Lymfom: principer för behandling

Sammanfattning

Lymfom omfattar ett stort antal biologiskt och kliniskt skilda sjukdomar. Behandlingen måste därför styras av en säker hematopatologisk diagnos, sjukdomens utbredning och tempo, prognostiska markörer, behandlingsmål samt patientens samsjuklighet och biologiska reserv. Exstirpationsbiopsi eller en generös mellannålsbiopsi är förstahandsval. Finnålspunktion ensam är sällan tillräcklig. FDG-PET/CT används för stadieindelning och responsbedömning vid FDG-avid sjukdom, medan kontrastförstärkt CT och organspecifik diagnostik är viktigare vid vissa indolenta eller extranodala lymfom [1,2].

Aggressiva lymfom behandlas i regel omgående med kurativ intention. Diffust storcelligt B-cellslymfom behandlas vanligen med R-CHOP eller polatuzumab-R-CHP. Burkittlymfom kräver akut, intensiv behandling med CNS-aktiv terapi. Klassisk Hodgkins lymfom behandlas med risk- och PET-anpassad cytostatikabehandling, ofta i kombination med strålbehandling vid begränsad sjukdom. Indolenta lymfom behöver däremot inte behandlas enbart därför att diagnosen har ställts. Aktiv exspektans är lämplig vid asymtomatisk låg tumörbörda. Lokal strålbehandling kan vara kurativ vid lokaliserad sjukdom, och gastric MALT-lymfom kan gå i regress efter eradikering av Helicobacter pylori.

Vid recidiv måste ny biopsi övervägas, särskilt vid snabbt sjukdomsförlopp eller misstanke om histologisk transformation. Valet mellan konventionell salvagebehandling, autolog stamcellstransplantation, riktade läkemedel, bispecifika antikroppar och CAR-T-celler beror på lymfomtyp, tid till recidiv, tidigare behandling och patientens funktionsnivå. Inför behandling ska risken för tumörlyssyndrom, infektion, hepatit B-reaktivering, infertilitet, hjärttoxicitet och sena komplikationer bedömas. Rutinmässig radiologisk övervakning efter avslutad behandling bör undvikas när den saknar klinisk indikation [1].

Bakgrund och behandlingsgrundande biologi

Lymfom indelas i mogna B-cellslymfom, mogna T- och NK-cellslymfom, Hodgkins lymfom samt ett antal ovanliga eller lokaliserade lymfoproliferativa sjukdomar. Indelningen bygger på morfologi, immunfenotyp, genetiska förändringar, virusassociationer och klinisk presentation. Skillnaden mellan indolent och aggressiv sjukdom är central, men inte absolut.

Indolenta lymfom, exempelvis follikulärt lymfom, marginalzonslymfom och vissa former av mantelcellslymfom, har ofta lång naturalhistoria. De är vanligen känsliga för behandling men sällan botbara med konventionell systemisk terapi när sjukdomen är disseminerad. Behandlingens mål är då symtomkontroll, lång remission och bevarad livskvalitet. Lokaliserade indolenta lymfom kan däremot ibland botas med strålbehandling eller annan lokal behandling.

Aggressiva lymfom, exempelvis diffust storcelligt B-cellslymfom, Burkittlymfom, lymfoblastlymfom och flertalet perifera T-cellslymfom, kan progrediera under dagar eller veckor. Många är samtidigt potentiellt botbara. Fördröjd eller otillräckligt doserad behandling kan minska möjligheten till bot.

Uttryck av ytantigen och beroende av specifika signalvägar möjliggör riktad behandling:

• CD20 uttrycks av flertalet mogna B-cellslymfom och utgör mål för rituximab och obinutuzumab.
• CD30 uttrycks regelmässigt vid klassisk Hodgkins lymfom och systemiskt anaplastiskt storcelligt lymfom, vilket möjliggör behandling med brentuximab vedotin.
• CD19 kan användas som mål för CAR-T-celler och vissa antikroppsbaserade behandlingar.
• CD20 och CD3 kan samtidigt engageras av bispecifika antikroppar, vilket omdirigerar patientens T-celler mot lymfomcellerna.
• B-cellsreceptorsignalering och BTK är terapeutiskt viktiga vid bland annat mantelcellslymfom och marginalzonslymfom.
• PD-1-signalering har särskild betydelse vid klassisk Hodgkins lymfom, där PD-1-hämmare är mycket aktiva vid recidiverad sjukdom.

Infektionsdriven antigenstimulering kan vara behandlingsbar. Gastriskt MALT-lymfom är starkt associerat med H. pylori, och hepatit C kan bidra till vissa marginalzonslymfom. Behandling av infektionen kan då ge lymfomregress [3,4].

Inför behandlingsbeslut

Säkerställ diagnosen

Behandling bör, med undantag för omedelbart livshotande situationer, inte inledas innan vävnadsdiagnos har erhållits. Exstirpationsbiopsi av en representativ lymfkörtel är bäst när detta är praktiskt möjligt. En bildledd mellannålsbiopsi med flera grova vävnadscylindrar är ett alternativ vid djupa eller extranodala lesioner.

Finnålspunktion kan påvisa en lymfoid malignitet men ger ofta otillräcklig information om arkitektur, gradering och transformation. I en systematisk översikt gav finnålspunktion eller mellannålsbiopsi en tillräckligt subtypspecifik diagnos i median 74 procent av fallen. När krav på korrekt gradering av follikulärt lymfom inkluderades sjönk andelen till 66 procent [5].

Biopsin ska planeras tillsammans med patologen så att material finns för:

• histologi och immunhistokemi
• flödescytometri när det är relevant
• FISH eller annan genetisk analys
• molekylär diagnostik
• virusdiagnostik, exempelvis EBER vid misstänkt EBV-associerad sjukdom
• biobanksprov när detta är indicerat

Kortikosteroider kan snabbt destruera lymfomceller och försvåra diagnostiken, särskilt vid primärt CNS-lymfom. Steroider bör därför om möjligt undvikas före biopsi. Undantag är hotad luftväg, ryggmärgskompression, intrakraniell tryckstegring eller annan akut organpåverkan.

Vid diffust storcelligt B-cellslymfom bör MYC-rearrangemang analyseras, med kompletterande analys av BCL2 när MYC är rearrangerad. Detta identifierar högriskbiologi som kan påverka behandlingsval och handläggning. Cellursprung, exempelvis germinalcenterfenotyp eller aktiverad B-cellsfenotyp, har prognostiskt värde men styr inte ensamt rutinbehandlingen [6].

Bedöm utbredning och behandlingsmål

Anamnesen ska särskilt omfatta:

• feber över 38 °C utan annan förklaring
• genomdränkande nattsvettningar
• ofrivillig viktnedgång över 10 procent under sex månader
• tumörrelaterad smärta, klåda eller trötthet
• symtom på luftvägs-, nervsystems-, gastrointestinal eller annan organpåverkan
• infektionsanamnes, vaccinationer och tidigare malignitet
• fertilitetsönskemål
• tidigare cytostatika och strålbehandling

Status omfattar samtliga perifera lymfkörtelstationer, lever och mjälte, hud, munhåla, neurologiskt status vid relevanta symtom och bedömning av funktionsnivå.

Basala laboratorieprover inkluderar blodstatus med differentialräkning, natrium, kalium, kalcium, fosfat, kreatinin, leverstatus, albumin, laktatdehydrogenas, urat och vid behov beta-2-mikroglobulin. HIV, HBsAg, anti-HBc och anti-HBs ska analyseras före immunhämmande systembehandling. Hepatit C-serologi tas vid epidemiologisk risk, leversjukdom eller lymfomtyp med känd association.

FDG-PET/CT är standard för stadieindelning av klassisk Hodgkins lymfom och flertalet aggressiva lymfom. Undersökningen är också användbar vid follikulärt lymfom, särskilt för att välja biopsiplats när transformation misstänks. Vid lymfom med varierande FDG-upptag används i första hand kontrastförstärkt CT och organspecifik diagnostik [1,2].

Benmärgsbiopsi behövs inte rutinmässigt för stadieindelning av Hodgkins lymfom eller de flesta fall av diffust storcelligt B-cellslymfom när PET/CT har utförts. Den är fortfarande relevant vid cytopeni, misstanke om låggradig benmärgskomponent, vissa indolenta lymfom eller när resultatet kan ändra behandlingen [1].

Stadieindelning

Luganosystemet använder en modifierad Ann Arbor-indelning [1].

Stadium I och II utan stor tumörmassa betraktas ofta som begränsad sjukdom. Stadium III och IV betraktas som avancerad sjukdom. Stadium II med stor tumörmassa kan behandlas enligt principer för avancerad sjukdom. Bulkygränser varierar mellan diagnoser och protokoll och ska därför anges enligt det aktuella vårdprogrammet.

Prognostiska index, exempelvis IPI vid aggressiva lymfom, FLIPI vid follikulärt lymfom och MIPI vid mantelcellslymfom, uppskattar återfallsrisk och överlevnad men ersätter inte klinisk bedömning. FLIPI omfattar ålder över 60 år, hemoglobin under 120 g/l, förhöjt LD, stadium III eller IV samt fler än fyra engagerade nodala områden [7].

Bedöm patientens behandlingsbarhet

Kronologisk ålder är otillräcklig för att avgöra behandlingsintensitet. Bedöm:

• ECOG funktionsstatus och premorbid aktivitetsnivå
• samsjuklighet och polyfarmaci
• nutrition och viktnedgång
• kognition och risk för delirium
• aktiviteter i dagligt liv
• gånghastighet och fallrisk
• njur-, lever-, hjärt- och lungfunktion
• patientens mål och acceptans av risk

Vid aggressivt lymfom hos äldre kan en förenklad geriatrisk bedömning skilja mellan robusta, sårbara och sköra patienter. Robust äldre patient bör erbjudas kurativ behandling när detta är medicinskt rimligt. Dosreduktion enbart på grund av ålder riskerar att försämra möjligheten till bot. Patienter från cirka 80 års ålder kan dock ofta behandlas säkrare med R-miniCHOP. Uttalat sköra patienter har sällan nytta av ytterligare dosreducerad cytostatikabehandling och bör erbjudas symtomlindrande behandling, lokal strålbehandling eller steroider när detta är lämpligt [8].

Inför antracyklin ska kardiovaskulär anamnes, EKG och vänsterkammarfunktion bedömas. Ekokardiografi är förstahandsmetod. Vid hjärtsjukdom eller tidigare antracyklinexponering bör onkokardiologisk bedömning övervägas.

flowchart TD
A["Verifierad lymfomdiagnos<br>och utbredning"] --> B["Bedöm sjukdomstempo<br>och behandlingsindikation"]
B -->|"Aggressivt eller organhotande"| C["Planera snabb behandling<br>med kurativ intention om möjligt"]
B -->|"Indolent och asymtomatiskt"| D["Aktiv exspektans<br>eller lokal behandling"]
C --> E["Bedöm funktionsnivå<br>organfunktion och samsjuklighet"]
E -->|"Behandlingsbar patient"| F["Diagnosspecifik standardbehandling"]
E -->|"Skör patient"| G["Anpassad eller palliativ<br>behandling"]
F --> H["Interimsbedömning när den<br>kan ändra behandlingen"]
H --> I["Slutlig responsbedömning<br>och uppföljning"]
D --> I
G --> I

Behandlingsprinciper

När aktiv exspektans är rätt behandling

Aktiv exspektans är en planerad strategi, inte frånvaro av vård. Den är lämplig vid flera indolenta lymfom när patienten saknar B-symtom, hotad organfunktion, betydande cytopeni, snabb progression och stor symtomgivande tumörbörda.

Vid asymtomatiskt follikulärt lymfom med låg tumörbörda förbättrar tidig cytostatikabehandling eller rituximab inte den totala överlevnaden. Behandling inleds när sjukdomen orsakar symtom, benmärgssvikt, hotad organfunktion, snabb tillväxt eller besvärande tumörmassa [7].

Även en undergrupp av mantelcellslymfom kan observeras, framför allt vid leukemisk icke-nodal presentation, låg tumörbörda, avsaknad av symtom och gynnsam biologi. Blastoid morfologi, hög proliferationsgrad, TP53-avvikelse, stor tumörbörda eller snabbt förlopp talar mot exspektans [9].

Vanliga behandlingsindikationer vid marginalzonslymfom är B-symtom, symtomgivande splenomegali eller lymfadenopati, hotad organfunktion, bulky sjukdom eller cytopeni. Föreslagna cytopenigränser är hemoglobin under 100 g/l, trombocyter under 80 x 10^9/l eller neutrofiler under 1,0 x 10^9/l, men symtom, trend och alternativa orsaker måste vägas in [3].

Systemisk kemoimmunterapi

Kombinationen av cytostatika och antikropp är central vid många B-cellslymfom. Cytostatikadelen ger direkt tumörcellsdöd, medan antikroppen ger antigenriktad effekt och kan förstärka immunmedierad avdödning.

Diffust storcelligt B-cellslymfom

R-CHOP givet var 21:e dag är etablerad förstahandsbehandling. Sex cykler används vanligen vid avancerad sjukdom. Vid begränsad sjukdom kan färre cykler kombineras med involverad lokal strålbehandling eller, i utvalda lågriskfall, användas utan strålbehandling enligt diagnosspecifikt protokoll.

Polatuzumab-R-CHP, där vincristin ersatts med polatuzumab vedotin, gav bättre progressionsfri överlevnad än R-CHOP i förstalinjen men någon säker totalöverlevnadsvinst har inte visats. Båda regimerna används internationellt [6,10]. Svensk tillgång och subvention kan avvika från internationella godkännanden och ska kontrolleras mot aktuellt nationellt vårdprogram och regional läkemedelspraxis.

Hos patienter som är minst 80 år och fortfarande bedöms kunna behandlas kurativt är R-miniCHOP ett etablerat alternativ. En kort steroidförfas kan förbättra funktionsnivån och minska komplikationer under den första cykeln. Risken för delirium, hyperglykemi och infektion måste beaktas [8].

Vid absolut kontraindikation mot antracyklin kan doxorubicin ersättas med exempelvis etoposid, men kurativ effekt är sämre dokumenterad. Att helt utelämna antracyklin hos en i övrigt behandlingsbar patient ska därför vara ett välgrundat beslut [8].

Burkittlymfom

Burkittlymfom är ett medicinskt brådskande tillstånd med mycket hög proliferationshastighet och stor risk för spontant eller behandlingsutlöst tumörlyssyndrom. Behandlingen ska centraliseras och inledas snabbt efter diagnostik, riskklassificering och profylax mot tumörlys.

Rituximab kombineras med korta, intensiva och CNS-aktiva regimer, exempelvis DA-EPOCH-R, R-CODOX-M/R-IVAC eller andra protokoll utvecklade för Burkittlymfom. CNS-profylax eller CNS-behandling ingår i regimen. En metaanalys av 17 huvudsakligen icke-randomiserade studier fann en sammanvägd tvåårsöverlevnad på 83 procent. Resultaten såg gynnsamma ut för DA-EPOCH-R, men jämförelsen var kraftigt begränsad av skillnader i riskprofil och avsaknad av randomiserade studier [11].

Perifera T-cellslymfom

Perifera T-cellslymfom är heterogena och bör behandlas vid centrum med särskild erfarenhet. CHOP eller CHOEP har länge varit basbehandling. Vid systemiskt CD30-positivt anaplastiskt storcelligt lymfom har brentuximab vedotin kombinerat med cyklofosfamid, doxorubicin och prednison förbättrat progressionsfri och total överlevnad jämfört med CHOP. Treårsöverlevnaden var 76,8 procent med brentuximab-CHP och 69,1 procent med CHOP i den centrala studien [12].

Autolog stamcellstransplantation i första remission kan övervägas vid flera nodala T-cellslymfom, men nyttan varierar mellan subtyper. Den görs normalt inte rutinmässigt vid ALK-positivt anaplastiskt storcelligt lymfom med god riskprofil.

Hodgkins lymfom

Klassisk Hodgkins lymfom är i regel botbart. Behandlingen väljs efter stadium, riskfaktorer, tumörvolym och metabol respons på interims-PET. Målet är att bibehålla hög botfrekvens samtidigt som exponeringen för bleomycin, alkylerande cytostatika och strålning begränsas [13].

Vid begränsad sjukdom används ofta kort cytostatikabehandling med ABVD följd av involverad lokal strålbehandling. Hos noggrant utvalda patienter med negativ interims-PET kan strålbehandling ibland utelämnas, men detta kan öka recidivrisken och kräver ett informerat beslut.

Vid avancerad sjukdom används PET-anpassad ABVD-baserad behandling, brentuximab vedotin kombinerat med AVD eller i vissa protokoll mer intensiv behandling. Bleomycin kan ofta uteslutas efter negativ interims-PET för att minska lungtoxicitet. Nivolumab i kombination med AVD har visat lovande resultat i förstalinjen, men införande och finansiering varierar mellan länder och över tid. Svensk praxis ska följas enligt aktuellt nationellt vårdprogram.

Vid recidiv används salvagebehandling följd av högdosbehandling och autolog stamcellstransplantation hos transplantationsbara patienter med behandlingskänslig sjukdom. Brentuximab vedotin och PD-1-hämmare är viktiga vid recidiverad eller refraktär sjukdom och kan användas som brygga till transplantation eller som senare behandling.

Indolenta B-cellslymfom

Follikulärt lymfom

Lokaliserat stadium I eller begränsat stadium II kan behandlas med involverad lokal strålbehandling med kurativ intention. Vid disseminerad och behandlingskrävande sjukdom används anti-CD20-antikropp tillsammans med bendamustin, CHOP eller CVP. Rituximab kombinerat med lenalidomid är ett cytostatikafritt alternativ i utvalda situationer. Underhåll med anti-CD20-antikropp förlänger progressionsfri överlevnad men innebär längre B-cellsdepletion och högre infektionsbörda [7].

Tidigt recidiv inom 24 månader efter första kemoimmunterapi är en ogynnsam prognostisk markör. Vid oväntat snabb progression, kraftigt stigande LD, nya B-symtom eller fokalt högt FDG-upptag ska transformation till aggressivt lymfom misstänkas och ny biopsi utföras.

Marginalzonslymfom och MALT-lymfom

Behandlingen styrs av anatomisk subtyp och infektionsassociation. Lokaliserat extranodalt marginalzonslymfom behandlas ofta med involverad lokal strålbehandling, vanligen omkring 24 Gy. Doser om totalt 4 Gy kan ge god palliation men medför högre lokal recidivrisk och ska inte likställas med kurativ standarddos [4,14].

Vid gastriskt MALT-lymfom är eradikering av H. pylori förstahandsbehandling. Europeiska rekommendationer stödjer ofta eradikering även när initial H. pylori-diagnostik är negativ, eftersom falskt negativa prover och andra Helicobacter-arter förekommer. Komplett remission ses hos cirka 70 till 80 procent av H. pylori-positiva patienter och hos en mindre andel av H. pylori-negativa patienter. Regressionen kan dröja i 12 till 24 månader eller längre [4,15].

Kvarvarande stabil histologisk sjukdom efter framgångsrik eradikering behöver inte omedelbart behandlas. I en serie med 108 patienter med minimal histologisk restsjukdom hade 94 procent ett gynnsamt förlopp, medan progression sågs hos 5 procent [15]. Lokal strålbehandling ger nära 100 procent komplett remission när ytterligare behandling behövs.

Vid disseminerat symtomgivande marginalzonslymfom används rituximab ensamt eller i kombination med bendamustin, CVP eller annan kemoimmunterapi. Rituximabmonoterapi kan vara särskilt lämplig vid spleniskt marginalzonslymfom eller hos sköra patienter. BTK-hämmare är aktiva vid recidiv, men svensk tillgång och subvention måste kontrolleras [3].

Mantelcellslymfom

Mantelcellslymfom har vanligen t(11;14), överuttryck av cyklin D1 och ett recidiverande sjukdomsförlopp. Behandlingsvalet styrs av symtom, MIPI, Ki-67, morfologi, TP53-status och patientens funktionsnivå [9].

Yngre, robusta patienter har traditionellt behandlats med cytarabinbaserad induktion följd av autolog stamcellstransplantation och rituximabunderhåll. BTK-hämmare har fått en allt större roll i både första linjen och vid recidiv, vilket förändrar indikationen för transplantation. Äldre patienter behandlas ofta med bendamustin och rituximab eller annan mindre intensiv kemoimmunterapi följd av underhåll.

Vid recidiv är BTK-hämmare centrala. CD19-riktad CAR-T-cellsbehandling kan ge djupa remissioner efter svikt på BTK-hämmare. TP53-avvikelse och blastoid sjukdom innebär särskilt dålig effekt av konventionell cytostatikabehandling och bör föranleda tidig diskussion om klinisk studie, riktad behandling eller cellterapi.

Primärt CNS-lymfom och andra särskilda lokalisationer

Primärt CNS-lymfom ska inte behandlas som systemiskt diffust storcelligt B-cellslymfom. Högdos metotrexat som penetrerar blod-hjärnbarriären utgör behandlingsbas, ofta i kombination med rituximab och andra CNS-aktiva läkemedel. Konsolidering kan ske med högdosbehandling och autolog stamcellstransplantation eller, hos utvalda patienter, strålbehandling. Högdos metotrexat kräver alkalinisering, vätska, leucovorinrescue och noggrann koncentrationsbestämning. Handläggningen ska centraliseras [16].

Testikulärt lymfom, bröstimplantatassocierat anaplastiskt storcelligt lymfom, primära kutana lymfom, intravaskulärt storcelligt B-cellslymfom och posttransplantationslymfoproliferativ sjukdom kräver organspecifika behandlingsprinciper och multidisciplinär bedömning.

Strålbehandling

Lymfom är generellt strålkänsliga. Modern involverad lokal strålbehandling riktas mot den ursprungligen engagerade vävnaden med marginaler anpassade till anatomi, bilddiagnostik och behandlingsrespons. Metoden har ersatt äldre stora strålfält [14].

Strålbehandling kan användas:

• kurativt vid lokaliserat indolent lymfom
• som del av kombinationsbehandling vid begränsad Hodgkins lymfom
• som konsolidering av kvarvarande lokal högrisk eller bulky sjukdom
• vid isolerat recidiv
• palliativt mot smärta, kompression eller annan lokal påverkan

Dos och målvolym bestäms av histologi, lokalisation, behandlingsmål och föregående systembehandling. Sena risker omfattar sekundär malignitet, kardiovaskulär sjukdom, hypotyreos, lungskada, infertilitet och organspecifik dysfunktion. Risken måste vägas mot möjligheten till bot eller långvarig lokal kontroll.

Behandling vid recidiv och refraktär sjukdom

Vid recidiv ska följande klarläggas:

1. Är det verkligt återfall eller en infektiös, inflammatorisk eller annan malign process?
2. Har den histologiska subtypen förändrats?
3. Hur lång var föregående remission?
4. Vilka målstrukturer finns kvar?
5. Är patienten kandidat för transplantation eller cellterapi?

Ny biopsi är särskilt viktig efter lång remission, vid ovanlig recidivlokalisation eller misstänkt transformation.

Vid sent recidiv av aggressivt B-cellslymfom kan platinabaserad salvagebehandling följd av autolog stamcellstransplantation vara kurativ om sjukdomen är behandlingskänslig. Vid primär refraktäritet eller recidiv inom 12 månader är CD19-riktad CAR-T-cellsbehandling numera en föredragen andra linjens strategi för många patienter [6,10].

CAR-T-celler kan ge långvarig sjukdomsfri överlevnad hos cirka 30 till 40 procent av tungt förbehandlade patienter med storcelligt B-cellslymfom. Behandlingen kräver aferes, tillverkningstid, lymfodepleterande cytostatika och vård vid ett certifierat centrum. Cytokinfrisättningssyndrom förekommer hos cirka 50 till 90 procent och svår neurotoxicitet hos en mindre andel [10].

Bispecifika CD20/CD3-antikroppar, exempelvis glofitamab och epcoritamab, är färdigtillverkade och kan ge snabba responser även efter CAR-T-cellsbehandling. I studier av recidiverat storcelligt B-cellslymfom har komplett respons setts hos omkring 40 procent. Evidensen för bot är ännu svagare än för CAR-T-celler [10]. En systematisk översikt av 19 tidiga studier fann infektioner hos 38 till 60 procent, varierande grad av cytokinfrisättningssyndrom och frekventa cytopenier. Svår neurotoxicitet var ovanlig [17].

Understödjande behandling

Tumörlyssyndrom

Riskbedömning ska göras före cytostatika, antikroppsbehandling och ibland även före steroider. Hög risk föreligger särskilt vid Burkittlymfom, lymfoblastlymfom, stor tumörbörda, högt LD, njurfunktionsnedsättning eller mycket behandlingskänslig sjukdom.

Förebyggande åtgärder omfattar:

• adekvat intravenös eller peroral hydrering
• täta kontroller av kalium, fosfat, kalcium, urat och kreatinin
• allopurinol vid låg till intermediär risk
• rasburikas vid hög risk eller etablerad hyperurikemi
• inneliggande behandling och telemetri vid uttalad risk

Vid laboratoriemässigt eller kliniskt tumörlyssyndrom ska elektrolytrubbningar behandlas skyndsamt och nefrolog kontaktas tidigt. Dialys kan krävas [18].

Infektionsprofylax och vaccination

Risken för febril neutropeni bestäms av regim, ålder, samsjuklighet, benmärgsengagemang och tidigare infektioner. Primär G-CSF-profylax rekommenderas när den förväntade risken för febril neutropeni är hög och ofta vid R-CHOP hos patienter från 65 års ålder. Infektionsrisken är störst under den första cykeln [8].

Profylax mot Pneumocystis jirovecii, herpesvirus och svampinfektion ska bedömas utifrån regimen. Profylax är särskilt relevant vid långvarig högdossteroidbehandling, purinanaloger, bendamustin, intensiv T-cellslymfombehandling, transplantation, CAR-T-celler och vissa bispecifika antikroppar.

Inaktiverade vacciner kan ges, men svaret är ofta nedsatt under och efter B-cellsdepleterande behandling. Levande vacciner ska undvikas vid betydande immunsuppression. Vaccinationsplanen bör samordnas före behandling när tiden tillåter.

Hepatit B

Alla patienter som ska få systemisk lymfombehandling bör testas med HBsAg och anti-HBc, gärna även anti-HBs. HBsAg-positiva patienter ska få antiviral profylax. Även HBsAg-negativa, anti-HBc-positiva patienter som ska behandlas med anti-CD20-antikropp, CAR-T-celler eller annan uttalat B-cellsdepleterande behandling bör i regel få profylax. Entekavir eller tenofovir är förstahandsalternativ [19].

Utan profylax har HBV-reaktivering rapporterats hos 8,3 till 25 procent av patienter med utläkt HBV-infektion som får rituximab. Reaktivering kan inträffa långt efter avslutad behandling. Profylaxens duration och efterföljande HBV-DNA-monitorering ska därför planeras tillsammans med infektions- eller hepatitspecialist [19].

Fertilitet

Fertilitetsfrågan ska tas upp före första behandlingen, inte efter att behandlingen har startat. Män bör erbjudas spermiefrysning. För kvinnor kan oocyt- eller embryofrysning, ovarialvävnadsfrysning och i vissa fall ovarial suppression övervägas. Metodvalet beror på ålder, ovarialreserv, lymfomtyp, behandlingsregim och hur snabbt behandlingen måste starta [20,21].

ABVD har relativt låg gonadotoxicitet, medan alkylerande behandling, högdosbehandling med stamcellsstöd och bäckenbestrålning innebär betydligt större risk. Efter intensiv BEACOPP har amenorré rapporterats hos cirka 51 procent av kvinnor under 30 år och 95 procent från 30 års ålder [20]. Ovarialvävnadsfrysning kräver särskild försiktighet vid lymfom med risk för ovarialt engagemang.

Responsbedömning

Vid FDG-avida lymfom används PET/CT och Deauville-skalan [1,2].

Poäng 1 till 3 motsvarar vanligen komplett metabol respons. Poäng 4 eller 5 kan betyda kvarvarande aktiv sjukdom, men inflammatoriskt upptag är en viktig felkälla. Om resultatet skulle leda till salvagebehandling, högdosbehandling eller annan potentiellt toxisk strategi bör kvarvarande fokal PET-positivitet om möjligt verifieras med biopsi.

Interims-PET ska bara användas när resultatet har en fördefinierad behandlingskonsekvens, tydligast vid Hodgkins lymfom. Oplanerad behandlingseskalering på grund av en enstaka interimundersökning kan orsaka överbehandling.

Slutlig PET/CT utförs vanligen flera veckor efter avslutad cytostatikabehandling och senare efter strålbehandling för att minska risken för falskt positiva inflammatoriska fynd. Vid icke FDG-avid sjukdom används CT, organspecifik undersökning, endoskopi, benmärgsprov eller kliniska parametrar beroende på diagnos.

Uppföljning och prognos

Uppföljningen ska anpassas till lymfomtyp, recidivrisk, tidigare behandling och sena komplikationer. Besöken bör innehålla anamnes, status, blodstatus och riktade laboratorieprover. Patienten ska informeras om att söka vid nya lymfkörtlar, B-symtom, oförklarlig viktnedgång, nytillkommen smärta eller neurologiska symtom.

Rutinmässiga upprepade CT- eller PET/CT-undersökningar hos symtomfria patienter efter komplett remission rekommenderas inte generellt. De flesta kliniskt betydelsefulla recidiv upptäcks genom symtom, status eller laboratorieavvikelser, medan övervakningsundersökningar medför strålning, falskt positiva fynd och ytterligare invasiv diagnostik [1].

Efter kurativ behandling bör uppföljningen också omfatta:

• hjärt-kärlrisk efter antracyklin eller mediastinal strålbehandling
• lungfunktion efter bleomycin eller thorakal strålbehandling
• tyreoideafunktion efter halsbestrålning
• hypogonadism, infertilitet och sexuell hälsa
• perifer neuropati efter vincristin, brentuximab vedotin eller polatuzumab
• sekundära maligniteter
• vaccinationer och immunoglobulinbrist efter långvarig B-cellsdepletion
• psykisk hälsa, fatigue, arbete och fysisk rehabilitering

Vid gastriskt MALT-lymfom krävs endoskopisk uppföljning med multipla biopsier, eftersom histologisk remission kan dröja och risken för gastriskt adenokarcinom är förhöjd. Atrofisk gastrit och intestinal metaplasi påverkar behovet av långsiktig gastroskopisk övervakning [15].

Prognosen varierar kraftigt. Klassisk Hodgkins lymfom, diffust storcelligt B-cellslymfom, Burkittlymfom och ALK-positivt anaplastiskt storcelligt lymfom kan botas även vid avancerat stadium. Indolenta lymfom har ofta överlevnad över tio år men präglas av återkommande behandlingar. Tidigt återfall, behandlingsrefraktäritet, transformation, TP53-avvikelse och försämrad funktionsnivå är genomgående ogynnsamma faktorer.

När bot inte längre är realistisk ska behandlingsmålet uttryckas tydligt. Palliativ lymfombehandling kan fortfarande ge betydande symtomlindring och förlängd överlevnad, men behandlingsbördan måste vägas mot förväntad nytta. Tidig palliativmedicinsk medverkan är lämplig vid refraktär sjukdom, snabbt sjunkande funktionsnivå eller återkommande sjukhuskrävande toxicitet.

Källor

1. Cheson BD m.fl. Recommendations for Initial Evaluation, Staging, and Response Assessment of Hodgkin and Non-Hodgkin Lymphoma: The Lugano Classification. Journal of Clinical Oncology 2014. PMID: 25113753
2. Ricard F m.fl. Application of the Lugano Classification for Initial Evaluation, Staging, and Response Assessment of Hodgkin and Non-Hodgkin Lymphoma: The PRoLoG Consensus Initiative, Part 1, Clinical. Journal of Nuclear Medicine 2023. PMID: 35835580
3. Peters A m.fl. Management of Marginal Zone Lymphoma: A Canadian Perspective. Current Oncology 2023. PMID: 36826096
4. Kaddu-Mulindwa D m.fl. Management of Extranodal Marginal Zone Lymphoma: Present and Upcoming Perspectives. Cancers 2022. PMID: 35740684
5. Frederiksen JK m.fl. Systematic Review of the Effectiveness of Fine-Needle Aspiration and/or Core Needle Biopsy for Subclassifying Lymphoma. Archives of Pathology and Laboratory Medicine 2015. PMID: 25611108
6. Tavakkoli M, Barta SK. 2024 Update: Advances in the Risk Stratification and Management of Large B-Cell Lymphoma. American Journal of Hematology 2023. PMID: 37647158
7. Jacobsen E. Follicular Lymphoma: 2023 Update on Diagnosis and Management. American Journal of Hematology 2022. PMID: 36255040
8. Lugtenburg PJ, Mutsaers PGNJ. How I Treat Older Patients with DLBCL in the Frontline Setting. Blood 2023. PMID: 36413153
9. Radhakrishnan VS m.fl. Mantle Cell Lymphoma: A Clinical Review of the Changing Treatment Paradigms with the Advent of Novel Therapies, and an Insight into Indian Data. Cancer Reports 2022. PMID: 34821081
10. Trabolsi A m.fl. Bispecific Antibodies and CAR-T Cells: Dueling Immunotherapies for Large B-Cell Lymphomas. Blood Cancer Journal 2024. PMID: 38331870
11. Lu X m.fl. Comparison of Chemotherapy Regimens Plus Rituximab in Adult Burkitt Lymphoma: A Single-Arm Meta-Analysis. Frontiers in Oncology 2022. PMID: 36620579
12. Gromowsky MJ m.fl. ALK-Positive Anaplastic Large Cell Lymphoma in Adults. Faculty Reviews 2023. PMID: 37655119
13. Rossi C m.fl. Classic Hodgkin Lymphoma: The LYSA Pragmatic Guidelines. European Journal of Cancer 2024. PMID: 39509848
14. Yahalom J m.fl. Modern Radiation Therapy for Extranodal Lymphomas: Field and Dose Guidelines from the International Lymphoma Radiation Oncology Group. International Journal of Radiation Oncology, Biology, Physics 2015. PMID: 25863750
15. Matysiak-Budnik T m.fl. Clinical Management of Patients with Gastric MALT Lymphoma: A Gastroenterologist's Point of View. Cancers 2023. PMID: 37568627
16. Ferreri AJM m.fl. Primary Central Nervous System Lymphomas: EHA-ESMO Clinical Practice Guideline for Diagnosis, Treatment and Follow-up. Annals of Oncology 2024. PMID: 38839484
17. Bayly-McCredie E m.fl. Safety and Efficacy of Bispecific Antibodies in Adults with Large B-Cell Lymphomas: A Systematic Review of Clinical Trial Data. International Journal of Molecular Sciences 2024. PMID: 39273684
18. Jones GL m.fl. Guidelines for the Management of Tumour Lysis Syndrome in Adults and Children with Haematological Malignancies on Behalf of the British Committee for Standards in Haematology. British Journal of Haematology 2015. PMID: 25876990
19. Mak JWY m.fl. Prevention and Management of Hepatitis B Virus Reactivation in Patients with Hematological Malignancies in the Targeted Therapy Era. World Journal of Gastroenterology 2023. PMID: 37731995
20. Schüring AN m.fl. Practical Recommendations for Fertility Preservation in Women by the FertiPROTEKT Network. Part I: Indications for Fertility Preservation. Archives of Gynecology and Obstetrics 2018. PMID: 29177593
21. Schmidt KT, Andersen CY. Recommendations for Fertility Preservation in Patients with Lymphomas. Journal of Assisted Reproduction and Genetics 2012. PMID: 22562284