du Bois-poäng för mortalitet vid idiopatisk lungfibros

Klinisk bakgrund

Idiopatisk lungfibros (IPF) har en heterogen och oförutsägbar sjukdomsförlopp med en medianöverlevnad på 2,5 till 3,5 år från diagnos, men med stor individuell variation. Behandlingsbeslut, särskilt tidpunkt för remiss till lungtransplantationsutredning och bedömning av behov av antifibrotisk behandling, kräver en uppskattning av den individuella prognosen. FVC i procent av förväntat värde är den mest etablerade enskilda prognostiska markören och används som utfallsmått i kliniska prövningar, men dess prediktiva förmåga ensamt är begränsad, särskilt för kort sikt. Ett praktiskt instrument som kombinerar flera lätt tillgängliga variabler, inklusive longitudinell förändring i lungfunktion, fyller ett behov av att kvantifiera mortalitetsrisken hos den enskilda patienten.

Beräkning av du Bois-poängen

du Bois-poängen bygger på fyra kliniska variabler som kan inhämtas rutinmässigt vid en lungmedicinsk mottagning. Poängen beräknas enligt:

$$\text{Poäng} = P_{\text{ålder}} + P_{\text{inläggning}} + P_{\text{FVC, baslinje}} + P_{\text{FVC, 24 veckor}}$$

där:

• $P_{\text{ålder}}$: <60 år ger 0 poäng, 60–69 år ger 4 poäng, ≥70 år ger 8 poäng
• $P_{\text{inläggning}}$: sjukhusinläggning för andningsproblem senaste 6 månaderna ger 14 poäng, annars 0
• $P_{\text{FVC, baslinje}}$: FVC vid baslinjen ≥80 % av förväntat ger 0 poäng, 66–79 % ger 8 poäng, 51–65 % ger 13 poäng, ≤50 % ger 18 poäng
• $P_{\text{FVC, 24 veckor}}$: 24-veckorsförändring i FVC ≥ −4,9 % (stabil/förbättrad) ger 0 poäng, −5 till −9,9 % ger 10 poäng, ≤ −10 % ger 21 poäng

Poängintervallet är 0 till 61.

Poängen härleddes ur en Cox proportional hazards-modell baserad på sammanslagna data från två kliniska prövningar med patienter med IPF (n = 1 099) [1]. Den fullständiga modellen inkluderade sju prediktorer, bland annat DLCO och hälsorelaterad livskvalitet, men en förkortad klinisk modell med endast fyra variabler valdes ut för att maximera klinisk tillämpbarhet. Beta-koefficienterna för dessa fyra prediktorer omvandlades till poängsteg. Modellen predicerar 1-årsmortalitet.

Tolkning i praktiken

Poängen är konstruerad för att uppskatta 1-årsmortalitetsrisk och ska ses som ett stöd för prognosdiskussion, inte som ett ensamt beslutsunderlag. Högre poäng indikerar högre mortalitetsrisk. De enskilda variablernas poängvikter återspeglar deras relativa betydelse: en sjukhusinläggning för andningsproblem senaste 6 månaderna (14 poäng) och en FVC-försämring på ≥10 procentenheter under 24 veckor (21 poäng) är de enskilt tyngsta faktorerna.

I klinisk praktik kan poängen användas för att:

• Identifiera patienter med förhöjd korttidsmortalitet där en aggressivare handläggning är motiverad, inklusive tidig remiss för lungtransplantationsutredning eller diskussion om kliniska prövningar.
• Stödja beslut om antifibrotisk behandling hos patienter där behandlingsnyttan mot osäkerhet ska vägas, särskilt vid samtidig FVC-försämring.
• Kvantifiera prognos i patientdialogen, där en konkret siffra kan underlätta samtal om framtidsplanering.

Eftersom poängen kräver 24-veckorsdata för FVC-förändring kan den inte beräknas vid första besöket. Den lämpar sig för uppföljning efter cirka sex månader, vilket också är det intervall som används i kliniska prövningar för att bedöma sjukdomsprogression.

Validering och prestanda

I härledningskohorten uppvisade den fyrvariabla modellen en c-statistik på 0,75 (95 % KI 0,71–0,79) för prediktion av 1-årsmortalitet [1]. Den predicerade mortaliteten (9,9 %) stämde väl överens med den observerade (9,7 %), vilket tyder på god kalibrering i härledningspopulationen. Kohorten utgjordes dock av patienter rekryterade till kliniska prövningar, vilket innebär en selekterad population med relativt väldefinierad IPF och exkluderande av patienter med gravt nedsatt lungfunktion eller betydande komorbiditet.

Extern validering av du Bois-poängen är begränsad. I en brittisk realvärldskohort med 167 IPF-patienter (Bristol ILD Service, 2007–2014) jämfördes flera multidimensionella index, inklusive du Bois-poängen, Composite Physiological Index (CPI), GAP och distance-saturation product [2]. I denna kohort presterade du Bois-poängen inte bättre än enklare enskilda variabler. DLCO var den enskilt starkaste prognostiska markören och överträffade FVC för prediktion av både 12- och 24-månadersmortalitet. CPI, som bygger på FVC, DLCO och ålder, var det bäst presterande multidimensionella indexet, men överträffade inte DLCO ensamt. FVC som enskild variabel presterade sämre än alla multidimensionella index och var inte bättre än ålder ensamt för prediktion av tidig död. Det bör noteras att denna kohort var mindre och att du Bois-poängen krävde 12-månadersuppföljningsdata, vilket reducerade antalet patienter som kunde inkluderas i den jämförande analysen.

För jämförelse har GAP-indexet, det mest spridda alternativa prognostiska instrumentet för IPF, i en extern validering i Pulmonary Fibrosis Foundation-Patient Registry (PFF-PR, n = 516) uppvisat en c-statistik på 0,67 (95 % KI 0,64–0,71) för transplantationsfri överlevnad och tenderat att överskatta risken [3]. En vidareutveckling, DO-GAP-indexet, som tillför 6-minuterspromenadtest och syrgasbehandling, förbättrade diskriminationen till c-statistik 0,73. Inget av dessa instrument inkluderar dock longitudinell FVC-förändring på samma sätt som du Bois-poängen.

Begränsningar

Härledningspopulationen är selekterad. Poängen utvecklades på patienter från kliniska prövningar, vilka typiskt exkluderar patienter med mycket nedsatt lungfunktion (FVC <50 %), signifikant kardiovaskulär komorbiditet och patienter som inte kan genomgå uppföljande lungfunktionsprov. Detta begränsar generaliserbarheten till realvärldspatienter, som ofta har mer avancerad sjukdom och fler komorbiditeter.

FVC är en svagare prognostisk markör än DLCO. Både den brittiska realvärldskohorten och andra studier har visat att DLCO är en starkare prediktor för mortalitet än FVC [2]. du Bois-poängen inkluderar inte DLCO, vilket är en medveten avvägning för att öka tillämpbarheten (DLCO är inte alltid tillgänglig eller genomförbar), men det innebär att poängen kan underskatta risken hos patienter med uttalat nedsatt diffusionskapacitet men bevarad FVC.

Antifibrotisk behandling har förändrat landskapet. Härledningskohorten samlades innan nintedanib och pirfenidon blev standardbehandling. Antifibrotika har visats sakta FVC-försämring och sannolikt förbättra överlevnad, vilket kan innebära att poängen överskattar mortaliteten hos patienter som står på effektiv behandling. I PFF-PR-kohorten bibehöll DO-GAP-indexet sin prediktiva förmåga i subgruppen av patienter på antifibrotika, men motsvarande analys saknas för du Bois-poängen [3].

Poängen kräver longitudinella data. Eftersom 24-veckorsförändring i FVC är en av fyra variabler kan poängen inte beräknas vid baslinjen. Detta fördröjer prognosbedömningen med minst sex månader. För patienter med snabbt progressiv sjukdom kan denna fördröjning vara kliniskt betydelsefull.

Poängen gäller endast IPF. Den ska inte tillämpas på andra interstitiella lungsjukdomar, där sjukdomsmekanismer och prognos skiljer sig.

Källor

1. du Bois RM, Weycker D, Albera C, m.fl. Ascertainment of individual risk of mortality for patients with idiopathic pulmonary fibrosis. Am J Respir Crit Care Med. 2011;184(4):459–66. PMID: 21616999
2. Sharp C, Adamali HI, Millar AB. A comparison of published multidimensional indices to predict outcome in idiopathic pulmonary fibrosis. ERJ Open Res. 2017;3(1):00096–2016. PMID: 28326312
3. Chandel A, King CS, Ignacio RV, m.fl. External validation and longitudinal application of the DO-GAP index to individualise survival prediction in idiopathic pulmonary fibrosis. ERJ Open Res. 2023;9(3):00124–2023. PMID: 37228268