Uppskattad serumkoncentration av etanol och toxisk alkohol

Klinisk bakgrund

Vid misstänkt intag av etanol eller toxiska alkoholer (metanol, etylenglykol, isopropanol) är en uppmätt serumkoncentration det diagnostiska ankaret, men den tar tid att få. Under väntetiden behöver kliniken bedöma om intagen volym kan ha lett till en nivå som motiverar specifik antidotbehandling (fomepizol), hemodialys eller fortsatt observation. Beräkningen är en farmakokinetisk uppskattning baserad på Widmarks ekvation, som sätter intagen mängd alkohol i relation till en skenbar distributionsvolym och kroppsvikt. Den ger ett teoretiskt takvärde för toppkoncentrationen i serum under antagandet av fullständig absorption och ingen metabolism. Syftet är att snabbt kunna svara på om en potentiellt toxisk nivå är möjlig, inte att ersätta en uppmätt nivå.

Beräkning av uppskattad serumkoncentration av etanol och toxisk alkohol

Kalkylatorn bygger på en omdirigerad Widmark-beräkning där intagen volym alkohol omvandlas till en serumkoncentration:

$$C = \frac{V_{\text{intagen}} \times \left(\frac{$$

där $C$ är serumkoncentrationen i mg/dL, $V_{\text{intagen}}$ är intagen volym i mL, $\mathrm{\%}$ är alkoholens volymprocent, $\rho_{\text{spec}}$ är alkoholens specifika vikt (etanol 0,789, metanol 0,792, etylenglykol 1,113, isopropanol 0,785), $V_d$ är skenbar distributionsvolym (~0,6 L/kg för etanol, metanol och isopropanol; ~0,65 L/kg för etylenglykol) och $m_{\text{kropp}}$ är kroppsvikten i kg.

Widmarks ekvation härleddes ursprungligen ur experimentella studier av etanols farmakokinetik hos friska försökspersoner. I en klassisk revidering av ekvationen gav Gullberg och Jones data från 108 manliga försökspersoner som drack etanoldoser på 0,51 till 0,85 g/kg kroppsvikt [2]. Den skenbara distributionsvolymen (Widmarks rho-faktor) uppmättes till i snitt 0,689 L/kg (SD 0,061), vilket är högre än den konservativa 0,6 L/kg som kalkylatorn använder. Skillnaden är medveten: en lägre Vd ger en högre uppskattad koncentration och därmed ett säkerhetsmarginal-takvärde.

För de toxiska alkoholerna bygger distributionsvolymerna på etablerade farmakokinetiska data sammanställda i kliniska toxikologiska riktlinjer, däribland American Academy of Clinical Toxicologys riktlinjer för metanol och etylenglykol [1]. Etylenglykols något högre Vd (~0,65 L/kg) återspeglar dess hydrofila egenskaper och bredare distribution.

Tolkning i praktiken

Resultatet är ett takvärde, inte en förutsägelse av den faktiska serumkoncentrationen. Den verkliga nivån kommer att vara lägre på grund av pågående metabolism och ofullständig absorption. Tolkningsprincipen är därför:

För metanol och etylenglykol är den specifika antidotbehandlingen fomepizol, som hämmar alkoholdehydrogenas och förhindrar bildning av toxiska metaboliter (myrsyra respektive glykolsyra) [3,4]. Hemodialys övervägs vid hög uppmätt nivå, uttalad metabolisk acidos eller njursvikt. För isopropanol är metaboliten aceton mindre toxisk än modersubstansen, och handläggningen är i första hand symtomatisk.

Validering och prestanda

Kalkylatorn är inte ett validerat prediktionsinstrument i klinisk mening utan en tillämpning av en farmakokinetisk standardformel. Widmarks ekvation har validerats i decennier inom rättsmedicin, men med betydande osäkerhet. Gullberg och Jones fann att mängden intagen etanol kunde uppskattas inom ±20% utifrån ett enskilt BAC-värde under kontrollerade förhållanden [2]. I den kliniska akutsituationen är osäkerheten större: intagen volym och koncentration är ofta osäkra uppgifter, absorptionen kan vara fördröjd (särskilt vid samtidigt födointag eller kräkningar), och metabolismen pågår redan när patienten anländer.

Maskell m.fl. jämförde två varianter av Widmark-ekvationen och fann att beräkningar baserade på total kroppsvatten (TBW) var mer precisa än de som använde en fast Vd, med en root mean square error på 9 till 13% för TBW jämfört med 12 till 15% för V [5]. Kalkylatorn använder en fast Vd, vilket innebär att den systematiskt överskattar koncentrationen hos patienter med hög andel kroppsfett (lägre TBW relativt kroppsvikt) och underskattar den hos mycket magra individer. Eftersom kalkylatorn är avsedd som ett takvärde är överskattningen i säkerhetsmarginalens riktning, men den kan leda till onödig antidotbehandling hos vissa patienter.

För de toxiska alkoholerna finns ingen systematisk extern validering av uppskattade serumkoncentrationer mot uppmätta nivåer i kliniska kohorter. Riktlinjerna bygger på farmakokinetiska principer och expertkonsensus snarare än prospektiva studier [1,4].

Begränsningar

Intagen volym och koncentration är ofta felaktiga. Uppgifter från patienten eller anhöriga kan vara grovt felaktiga, särskilt vid suicidala intag. En felaktig volym eller volymprocent ger en proportionellt felaktig uppskattning.

Absorptionen är inte omedelbar. Vid stort intag, särskilt av etylenglykol eller metanol i teknisk kvalitet, kan gastric tömning och absorptionstakt variera. Uppskattningen gäller toppkoncentrationen efter fullständig absorption, vilket kan inträffa senare än beräknat.

Metabolismen pågår. Kalkylatorn förutsätter noll metabolism, vilket är den konservativa principen för ett takvärde. Vid metanol- och etylenglykolförgiftning är dock metaboliternas toxicitet det kliniska problemet, inte modersubstansens koncentration i sig. En låg uppskattad modersubstanskoncentration utesluter inte allvarlig metabolitförgiftning om tiden sedan intag är lång.

Vd varierar mellan individer. En fast Vd på 0,6 L/kg bygger på genomsnittsvärden för etanol. Vid graviditet, leversvikt, dehydrering eller barns ålder kan Vd avvika. Maskell m.fl. visade att kroppssammansättning (BMI) påverkar Vd avsevärt [5].

Isopropanol ger aceton. Till skillnad från metanol och etylenglykol är isopropanols metabolit (aceton) mindre toxisk och orsakar inte metabolisk acidos. Kalkylatorn uppskattar modersubstanskoncentrationen, men den kliniska bilden vid isopropanolförgiftning domineras av ketonemi och CNS-påverkan, inte av aniongap-acidos.

Osmolalitetsgap och aniongap överordnas. Vid misstänkt toxisk alkoholintag är osmolalitetsgapet ett tidigare och mer tillförlitligt laboratoriskt tecken på närvaro av modersubstansen än en uppskattning baserad på anamnes. Aniongap-acidos uppvisar metaboliternas ackumulering. Båda ska mätas och tolkas oberoende av kalkylatorns uppskattning [4].

Källor

1. Barceloux DG m.fl. American Academy of Clinical Toxicology practice guidelines on the treatment of methanol and ethylene glycol poisoning. J Toxicol Clin Toxicol. 1999. PMID: 10382554
2. Gullberg RG, Jones AW. Guidelines for estimating the amount of alcohol consumed from a single measurement of blood alcohol concentration: re-evaluation of Widmark's equation. Forensic Sci Int. 1994. PMID: 7813995
3. Brent J. Fomepizole for ethylene glycol and methanol poisoning. N Engl J Med. 2009. PMID: 19458366
4. Kraut JA, Kurtz I. Toxic alcohol ingestions: clinical features, diagnosis, and management. Clin J Am Soc Nephrol. 2008. PMID: 18045860
5. Maskell PD m.fl. Total body water is the preferred method to use in forensic blood-alcohol calculations rather than ethanol's volume of distribution. Forensic Sci Int. 2020. PMID: 33099270