CNS-lymfom och lymfomatös meningit: diagnostik och behandling

Sammanfattning

Primärt CNS-lymfom är vanligen ett diffust storcelligt B-cellslymfom begränsat till hjärna, ryggmärg, leptomeninger, kranialnerver eller ögon. Sekundärt CNS-lymfom innebär CNS-engagemang av ett systemiskt lymfom, antingen vid primärdiagnos eller recidiv. Lymfomatös meningit kan förekomma i båda situationerna och kan vara isolerad, men samexisterar ofta med parenkymal eller systemisk sjukdom.

Vid misstänkt CNS-lymfom ska kontrastförstärkt MRT av hjärnan göras skyndsamt. Kortikosteroider ska om möjligt undvikas före biopsi eftersom tumören snabbt kan regrediera och biopsin bli falskt negativ. Histopatologisk diagnos genom stereotaktisk biopsi är förstahandsmetod vid parenkymala lesioner. Likvor analyseras med cellräkning, protein, glukos, cytologi och flödescytometri. MYD88 L265P och interleukin-10 i likvor kan stärka diagnosen, särskilt när biopsi inte kan genomföras, men ersätter inte vävnadsdiagnostik i rutinfall. Alla patienter behöver stadieindelning med systemisk FDG-PET-CT, oftalmologisk undersökning och, när säkert, likvoranalys [1].

Behandlingen ska planeras på ett centrum med erfarenhet av CNS-lymfom. Primärt CNS-lymfom behandlas med högdos metotrexat, vanligen minst 3 g/m² administrerat under 2 till 4 timmar, som del av kombinationsbehandling. För yngre och behandlingsbara patienter är MATRix, följt av tiotepa-baserad högdosbehandling och autolog stamcellstransplantation, en etablerad strategi. Äldre patienter ska inte exkluderas från högdos metotrexat enbart på grund av ålder, men njurfunktion, samsjuklighet, skörhet och premorbid funktionsnivå måste styra intensiteten. Helhjärnsbestrålning har antitumoral effekt men konventionella doser medför betydande risk för sen neurotoxicitet.

Sekundärt CNS-lymfom kräver behandling som kontrollerar både CNS och eventuell systemisk sjukdom. För behandlingsbara patienter kan sekventiell MATRix och RICE följt av tiotepa-baserad autolog stamcellstransplantation användas. Prognosen är bäst när CNS-engagemanget finns redan vid lymfomdiagnosen och sämst vid samtidig systemisk och cerebral behandlingsresistent sjukdom. Intratekal behandling är ett komplement vid leptomeningeal sjukdom, inte en ersättning för systemisk CNS-penetrerande behandling.

Bakgrund och epidemiologi

Primärt CNS-lymfom definieras som lymfom där sjukdomen vid diagnos är begränsad till CNS, leptomeninger, ögon eller kranialnerver. Mer än 90 procent utgörs av diffust storcelligt B-cellslymfom, vanligen av aktiverad B-cellstyp. Primärt vitreoretinalt lymfom betraktas som en del av samma sjukdomsspektrum [1].

Incidensen är ungefär 4 fall per miljon vuxna och år, med tydligt stigande incidens med ökande ålder. I en australisk populationsstudie var den åldersstandardiserade incidensen 0,43 per 100 000 personår under perioden 2000 till 2014. Medianåldern var 66 år och femårsöverlevnaden 33 procent, men populationsdata inkluderar många äldre och sköra patienter som inte är representerade i kliniska studier [2]. Immunsuppression, särskilt obehandlad HIV-infektion, organtransplantation och medfödda immunbrister, ökar risken. Hos immunsupprimerade patienter är tumören oftare EBV-associerad, multifokal och nekrotisk.

Sekundärt CNS-lymfom definieras som CNS-engagemang av ett lymfom som också har, eller tidigare har haft, systemisk utbredning. Det förekommer framför allt vid aggressiva B-cellslymfom. Vid diffust storcelligt B-cellslymfom är den genomsnittliga risken för CNS-engagemang ungefär 5 procent, men risken kan överstiga 10 till 15 procent vid ogynnsamma kliniska och biologiska egenskaper. Sekundärt CNS-lymfom engagerar hjärnparenkymet i cirka 40 till 50 procent, leptomeningerna i 30 till 40 procent och båda kompartmenten i 10 till 15 procent [3,4].

Lymfomatös meningit betyder att lymfomceller infiltrerar pia mater, araknoidea, subaraknoidalrummet, kranialnerver eller spinala nervrötter. Den kan förekomma vid primärt CNS-lymfom, men är kliniskt vanligare som manifestation av systemiskt aggressivt lymfom. Vid primärt CNS-lymfom påvisas samtidig leptomeningeal sjukdom med konventionell cytologi hos upp till 16 procent, medan isolerat primärt leptomeningealt lymfom utgör mindre än 5 procent av fallen [1].

Kliniskt viktiga sjukdomskategorier

Patofysiologi

Primärt CNS-lymfom har återkommande förändringar i B-cellsreceptor-, toll-like receptor- och NF-kappa-B-signalering. Mutationer i MYD88, särskilt MYD88 L265P, och CD79B är vanliga. Genetiska förändringar som påverkar antigenpresentation och PD-1-systemet bidrar till immunologisk flykt. Dessa egenskaper förklarar den kliniska aktiviteten hos bland annat BTK-hämmare och immunmodulerande läkemedel vid recidiv [3].

Tumörcellerna växer ofta koncentriskt kring små kärl. Blod-hjärnbarriären är lokalt störd i kontrastladdande tumör, men är mer intakt i mikroskopisk sjukdom utanför den synliga lesionen. Primärt CNS-lymfom måste därför betraktas som en diffus CNS-sjukdom även när MRT visar en ensam lesion. Detta är orsaken till att fokal kirurgi eller lokal strålbehandling inte är tillräcklig kurativ behandling.

Likvorutrymmet utgör ett separat farmakologiskt kompartment. Högdos metotrexat och högdos cytarabin kan uppnå terapeutiska koncentrationer i CNS, medan standardbehandling för systemiskt diffust storcelligt B-cellslymfom, exempelvis R-CHOP, har otillräcklig effekt mot etablerad parenkymal CNS-sjukdom.

Klinisk bild

Parenkymalt CNS-lymfom

Symtomen utvecklas vanligen subakut under dagar till veckor. Vanliga manifestationer är:

• fokalneurologiska bortfall
• kognitiv försämring, apati eller personlighetsförändring
• gångsvårigheter eller ataxi
• huvudvärk, illamående och sänkt vakenhet vid förhöjt intrakraniellt tryck
• epileptiska anfall, hos cirka 10 till 20 procent
• synstörning, grumlingar eller dimsyn vid okulärt engagemang

Systemiska B-symtom är ovanliga vid primärt CNS-lymfom. Symtombilden kan fluktuera och förbättras dramatiskt efter kortikosteroider, vilket inte ska misstolkas som bevis för inflammatorisk sjukdom.

Lymfomatös meningit

Lymfomatös meningit ger ofta multifokala symtom från olika nivåer av neuraxeln. Misstanke ska väckas vid:

• smärtsam radikulopati, ofta med nattlig rygg- eller bensmärta
• multipla eller progredierande kranialnervspareser
• cauda equina-syndrom
• asymmetrisk svaghet, känselstörning eller areflexi
• huvudvärk, illamående eller hydrocefalus
• encefalopati
• kombination av cerebral och spinal neurologi

Avsaknad av meningeal kontrastladdning utesluter inte sjukdomen. Likvorpositivitet kan också förekomma utan neurologiska symtom.

Okulär sjukdom

Vitreoretinalt lymfom engagerar ögonen hos cirka 15 till 20 procent av patienter med primärt CNS-lymfom vid diagnos, och ungefär hälften av dessa patienter saknar ögonsymtom. Symtomatisk sjukdom ger oftast grumlingar, dimsyn eller nedsatt synskärpa. Engagemanget är ofta bilateralt och kan föregå cerebral sjukdom med månader eller år [1].

Utredning och diagnostik

Utredningen bör samordnas mellan hematolog, neurolog eller neuroonkolog, neuroradiolog, neurokirurg, hematopatolog och oftalmolog.

flowchart TD
A["Subakut neurologi eller kranialnervs-,<br>radikulär eller okulär symtombild"] --> B["Kontrastförstärkt MRT hjärna<br>med diffusion"]
B --> C["Misstanke om CNS-lymfom"]
C --> D["Undvik kortikosteroider<br>om kliniskt möjligt"]
D --> E["Parenkymal kontrastladdande lesion"]
E -->|"Ja"| F["Stereotaktisk biopsi"]
E -->|"Nej eller biopsi olämplig"| G["Likvor och riktad<br>okulär diagnostik"]
F --> H["Histologi och immunfenotyp"]
G --> H
H --> I["MRT rygg vid symtom<br>eller positiv likvor"]
I --> J["FDG-PET-CT, ögonundersökning,<br>benmärg vid behov"]
J --> K["Klassificera primärt eller sekundärt<br>CNS-lymfom och bedöm behandlingsbarhet"]

MRT

Kontrastförstärkt MRT av hjärnan är förstahandsundersökning. Protokollet bör innehålla T1 före och efter gadolinium, T2, FLAIR, diffusion med ADC-karta och känslighetsviktad sekvens. Perfusions-MRT kan ge ytterligare stöd.

Typiska fynd hos immunkompetenta patienter är en eller flera homogent kontrastladdande lesioner, ofta periventrikulärt, i djup vit substans, basala ganglier eller corpus callosum. Lesionerna har ofta låg eller intermediär T2-signal, uttalad diffusionsinskränkning och lägre perfusion än glioblastom. Nekros och blödning är mindre vanliga än vid glioblastom, men atypiska fynd förekommer, särskilt efter kortikosteroider eller vid immunsuppression [5].

Vid spinala eller radikulära symtom ska MRT av relevant ryggmärgsavsnitt, vanligen hela ryggen, göras med gadolinium. Positiv likvoranalys är också skäl att överväga spinal MRT. Fynd kan vara leptomeningeal eller nervrotsnära kontrastladdning, noduli, intramedullär lesion eller förtjockning av cauda equina.

Kortikosteroider före biopsi

Kortikosteroider kan snabbt inducera apoptos av lymfomceller och radiologisk regression. De ska därför undvikas fram till vävnadsprovtagning när patientens tillstånd tillåter. Vid hotande inklämning, svår neurologisk försämring eller betydande massverkan går patientsäkerheten före diagnostiskt utbyte. Biopsin bör då genomföras omedelbart före eller så snart som möjligt efter insatt steroidbehandling.

Om kortikosteroider redan har givits och lesionen fortfarande laddar kontrast bör biopsi inte fördröjas i onödan. Om lesionen har regredierat så mycket att säker provtagning inte är möjlig kan steroiden behöva sättas ut och MRT upprepas. Det finns inget validerat obligatoriskt steroidfritt intervall.

Vävnadsdiagnostik

Stereotaktisk biopsi av en kontrastladdande lesion är diagnostisk standard. Histologin visar vanligen diffust storcelligt B-cellslymfom med angiocentrisk växt. Minsta immunhistokemiska panel bör omfatta CD20, CD3, CD10, BCL6, BCL2, MUM1 och Ki-67 [1].

Större resektion är inte rutinmässig behandling. Den kan övervägas vid en ytlig, solitär lesion där resektion kan göras med låg morbiditet, eller när snabb tryckavlastning krävs. Observationsstudier antyder bättre överlevnad efter resektion hos selekterade patienter, men resultaten är starkt påverkade av att resektionspatienterna är yngre och oftare har en ytlig solitär tumör. Underlaget motiverar därför inte generell resektion framför biopsi [7].

Likvoranalys

Lumbalpunktion ska göras vid misstänkt eller bekräftat CNS-lymfom om den är säker. Den ska skjutas upp vid expansiv process med inklämningsrisk, obstruktiv hydrocefalus eller uttalad massverkan.

Begär:

• öppningstryck när kliniskt relevant
• cellräkning med differentialräkning
• protein, glukos och samtidig plasmaglukos
• cytologi
• flödescytometri med B-cellsmarkörer och lätta kedjor
• vid tillgång, MYD88 L265P, interleukin-10 och klonal IgH-analys

Cytologi är specifik men har begränsad sensitivitet. Flödescytometri upptäcker fler fall och ska beställas samtidigt. Tillräcklig likvorvolym bör skickas färsk och analyseras omgående eftersom cellerna snabbt bryts ned. Vid stark klinisk misstanke och negativ första analys bör provet upprepas, förutsatt att detta är säkert.

Kombinationen av MYD88 L265P och förhöjt interleukin-10 har hög diagnostisk träffsäkerhet i flera studier och är särskilt användbar vid djupa hjärnstamslesioner, steroidbehandlad sjukdom eller annan situation där biopsi är riskfylld. Metoder och gränsvärden är dock inte fullt standardiserade mellan laboratorier [6]. Ett negativt resultat utesluter inte lymfom.

Likvorundersökning har större diagnostisk betydelse vid lymfomatös meningit än vid enbart parenkymal sjukdom. Vid känd systemisk lymfomdiagnos kan en övertygande monoklonal lymfompopulation i likvor, tillsammans med förenlig klinik eller MRT, vara tillräcklig för diagnos.

Okulär diagnostik

Alla patienter med primärt CNS-lymfom bör undersökas med spaltlampa och oftalmoskopi. Vid misstänkt vitreoretinal sjukdom kompletteras utredningen med optisk koherenstomografi, retinal angiografi och diagnostisk vitrektomi. Glaskroppsmaterial analyseras med cytologi och om möjligt flödescytometri, IgH-klonalitet, MYD88 L265P och interleukin-10.

Systemisk stadieindelning

FDG-PET-CT med diagnostisk kontrastförstärkt CT rekommenderas för att utesluta systemiskt lymfom. Systemisk sjukdom påvisas hos cirka 4 till 12 procent av patienter som initialt bedömts ha primärt CNS-lymfom [1]. Om PET-CT inte kan göras används kontrastförstärkt CT av hals, torax, buk och bäcken, benmärgsundersökning och testikelultraljud hos män.

Basutredningen ska också omfatta blodstatus, elektrolyter, kreatinin, eGFR eller beräknat kreatininclearance, leverstatus, LD, albumin, HIV, hepatit B och hepatit C. Inför intensiv behandling behövs hjärtfunktionsbedömning och dokumentation av premorbid funktionsnivå, samsjuklighet, skörhet och kognitiv funktion.

Riskbedömning vid systemiskt diffust storcelligt B-cellslymfom

CNS-IPI omfattar ålder över 60 år, förhöjt LD, ECOG funktionsnivå över 1, avancerat stadium, mer än ett extranodalt organ samt njur- eller binjureengagemang. Tvåårsrisken för CNS-relaps var 0,6 till 0,8 procent i låg risk, 3,4 till 3,9 procent i intermediär risk och 10,2 till 12,0 procent i hög risk [8].

CNS-IPI identifierar patienter som kan behöva riktad neurologisk bedömning och likvoranalys, men är inte i sig ett bevis för att CNS-profylax förbättrar utfallet. En metaanalys av observationsstudier fann ingen säker minskning av CNS-recidiv eller mortalitet med profylaktiskt högdos metotrexat [9]. Svensk praxis för profylax kan variera mellan lymfomcentrum och bör följa aktuellt nationellt vårdprogram.

Differentialdiagnoser

Kortikosteroidrespons skiljer inte lymfom från inflammatorisk eller demyeliniserande sjukdom. Vid kvarstående oklarhet ska man eftersträva vävnadsdiagnos och undvika upprepade empiriska steroidkurer.

Behandling

Övergripande principer

Behandlingen styrs av om sjukdomen är primär eller sekundär, vilka CNS-kompartment som är engagerade, förekomst av systemisk sjukdom, tidigare behandling och patientens möjlighet att tolerera högdos metotrexat och konsolidering.

Högdos metotrexat kräver adekvat njurfunktion, hydrering, urinalkalisering, leukovorinräddning och upprepade plasmakoncentrationer av metotrexat. Interaktioner som kan fördröja eliminationen, exempelvis vissa NSAID, protonpumpshämmare, trimetoprim och penicilliner, ska värderas före varje kur. Exakta stödbehandlingsscheman ska följa lokalt högdos metotrexat-protokoll.

Primärt CNS-lymfom hos behandlingsbara patienter

Högdos metotrexat är behandlingsbasen. En dos på minst 3 g/m² under 2 till 4 timmar rekommenderas för att uppnå terapeutiska CNS-koncentrationer. Monoterapi ger lägre komplett remissionsfrekvens än lämplig kombinationsbehandling [1,10].

MATRix kombinerar metotrexat, cytarabin, tiotepa och rituximab. I IELSG32 gav MATRix bättre långtidsresultat än metotrexat och cytarabin med eller utan rituximab. Sjuårsöverlevnaden var 56 procent efter MATRix, jämfört med 37 respektive 21 procent i jämförelsegrupperna. Bland patienter som fick MATRix och efterföljande konsolidering var sjuårsöverlevnaden 70 procent [11].

MATRix är framför allt lämpligt för patienter upp till 65 år med ECOG 0 till 3 och selekterade patienter upp till 70 år med ECOG högst 2. Biologisk ålder, organfunktion och infektionsrisk är viktigare än ett absolut åldersvärde. Behandlingen medför uttalad neutropeni, trombocytopeni och infektionsrisk.

Rituximabs bidrag är mindre säkert än metotrexats. En metaanalys av två randomiserade studier visade förbättrad progressionsfri överlevnad, men ingen säker totalöverlevnadsvinst, och evidenssäkerheten var låg [10]. Rituximab ingår ändå i flera etablerade kombinationsregimer.

Alternativa metotrexat-baserade regimer är R-MPV, med rituximab, metotrexat, prokarbazin och vinkristin, samt rituximab, metotrexat och temozolomid. En metaanalys av prospektiva studier fann högre komplett remissionsfrekvens med kombinationsregimer än med enbart metotrexat, men jämförelserna begränsades av heterogena studiepopulationer och konsolideringsstrategier [12].

Konsolidering

Patienter som svarar på induktion bör i regel få konsolidering eftersom återfallsrisken annars är hög.

Tiotepa-baserad högdosbehandling med autolog stamcellstransplantation är förstahandsalternativ för yngre och i övrigt lämpliga patienter. Konditionering med enbart BEAM har sämre CNS-penetration och bör inte vara standard vid CNS-lymfom.

Helhjärnsbestrålning ger effektiv lokal sjukdomskontroll men konventionella doser orsakar betydande sen neurotoxicitet. I PRECIS-studien var åttaårsöverlevnaden likartad efter autolog stamcellstransplantation och 40 Gy helhjärnsbestrålning, 69 respektive 65 procent, men neurokognitiv försämring sågs hos 64 procent efter strålbehandling jämfört med 13 procent efter transplantation [13]. En metaanalys av randomiserade studier fann ingen säker skillnad i överlevnad, men tydligt mer kognitiv försämring efter helhjärnsbestrålning [14].

Reducerad helhjärnsdos, vanligen 23,4 Gy vid komplett remission, kan övervägas när transplantation inte är lämplig, men långtidsdata hos äldre är begränsade. Fokal strålbehandling är otillräcklig som generell strategi eftersom sjukdomen ofta sträcker sig utanför synlig tumör.

Äldre patienter och patienter olämpliga för transplantation

Ålder ensam ska inte utesluta högdos metotrexat. EHA-ESMO anger att behandlingen vanligen kräver kreatininclearance över 50 ml/min och tillräcklig lever- och hjärtfunktion, men individuell bedömning är nödvändig [1].

För äldre men behandlingsbara patienter används en mindre intensiv metotrexat-baserad kombination, exempelvis R-MP eller R-MT. Metotrexatdosen ska inte rutinmässigt reduceras vid bevarad njurfunktion eftersom låg dosintensitet kan försämra effekten. Dos och intervall behöver däremot anpassas vid nedsatt elimination, toxicitet eller skörhet.

Efter respons kan alternativen vara:

• observation efter fullgod induktion och komplett remission
• reducerad helhjärnsbestrålning hos selekterade patienter
• underhållsbehandling inom etablerat protokoll eller klinisk studie
• autolog stamcellstransplantation hos noggrant selekterade äldre med god organfunktion

Patienter som inte kan få högdos metotrexat kan erbjudas palliativ helhjärnsbestrålning, kortikosteroider eller peroral cytostatika. Målen bör då uttryckligen vara symtomlindring och bevarad livskvalitet.

Sekundärt CNS-lymfom

Behandlingen måste anpassas till presentationen.

Sjukdom vid primär lymfomdiagnos

Yngre och behandlingsbara patienter kan få ett intensivt program som är aktivt både systemiskt och i CNS. MARIETTA-protokollet består av tre MATRix-kurer följda av tre RICE-kurer och därefter karmustin-tiotepa-konditionerad autolog stamcellstransplantation. Vid omfattande och akut hotande systemisk tumörbörda kunde en eller två R-CHOP-kurer ges före MATRix [16].

I MARIETTA-studien var ettårs progressionsfri överlevnad 58 procent i hela populationen. Tvåårs progressionsfri överlevnad var 71 procent för patienter med CNS-engagemang redan vid primärdiagnosen. Behandlingsrelaterad mortalitet var 5 procent, huvudsakligen på grund av sepsis [16].

Ett alternativ hos patienter där hela MARIETTA-programmet inte bedöms genomförbart är R-CHOP kombinerat eller sekventiellt med högdos metotrexat, ibland med cytarabin. Detta har svagare prospektivt stöd men kan vara mer genomförbart hos äldre eller måttligt sköra patienter.

Isolerat CNS-recidiv

Vid sent recidiv efter tidigare metotrexatkänslig sjukdom kan återbehandling med högdos metotrexat övervägas. Vid tidigt recidiv eller tidigare metotrexatresistens används vanligen en annan CNS-penetrerande kombination, exempelvis MATRix eller rituximab med metotrexat och cytarabin. Patienter som uppnår respons bör bedömas för tiotepa-baserad autolog stamcellstransplantation.

Samtidigt systemiskt och cerebralt recidiv

Detta är den prognostiskt mest ogynnsamma situationen. Behandlingen måste vara aktiv i båda kompartmenten, exempelvis MATRix följt av RICE eller annan systemisk räddningsbehandling med tillägg av högdos metotrexat. Autolog stamcellstransplantation är målet för patienter som uppnår minst partiell remission. Vid primär refraktäritet bör klinisk studie eller CAR-T-cellsbehandling diskuteras på expertcentrum.

Lymfomatös meningit och intratekal behandling

Vid leptomeningeal sjukdom är systemisk högdos metotrexat-baserad behandling central. Intratekal behandling övervägs vid:

• kvarstående positiv likvor trots systemisk behandling
• uttalat leptomeningealt engagemang
• situationer där systemisk CNS-penetrerande behandling inte kan ges
• protokoll där intratekal behandling ingår, exempelvis MARIETTA

Intratekal behandling ensam har begränsad effekt vid parenkymal sjukdom och ger vanligen kortvarig kontroll även vid isolerad meningit. Vid cirkulationshinder i likvor kan läkemedelsfördelningen bli ojämn och lokal toxicitet öka. Hydrocefalus eller blockering bör därför bedömas före upprepade injektioner.

En intraventrikulär reservoar ger jämnare läkemedelsfördelning och underlättar täta behandlingar, men medför risk för infektion, blödning och felposition. Den bör läggas av erfaren neurokirurg.

Okulär behandling

Vid samtidig cerebral och okulär sjukdom ges systemisk högdos metotrexat-baserad behandling. Kvarstående eller isolerad okulär sjukdom kan behandlas lokalt med intravitreal metotrexat eller rituximab, alternativt okulär strålbehandling. Lokal behandling minskar inte risken för framtida hjärnengagemang, varför patienten behöver fortsatt cerebral övervakning.

Dosöversikt

Doserna nedan är exempel från publicerade protokoll. Dosmodifiering, stödbehandling och kurintervall ska följa regionalt eller studiespecifikt protokoll.

Recidiverat eller refraktärt primärt CNS-lymfom

Det finns ingen universell standard. Valet styrs av tidigare behandling, tid till recidiv, organfunktion och möjlighet till konsolidering.

• Sent recidiv, vanligen mer än 24 månader efter metotrexatkänslig sjukdom: ny högdos metotrexat-baserad behandling.
• Tidigt recidiv: ifosfamid-baserad kombination, annan CNS-penetrerande cytostatikabehandling eller klinisk studie.
• Transplantationsbar patient som inte tidigare transplanterats: räddningsbehandling följd av tiotepa-baserad autolog stamcellstransplantation.
• Lokal symtomgivande sjukdom: helhjärnsbestrålning eller selektiv fokal strålbehandling i palliativt syfte.

Ibrutinib har snabb aktivitet vid recidiverat CNS-lymfom. I en fas II-studie svarade 74 procent av patienterna med primärt och 60 procent med sekundärt CNS-lymfom, men median progressionsfri överlevnad var endast 4,5 respektive 5,3 månader [17]. En annan fas II-studie med ibrutinib 560 mg dagligen visade sjukdomskontroll hos 62 procent i intention-to-treat-populationen och median progressionsfri överlevnad 4,8 månader. Pulmonell aspergillos förekom, inklusive ett dödsfall [18]. Ibrutinib ska därför främst användas inom klinisk studie eller efter multidisciplinär bedömning, med särskild uppmärksamhet på svampinfektion och samtidig steroidbehandling.

Lenalidomid i kombination med rituximab gav ett objektivt svar hos 32 procent i intention-to-treat-analys och median progressionsfri överlevnad 7,8 månader i en fas II-studie [19]. Även denna behandling är främst ett alternativ vid recidiv när etablerad cytostatikabehandling eller transplantation inte är möjlig.

CAR-T-cellsbehandling har visat klinisk aktivitet vid både primärt och sekundärt CNS-lymfom. Tillgängliga data består huvudsakligen av små prospektiva och retrospektiva serier. Aktiv CNS-sjukdom är inte automatiskt ett hinder för CAR-T, men behandlingen ska genomföras på ett centrum med erfarenhet av både CNS-lymfom och immunrelaterad neurotoxicitet.

Uppföljning och prognos

Responsbedömning

Responsen bedöms med kontrastförstärkt MRT av hjärnan, aktuell kortikosteroiddos, neurologisk status samt likvor- och ögonundersökning om dessa kompartment var engagerade vid diagnos. MRT görs vanligen efter varannan induktionskur, efter avslutad induktion och cirka två månader efter konsolidering [1].

Komplett remission kräver att all kontrastladdande sjukdom har försvunnit, att patienten inte använder kortikosteroider mot tumören och att tidigare positiv likvor eller okulär sjukdom har normaliserats. Minimal kvarstående kontrastladdning efter biopsi eller blödning kan ge osäker komplett remission och behöver bedömas mot operationsförlopp och seriell MRT.

Uppföljningsintervall

EHA-ESMO rekommenderar klinisk bedömning och MRT ungefär var tredje månad under de första två åren, därefter var sjätte månad till fem år och sedan årligen. Ögon- och likvorundersökning upprepas vid tidigare engagemang eller nya symtom [1].

Nyttan av täta rutinmässiga MRT-kontroller är osäker. I en retrospektiv serie upptäcktes endast 12 asymtomatiska recidiv bland 819 planerade MRT- eller CT-undersökningar, och tidigare radiologisk upptäckt gav ingen säker överlevnadsvinst [20]. Klinisk nytillkommen neurologi, kognitiv försämring, synsymtom eller radikulär smärta ska därför alltid föranleda tidigare utredning oberoende av planerat kontrollintervall.

Sena komplikationer

Uppföljningen ska omfatta:

• kognition, särskilt minne, uppmärksamhet och exekutiv funktion
• gång, balans och förmåga till dagliga aktiviteter
• synfunktion
• njurfunktion efter högdos metotrexat
• endokrin och neurologisk funktion efter strålbehandling
• infektioner och sekundära maligniteter efter transplantation
• rehabiliteringsbehov, körförmåga och återgång till arbete

Kognitiv funktion bör dokumenteras före behandling när tillståndet tillåter. Förbättring efter tumörbehandling är vanlig, men sen leukoencefalopati kan uppkomma efter metotrexat och särskilt efter konventionell helhjärnsbestrålning. Rehabilitering ska påbörjas tidigt och omfatta fysioterapeut, arbetsterapeut, logoped och neuropsykolog efter behov [21].

Prognos

Prognosen påverkas av ålder, premorbid funktionsnivå, samsjuklighet, njurfunktion, sjukdomsutbredning och respons på induktionsbehandling. I moderna studier kan yngre patienter som fullföljer MATRix och autolog stamcellstransplantation uppnå långvarig remission och sannolik bot. I populationsdata är prognosen sämre, framför allt hos patienter över 70 år [2].

Efter sekundärt CNS-lymfom är prognosen bäst för behandlingsbara patienter med CNS-engagemang redan vid första lymfomdiagnosen och god respons på initial CNS-riktad behandling. Patienter som genomgår tiotepa-baserad autolog stamcellstransplantation efter respons kan få långvarig remission. Samtidigt systemiskt och cerebralt recidiv, progression under initial behandling, kombinerat parenkymalt och leptomeningealt engagemang samt dålig funktionsnivå är ogynnsamma faktorer [4,16].

Recidiv efter metotrexat-baserad räddningsbehandling eller efter autolog stamcellstransplantation har mycket dålig prognos. Tidig kontakt med palliativmedicinsk kompetens är då motiverad parallellt med bedömning för klinisk studie, riktad behandling eller CAR-T-celler.

Källor

1. Ferreri AJM m.fl. Primary central nervous system lymphomas: EHA-ESMO Clinical Practice Guideline for diagnosis, treatment and follow-up. HemaSphere 2024. PMID: 38836097
2. Farrall AL, Smith JR. Changing Incidence and Survival of Primary Central Nervous System Lymphoma in Australia: A 33-Year National Population-Based Study. Cancers 2021. PMID: 33499081
3. Ferreri AJM m.fl. Primary central nervous system lymphoma. Nature Reviews Disease Primers 2023. PMID: 37322012
4. Bobillo S m.fl. Prevention and management of secondary central nervous system lymphoma. Haematologica 2023. PMID: 36384246
5. Chiavazza C m.fl. Primary CNS Lymphomas: Challenges in Diagnosis and Monitoring. BioMed Research International 2018. PMID: 30035121
6. Calimeri T m.fl. Molecular diagnosis of primary CNS lymphoma in 2024 using MYD88 Leu265Pro and IL-10. Lancet Haematology 2024. PMID: 38937027
7. Chojak R m.fl. Surgical resection versus biopsy in the treatment of primary central nervous system lymphoma: a systematic review and meta-analysis. Journal of Neuro-Oncology 2022. PMID: 36449256
8. Schmitz N m.fl. CNS International Prognostic Index: A Risk Model for CNS Relapse in Patients With Diffuse Large B-Cell Lymphoma Treated With R-CHOP. Journal of Clinical Oncology 2016. PMID: 27382100
9. Tolley ER m.fl. Efficacy of intravenous high-dose methotrexate in preventing relapse to the central nervous system in R-CHOP-like-treated, high-risk, diffuse large B-cell lymphoma patients and its effect on mortality: a systematic review and meta-analysis. Haematologica 2024. PMID: 38497149
10. Schmitt AM m.fl. Rituximab in primary central nervous system lymphoma: A systematic review and meta-analysis. Hematological Oncology 2019. PMID: 31418878
11. Ferreri AJM m.fl. Long-term efficacy, safety and neurotolerability of MATRix regimen followed by autologous transplant in primary CNS lymphoma: 7-year results of the IELSG32 randomized trial. Leukemia 2022. PMID: 35562406
12. Yu J m.fl. High-dose methotrexate-based regimens and post-remission consolidation for treatment of newly diagnosed primary CNS lymphoma: meta-analysis of clinical trials. Scientific Reports 2021. PMID: 33483528
13. Houillier C m.fl. Radiotherapy or Autologous Stem-Cell Transplantation for Primary CNS Lymphoma in Patients Age 60 Years and Younger: Long-Term Results of the Randomized Phase II PRECIS Study. Journal of Clinical Oncology 2022. PMID: 35834762
14. Epperla N m.fl. Autologous hematopoietic cell transplantation versus whole-brain radiotherapy consolidation in primary central nervous system lymphoma: A systematic review and meta-analysis. Hematological Oncology 2023. PMID: 36192141
15. Chen T m.fl. Evidence-based expert consensus on the management of primary central nervous system lymphoma in China. Journal of Hematology and Oncology 2022. PMID: 36176002
16. Ferreri AJM m.fl. MATRix-RICE therapy and autologous haematopoietic stem-cell transplantation in diffuse large B-cell lymphoma with secondary CNS involvement: the MARIETTA phase 2 trial. Lancet Haematology 2021. PMID: 33513372
17. Grommes C m.fl. A Phase II Study Assessing Long-term Response to Ibrutinib Monotherapy in Recurrent or Refractory CNS Lymphoma. Clinical Cancer Research 2024. PMID: 38995739
18. Soussain C m.fl. Ibrutinib monotherapy for relapse or refractory primary CNS lymphoma and primary vitreoretinal lymphoma: Final analysis of the phase II iLOC study. European Journal of Cancer 2019. PMID: 31279304
19. Ghesquieres H m.fl. Lenalidomide in combination with intravenous rituximab in relapsed or refractory primary CNS lymphoma or primary intraocular lymphoma: a multicenter phase II study. Annals of Oncology 2019. PMID: 30698644
20. Fossard G m.fl. Utility of post-therapy brain surveillance imaging in the detection of primary central nervous system lymphoma relapse. European Journal of Cancer 2017. PMID: 28012348
21. Calimeri T m.fl. How we treat primary central nervous system lymphoma. ESMO Open 2021. PMID: 34271311