggressivt lymfom, oftast diffust storcelligt B-cellslymfom och i sällsynta fall Hodgkinlymfom, drabbar i storleksordningen 2 till 10 procent av patienterna. Misstanken ska väckas vid:

• snabb tillväxt av en enskild lymfkörtelstation medan övriga är oförändrade
• nytillkomna eller kraftigt förvärrade B-symtom
• kraftigt stigande LD
• hyperkalcemi
• extranodalt engagemang
• snabb klinisk försämring hos en tidigare stabil patient

Utredningen bygger på PET-datortomografi, där ett kraftigt förhöjt standardiserat upptagsvärde vägleder val av biopsiställe, följt av excisionsbiopsi. Finnålspunktion är otillräcklig. Prognosen är dålig, med en medianöverlevnad räknad i månader när transformationen är klonalt besläktad med grundsjukdomen, medan klonalt obesläktade fall har bättre utsikter och behandlas som ett de novo-lymfom.

Utredning

Diagnostiska kriterier

Diagnosen KLL kräver:

1. Minst 5 x 10^9 monoklonala B-lymfocyter per liter i perifert blod, verifierat under minst tre månader.
2. Karakteristisk immunfenotyp vid flödescytometri.
3. Morfologiskt små, mogna lymfocyter i blodutstryk.

Vid färre klonala B-celler men med lymfadenopati eller organomegali ställs diagnosen SLL, vilket bör bekräftas med lymfkörtelbiopsi. Vid färre klonala B-celler utan andra fynd rör det sig om MBL.

Basal utredning vid diagnos

Benmärgsundersökning krävs inte för diagnos. Den är indicerad vid oklar cytopeni för att skilja benmärgssvikt från autoimmun eller behandlingsrelaterad orsak, och i vissa protokoll för responsbedömning.

Bilddiagnostik är inte rutin vid diagnos hos en asymtomatisk patient. Datortomografi görs inför behandlingsstart i studiesammanhang och vid klinisk misstanke om abdominell lymfadenopati eller organkomplikation. PET-datortomografi används i praktiken bara vid misstanke om Richtertransformation.

Analyser inför behandling

Följande ska analyseras före varje ny behandlingslinje, inte bara vid diagnos:

• FISH för deletion 17p
• TP53-mutationsanalys med sekvensering
• Karyotypering vid tillgänglighet, för att fånga komplex karyotyp
• IGHV-mutationsstatus, om det inte redan är gjort en gång

Vid TP53-avvikelse är cytostatika kontraindicerat och målriktad behandling obligat.

Responsbedömning och mätbar restsjukdom

Responsen bedöms enligt internationella kriterier utifrån lymfkörtelstorlek, mjältstorlek, blodvärden, lymfocytantal och benmärgsengagemang. Ett fenomen som måste kännas till är den behandlingsinducerade lymfocytosen vid BTK-hämmare, där lymfocytantalet stiger kraftigt under de första veckorna samtidigt som lymfkörtlar krymper. Detta är ett tecken på behandlingseffekt, inte på progress, och ska inte leda till utsättning.

Mätbar restsjukdom, MRD, mäts med högkänslig flödescytometri eller molekylär metod i blod eller benmärg. Konventionell gräns för odetekterbar restsjukdom är färre än en KLL-cell per 10 000 leukocyter. MRD-negativitet efter tidsbegränsad behandling är en stark prediktor för lång progressionsfri överlevnad, och MRD-styrd behandlingsduration har prövats i randomiserade studier. Metoden är ännu inte rutin i all klinisk vård utanför studier, men dess betydelse ökar i takt med att tidsbegränsade regimer blir standard.

Behandling

Behandlingsindikation

Behandling ges vid aktiv sjukdom. Enligt internationella kriterier föreligger behandlingsindikation vid minst ett av följande:

• progredierande benmärgssvikt med tilltagande anemi eller trombocytopeni
• massiv splenomegali, minst 6 cm under arkus, eller progredierande eller symtomgivande splenomegali
• massiv lymfadenopati, minst 10 cm, eller progredierande eller symtomgivande lymfadenopati
• progredierande lymfocytos med en ökning på över 50 procent under två månader, eller en lymfocytdubbleringstid under sex månader; kriteriet gäller inte vid utgångsvärden under 30 x 10^9 per liter och andra orsaker till lymfocytos måste uteslutas
• autoimmun anemi eller trombocytopeni som svarar dåligt på kortikosteroider
• symtomgivande extranodalt engagemang
• något av allmänsymtomen: ofrivillig viktnedgång minst 10 procent på sex månader, uttalad trötthet, feber över 38 grader i minst två veckor utan infektion, eller nattsvettningar i över en månad utan infektion

Enbart högt lymfocytantal, oavsett nivå, är inte i sig en behandlingsindikation. Hypogammaglobulinemi och monoklonalt protein är inte heller behandlingsindikationer.

Aktiv exspektans

Patienter utan behandlingsindikation följs med kliniska kontroller och blodprover, initialt var tredje månad under det första året och därefter var sjätte till tolfte månad beroende på förlopp och riskprofil. Vid varje besök bedöms allmänsymtom, lymfkörtelstatus, mjältstorlek och blodstatus.

Det är väsentligt att patienten får förklarat varför man avvaktar. Att lämna en cancerdiagnos utan behandling är kontraintuitivt och kan skapa betydande ångest. Budskapet är att tidig behandling inte har visats förlänga livet, att behandling har biverkningar, och att effektiva behandlingar finns tillgängliga när de behövs.

Val av behandling

Behandlingsvalet styrs framför allt av TP53-status, IGHV-status, samsjuklighet, samtidig medicinering och patientens preferenser vad gäller kontinuerlig kontra tidsbegränsad behandling.

BTK-hämmare

Kovalenta BTK-hämmare binder irreversibelt till cystein 481 i BTK och blockerar B-cellsreceptorsignalering. De ges kontinuerligt till progress eller oacceptabel toxicitet.

Ibrutinib är första generationens preparat och har omfattande långtidsdata, men också en biverkningsprofil som begränsar användningen: förmaksflimmer, hypertoni, blödning, artralgi och diarré.

Akalabrutinib är mer selektivt. I ELEVATE-TN randomiserades 535 tidigare obehandlade patienter till akalabrutinib med obinutuzumab, akalabrutinib i monoterapi eller klorambucil med obinutuzumab. Vid en medianuppföljning på 28 månader var beräknad progressionsfri överlevnad vid två år 93 procent i kombinationsarmen, 87 procent med akalabrutinib ensamt och 47 procent i kemoimmunterapiarmen. Vid sexårsuppföljning kvarstod fördelen, och kombinationen visade även förbättrad totalöverlevnad jämfört med kemoimmunterapi.

Zanubrutinib har utvärderats i två stora studier. I SEQUOIA jämfördes zanubrutinib med bendamustin och rituximab hos 479 tidigare obehandlade patienter utan deletion 17p, med signifikant längre progressionsfri överlevnad för zanubrutinib och en riskkvot omkring 0,42. Vid femårsuppföljning kvarstod fördelen. I ALPINE jämfördes zanubrutinib direkt med ibrutinib hos 652 patienter med recidiverande eller refraktär sjukdom. Zanubrutinib gav längre progressionsfri överlevnad med en riskkvot omkring 0,65, med progressionsfri överlevnad vid två år på 78 procent mot 66 procent, samt färre kardiella biverkningar och färre behandlingsavbrott. Fördelen sågs även i gruppen med deletion 17p eller TP53-mutation.

De nyare, mer selektiva preparaten har därmed i praktiken ersatt ibrutinib som förstahandsval bland de kovalenta BTK-hämmarna.

Venetoklax i kombination

Venetoklax är en selektiv BCL2-hämmare som ges peroralt med en obligat, stegvis dosupptrappning under fem veckor på grund av risken för tumörlyssyndrom.

Venetoklax med obinutuzumab i tolv månader är den mest etablerade tidsbegränsade regimen. I CLL14 randomiserades 432 tidigare obehandlade patienter med samsjuklighet till denna kombination eller till klorambucil med obinutuzumab. Vid sex års uppföljning var median progressionsfri överlevnad 76,2 månader med venetoklax mot 36,4 månader i jämförelsearmen, med en riskkvot omkring 0,40. Andelen som ännu inte behövt ny behandling efter sex år var 65 procent mot 37 procent. Sexårsöverlevnaden var 79 procent mot 69 procent, en skillnad som inte nådde statistisk signifikans. Deletion 17p, omuterat IGHV och lymfkörtelstorlek över 5 cm var oberoende prognostiska faktorer för kortare progressionsfri överlevnad även med venetoklaxbehandling.

Venetoklax med ibrutinib i fast duration har prövats i flera studier. I GLOW jämfördes tolv cykler ibrutinib med venetoklax mot klorambucil med obinutuzumab hos äldre eller samsjukliga patienter, med tydlig fördel för kombinationen. I FLAIR-studien prövades en MRD-styrd strategi där behandlingsdurationen med ibrutinib och venetoklax bestämdes av när odetekterbar restsjukdom uppnåtts, med bättre progressionsfri och total överlevnad jämfört med fludarabinbaserad immunkemoterapi.

Praktiska överväganden vid val

Vid TP53-avvikelse rekommenderas målriktad behandling; immunkemoterapi ska inte användas. Immunkemoterapi med fludarabin, cyklofosfamid och rituximab har i praktiken utgått ur rutinbruk i höginkomstländer, med tanke på överlägsen effekt av målriktade regimer och en betydande risk för sekundära myeloida neoplasier.

Behandling vid recidiv

Vid recidiv styrs valet av tidigare behandling och av tiden till progress. En huvudprincip är att byta verkningsmekanism: en patient som progredierat på BTK-hämmare byter till en venetoklaxbaserad regim, och omvänt. Om ett tidsbegränsat regim gett en lång remission, i praktiken över tre år, kan samma regim upprepas.

Pirtobrutinib är en icke-kovalent BTK-hämmare som binder på ett annat sätt än de kovalenta preparaten och därför behåller effekt vid resistensmutation i cystein 481. Preparatet har i BRUIN-studien visat aktivitet hos kraftigt förbehandlade patienter som progredierat på både kovalent BTK-hämmare och, i många fall, venetoklax.

Allogen stamcellstransplantation har fått en starkt begränsad roll men kan övervägas hos yngre patienter med god funktionsstatus som är refraktära mot både BTK- och BCL2-hämmare.

CAR-T-cellsbehandling riktad mot CD19 är godkänd i vissa jurisdiktioner för dubbelrefraktär sjukdom och är föremål för fortsatt utveckling.

Resistensmekanismerna är alltmer kartlagda: mutationer i BTK och PLCG2 vid kovalenta BTK-hämmare, och mutationer i BCL2, exempelvis G101V, vid venetoklax. Molekylär analys vid progress vinner därmed i klinisk relevans.

Understödjande behandling

Understödjande behandling är inte ett bihang utan en central del av handläggningen och påverkar prognosen påtagligt.

Infektionsprofylax. Vid behandling med BTK- eller BCL2-hämmare ges profylax mot herpesvirusreaktivering med aciklovir eller valaciklovir. Profylax mot Pneumocystis jirovecii övervägs vid kombinerad immunsuppression, vid tidigare kemoimmunterapi och vid lymfopeni. Hepatit B-status ska vara klarlagt före behandlingsstart, och antiviral profylax ges vid tecken på genomgången infektion, eftersom reaktivering under anti-CD20-behandling kan bli fulminant. Svampprofylax kan behövas vid uttalad neutropeni.

Immunglobulinsubstitution. Övervägs vid IgG under 4 g per liter i kombination med recidiverande allvarliga bakteriella infektioner, framför allt när profylaktisk antibiotika inte räckt. Behandlingen minskar frekvensen av allvarliga infektioner men har inte visats förlänga överlevnaden.

Vaccinationer. Ges så tidigt som möjligt i sjukdomsförloppet, helst före behandlingsstart, eftersom vaccinationssvaret försämras dramatiskt av både sjukdomen och behandlingen, särskilt av anti-CD20-antikroppar. Rekommenderade vaccinationer omfattar årlig influensavaccination, pneumokockvaccination, covid-19-vaccination och rekombinant zostervaccin. Levande försvagade vacciner är kontraindicerade.

Tumörlysprofylax. Vid venetoklaxupptrappning graderas risken efter lymfkörtelstorlek, lymfocytantal och njurfunktion. Åtgärder omfattar riklig hydrering, allopurinol eller rasburikas, täta elektrolytkontroller under och efter varje dosökning, och inneliggande vård för högriskpatienter.

Blodprodukter. Bestrålade blodprodukter ges vid tidigare purinanalogbehandling och vid vissa andra situationer, för att undvika transfusionsassocierad graft-versus-host-sjukdom.

Hudkontroll. Patienterna har kraftigt ökad risk för hudmalignitet och ska instrueras om solskydd och regelbunden hudinspektion.

Behandling av autoimmuna cytopenier

Förstahandsbehandling är kortikosteroider, exempelvis prednisolon 1 mg per kilogram och dag med gradvis nedtrappning. Vid utebliven effekt används rituximab, intravenöst immunglobulin vid immunmedierad trombocytopeni, och vid terapisvikt antileukemisk behandling riktad mot grundsjukdomen. Splenektomi används sällan i dag. En cytopeni som svarar dåligt på immunsuppression räknas som behandlingsindikation för själva leukemin.

Komplikationer

Infektioner

Infektion är den vanligaste dödsorsaken vid KLL. Immundefekten är sammansatt:

• hypogammaglobulinemi, som förekommer hos en majoritet av patienterna med långvarig sjukdom och förvärras över tid
• nedsatt T-cellsfunktion med skev CD4- och CD8-kvot och utmattningsfenotyp
• nedsatt komplementfunktion och nedsatt neutrofil funktion
• neutropeni, sjukdomsrelaterad eller behandlingsrelaterad
• behandlingsspecifika effekter, där anti-CD20-antikroppar ger utdragen B-cellsdepletion och långvarigt försämrat vaccinationssvar

Vanliga infektioner är pneumoni, bihåleinfektion, hudinfektion och urinvägsinfektion, samt herpes zoster. Opportunistiska infektioner, bland dem Pneumocystis jirovecii, aspergillos och kryptokockos, förekommer framför allt vid intensiv eller kombinerad immunsuppression. Långdragen covid-19 med utebliven virusclearance är ett dokumenterat problem i denna patientgrupp.

Sekundära maligniteter

Risken för andra cancersjukdomar är ungefär två till tre gånger ökad. Vanligast är hudcancer, framför allt skivepitelcancer och basalcellscancer, som dessutom uppträder mer aggressivt än hos immunkompetenta. Även melanom, lungcancer och maligniteter i mag-tarmkanalen förekommer i ökad frekvens. Sekundära myeloida neoplasier, myelodysplastiskt syndrom och akut myeloisk leukemi, är framför allt en följd av tidigare alkylerar- och purinanalogbehandling, vilket är ett av argumenten mot immunkemoterapi.

Behandlingsrelaterade komplikationer

Blödningsrisken vid BTK-hämmare beror på hämning av trombocytfunktionen. Kombination med antikoagulantia och trombocythämmare ökar risken och kräver individuell bedömning. Inför kirurgi bör behandlingen pausas, i praktiken tre till sju dagar före och efter ingreppet beroende på ingreppets blödningsrisk.

Läkemedelsinteraktioner är ett praktiskt problem eftersom både BTK-hämmare och venetoklax metaboliseras via CYP3A4. Samtidig behandling med starka hämmare, exempelvis azolantimykotika, eller med starka inducerare, exempelvis karbamazepin och johannesört, kräver dosjustering eller preparatbyte.

Richters syndrom

Behandlas som beskrivits ovan och är den allvarligaste enskilda komplikationen på grund av dålig prognos.

Prognos och uppföljning

Prognos

Överlevnaden har förbättrats påtagligt under de senaste två decennierna. Många patienter med lågriskprofil har en förväntad livslängd som inte skiljer sig nämnvärt från normalbefolkningens. För patienter med TP53-avvikelse eller omuterat IGHV var prognosen tidigare klart sämre, men skillnaden har minskat med målriktad behandling, även om den inte försvunnit.

De starkaste prognostiska faktorerna är:

• TP53-avvikelse, i form av deletion 17p eller mutation
• IGHV-mutationsstatus
• komplex karyotyp
• stadium vid diagnos
• beta-2-mikroglobulin
• ålder och samsjuklighet
• svar på behandling, särskilt uppnådd MRD-negativitet vid tidsbegränsad behandling
• tid till progress efter första linjens behandling

Vanligaste dödsorsaker är infektion, Richtertransformation, progress av grundsjukdomen och andra maligniteter, samt hos den äldre populationen icke KLL-relaterade orsaker.

Uppföljning

Under aktiv exspektans: klinisk bedömning och blodstatus var tredje månad under det första året, därefter individualiserat, vanligen var sjätte till tolfte månad. Utöver blodvärden bedöms allmänsymtom, lymfkörtelstatus, mjältstorlek och infektionsanamnes. Bilddiagnostik och benmärgsundersökning görs endast vid klinisk indikation.

Under pågående behandling: täta kontroller initialt, med särskild uppmärksamhet på tumörlyssyndrom vid venetoklaxupptrappning och på blodtryck och hjärtrytm vid BTK-hämmare. Blodstatus, kreatinin, elektrolyter, urat, kalcium och LD följs enligt behandlingsprotokoll.

Efter avslutad tidsbegränsad behandling: uppföljning var tredje till sjätte månad med blodstatus och klinisk bedömning, för att fånga progress i tid.

Genomgående: årlig hudkontroll, uppdaterade vaccinationer, kontroll av immunglobulinnivåer vid recidiverande infektioner, och deltagande i nationella screeningprogram för andra cancerformer.

Patientinformation och psykosociala aspekter

Patienter med KLL lever ofta i årtionden med sin diagnos. Följande bör tas upp i information och uppföljning:

• varför man avvaktar med behandling och vad som ska hända innan behandling blir aktuell
• att söka tidigt vid feber eller infektionstecken, och att bära med sig information om sin diagnos vid akuta vårdkontakter
• vikten av att hålla vaccinationsskyddet uppdaterat
• solskydd och egenkontroll av huden
• att rapportera nytillkomna, snabbt växande lymfkörtlar, nattsvettningar eller viktnedgång
• att inte påbörja receptfria preparat eller naturläkemedel, särskilt johannesört, utan att kontrollera interaktioner
• möjligheten till psykosocialt stöd och kontakt med patientförening
• fertilitetsfrågor hos yngre patienter före behandlingsstart

Kontakt med kontaktsjuksköterska och en skriftlig, individuell vårdplan underlättar en uppföljning som ofta sträcker sig över många år och flera behandlingslinjer.

Källor

1. Hallek M m.fl. iwCLL guidelines for diagnosis, indications for treatment, response assessment, and supportive management of CLL. Blood 2018. PMID: 29540348
2. Hallek M. Chronic Lymphocytic Leukemia: 2025 Update on the Epidemiology, Pathogenesis, Diagnosis, and Therapy. American Journal of Hematology 2025. PMID: 39871707
3. Hallek M m.fl. Chronic lymphocytic leukaemia. Lancet 2018. PMID: 29477250
4. Shadman M. Diagnosis and Treatment of Chronic Lymphocytic Leukemia: A Review. JAMA 2023. PMID: 36943212
5. Burger JA. Treatment of Chronic Lymphocytic Leukemia. New England Journal of Medicine 2020. PMID: 32726532
6. Eichhorst B m.fl. Chronic lymphocytic leukaemia: ESMO Clinical Practice Guidelines for diagnosis, treatment and follow-up. Annals of Oncology 2021. PMID: 33091559
7. Eichhorst B m.fl. ESMO Clinical Practice Guideline interim update on new targeted therapies in the first line and at relapse of chronic lymphocytic leukaemia. Annals of Oncology 2024. PMID: 38969011
8. International CLL-IPI working group. An international prognostic index for patients with chronic lymphocytic leukaemia (CLL-IPI): a meta-analysis of individual patient data. Lancet Oncology 2016. PMID: 27185642
9. Langerbeins P m.fl. Reassessing the chronic lymphocytic leukemia International Prognostic Index in the era of targeted therapies. Blood 2024. PMID: 38620092
10. Moia R m.fl. Prognostication in chronic lymphocytic leukemia. Seminars in Hematology 2024. PMID: 38523019
11. Malcikova J m.fl. ERIC recommendations for TP53 mutation analysis in chronic lymphocytic leukemia, 2024 update. Leukemia 2024. PMID: 38755420
12. Strati P m.fl. Monoclonal B-cell lymphocytosis and early-stage chronic lymphocytic leukemia: diagnosis, natural history, and risk stratification. Blood 2015. PMID: 26065657
13. Slager SL m.fl. Natural history of monoclonal B-cell lymphocytosis among relatives in CLL families. Blood 2021. PMID: 33512457
14. Al-Sawaf O m.fl. Venetoclax-obinutuzumab for previously untreated chronic lymphocytic leukemia: 6-year results of the randomized phase 3 CLL14 study. Blood 2024. PMID: 39082668
15. Sharman JP m.fl. Acalabrutinib with or without obinutuzumab versus chlorambucil and obinutuzumab for treatment-naive chronic lymphocytic leukaemia (ELEVATE TN): a randomised, controlled, phase 3 trial. Lancet 2020. PMID: 32305093
16. Sharman JP m.fl. Acalabrutinib-obinutuzumab improves survival vs chemoimmunotherapy in treatment-naive CLL in the 6-year follow-up of ELEVATE-TN. Blood 2025. PMID: 40198878
17. Tam CS m.fl. Zanubrutinib versus bendamustine and rituximab in untreated chronic lymphocytic leukaemia and small lymphocytic lymphoma (SEQUOIA): a randomised, controlled, phase 3 trial. Lancet Oncology 2022. PMID: 35810754
18. Shadman M m.fl. Zanubrutinib Versus Bendamustine and Rituximab in Patients With Treatment-Naive Chronic Lymphocytic Leukemia/Small Lymphocytic Lymphoma: Median 5-Year Follow-Up of SEQUOIA. Journal of Clinical Oncology 2025. PMID: 39647999
19. Brown JR m.fl. Zanubrutinib or Ibrutinib in Relapsed or Refractory Chronic Lymphocytic Leukemia. New England Journal of Medicine 2023. PMID: 36511784
20. Brown JR m.fl. Sustained benefit of zanubrutinib vs ibrutinib in patients with R/R CLL/SLL: final comparative analysis of ALPINE. Blood 2024. PMID: 39316666
21. Munir T m.fl. Chronic Lymphocytic Leukemia Therapy Guided by Measurable Residual Disease. New England Journal of Medicine 2024. PMID: 38078508
22. Niemann CU m.fl. Fixed-duration ibrutinib-venetoclax versus chlorambucil-obinutuzumab in previously untreated chronic lymphocytic leukaemia (GLOW): 4-year follow-up. Lancet Oncology 2023. PMID: 37944541
23. Mato AR m.fl. Pirtobrutinib after a Covalent BTK Inhibitor in Chronic Lymphocytic Leukemia. New England Journal of Medicine 2023. PMID: 37407001
24. Blombery P m.fl. Resistance to targeted therapies in chronic lymphocytic leukemia: Current status and perspectives for clinical and diagnostic practice. Leukemia 2025. PMID: 40555733
25. Hampel PJ m.fl. Chronic lymphocytic leukemia treatment algorithm 2022. Blood Cancer Journal 2022. PMID: 36446777
26. Rawstron A. Measurable/Minimal Residual Disease: What Method and What Cut-Off? Hematology/Oncology Clinics of North America 2025. PMID: 40744783
27. Sigmund AM m.fl. Richter's Transformation. Current Oncology Reports 2022. PMID: 35384590
28. Condoluci A m.fl. Richter Syndrome. Current Oncology Reports 2021. PMID: 33580422
29. Mikulska M m.fl. Prevention and management of infectious complications in patients with chronic lymphocytic leukemia (CLL) treated with BTK and BCL-2 inhibitors, focus on current guidelines. Blood Reviews 2024. PMID: 38331696
30. Vainer N m.fl. Understanding and Managing Infectious Complications in Chronic Lymphocytic Leukemia. Hematology/Oncology Clinics of North America 2025. PMID: 40713205
31. Vitale C m.fl. Autoimmune Cytopenias in Chronic Lymphocytic Leukemia. Hematology/Oncology Clinics of North America 2025. PMID: 40592604