HIT Expert Probability (HEP)-poäng

Klinisk bakgrund

Heparininducerad trombocytopeni (HIT) är en av de svåraste kliniska diagnoserna inom hematologin. Tillståndet efterliknar en lång rad andra orsaker till trombocytopeni på intensivvårdsavdelningar och postoperativa vårdavdelningar, samtidigt som konsekvenserna av att missa en verklig HIT är allvarliga: oförutsägbar trombos, ibland fatal. Omvänt medför en felaktig HIT-diagnös onödig exponering för kostsamma och blödningsbenägna alternativ till heparin, ofta under flera veckor. Ett strukturerat instrument för att uppskatta sannolikhet före test behövs därför för att styra när laboratorieutredning ska sättas in, när heparin ska sättas ut och när alternativ antikoagulation ska påbörjas.

HIT Expert Probability (HEP)-poäng togs fram som ett alternativ till 4Ts-poängen, som är det mest spridda instrumentet. Motivationen var att 4Ts-poängen lider av måttlig interobservatorreliabilitet och att dess mellankategori ofta lämnar kliniken utan tydligt beslutsstöd. HEP-poängen bygger på bred expertkonsensus och använder både positiva och negativa poäng för att väga in kliniska drag som talar för respektive mot HIT.

Beräkning av HIT Expert Probability (HEP)-poäng

HEP-poängen är en viktad summa av åtta kliniska variabler, där vissa ger positiva och andra negativa poäng:

$$\text{HEP} = S_{\text{fall}} + T_{\text{debut}} + N_{\text{nadir}} + T_{\text{trombos}} + H_{\text{hud}} + R_{\text{reaktion}} + B_{\text{blödning}} + A_{\text{annan orsak}}$$

Variablerna är:

• $S_{\text{fall}}$ (Storlek på trombocytfall): <30% ger -1, 30-50% ger 1, >50% ger 3
• $T_{\text{debut}}$ (Tidpunkt för trombocytfall): se kalkylatorns fält. Positiva poäng för debut dag 4 till 14, negativa poäng för mycket tidig eller mycket sen debut. Raderna för snabb debut gäller endast om heparin givits de senaste 100 dagarna.
• $N_{\text{nadir}}$ (Lägsta trombocytvärde): <=20 ×10⁹/L ger -2, >20 ×10⁹/L ger 2. Detta speglar att HIT vanligtvis inte ger mycket djup trombocytopeni.
• $T_{\text{trombos}}$ (Trombos): ingen ger 0, ny bekräftad trombos >=4 dagar efter heparin ger 3, progress av befintlig trombos ger 2.
• $H_{\text{hud}}$ (Hudnekros vid subkutant injektionsställe): ja ger 3, nej ger 0.
• $R_{\text{reaktion}}$ (Akut systemisk reaktion efter IV heparinbolus): ja ger 2, nej ger 0.
• $B_{\text{blödning}}$ (Blödning, petekier eller uttalat hematom): ja ger -1, nej ger 0. Dessa fynd talar mot HIT.
• $A_{\text{annan orsak}}$ (Annan orsak till trombocytopeni): ingen annan uppenbar orsak ger 3, medan specifika alternativa diagnoser ger negativa poäng (kronisk trombocytopen sjukdom -1, nyinsatt icke-heparinläkemedel -2, svår infektion -2, DIC av icke-HIT-orsak -2, kvarliggande intraarteriell enhet -2, hjärt-lungmaskin de senaste 96 h -1).

Gränsvärdet är >=5 poäng för att tala för HIT.

Härledningskohorten utgjordes av 50 patienter som remitterats till ett referenslaboratorium för HIT-testning [1]. Modellen konstruerades utifrån samlade bedömningar från 26 HIT-experter. Två hematologiska underläkare poängsatte varje patient med både HEP-poängen och 4Ts-poängen. En oberoende expertpanel på tre personer avgjorde om HIT var sannolik eller osannolik. Alla patienter genomgick laboratorieutredning med polyspecifik HIT-ELISA och serotoninfrisättningsassay (SRA). I denna kohort uppvisade HEP-poängen en AUC på 0,91 mot expertpanelens diagnos, jämfört med 0,74 för 4Ts-poängen (p = 0,017), med 100% sensitivitet och 60% specificitet vid gränsvärdet >=5 [1]. Interobservatorreliabiliteten var högre än för 4Ts-poängen (intraklasskorrelation 0,88 mot 0,71).

Tolkning i praktiken

Ett viktigt poäng med HEP-poängen är att negativa variabler kan dra ner summan betydligt. En patient på intensivvårdsavdelning med svår sepsis, hjärt-lungmaskin och djup trombocytopeni kan få en låg poäng trots fallande trombocyter under heparin, vilket korrekt reflekterar att andra orsaker dominerar. Omvänd ger frånvaron av alternativ förklaring starkt positivt bidrag, vilket kan motivera tidig handläggning som HIT även innan laboratoriesvar föreligger.

Validering och prestanda

Den prospektiva multicenterstudie som närmast motsvarar en oberoende validering genomfördes av Pishko m.fl. på 310 patienter med misstänkt HIT vid Perelman School of Medicine [2]. HIT-prevalensen var 14,7%. Vid ett gränsvärde på >=3 var HEP-poängen 95,3% sensitiv (95% KI 84,2 till 99,4) och 35,7% specifik (95% KI 29,8 till 42,0). AUC var 0,81 (95% KI 0,74 till 0,87) för HEP-poängen jämfört med 0,76 (95% KI 0,69 till 0,83) för 4Ts-poängen, utan signifikant skillnad (p = 0,12). Noterbart är att denna studie använde gränsvärdet >=3, vilket är lägre än kalkylatorns >=5, och att sensitivitet och specificitet därmed inte är direkt jämförbara med härledningskohortens siffror.

I undergruppsanalyser presterade HEP-poängen signifikant bättre än 4Ts-poängen på intensivvårdsavdelningar (AUC 0,86 mot 0,79, p = 0,03) samt bland underläkare som poängsattare (AUC 0,80 mot 0,73, p = 0,03) [2]. Detta talar för att HEP-poängens mer detaljerade struktur kan vara till fördel i komplexa patienter och för mindre erfarna bedömare.

En tidigare extern validering av Joseph m.fl. omfattade 51 konsekutiva patienter vid Cleveland Clinic [3]. Här var AUC 0,73 för HEP-poängen mot 0,74 för 4Ts-poängen (p = 0,97), det vill säga ingen skillnad. Vid gränsvärdet >=2 var HEP-poängen 100% sensitiv och 16% specifik för bekräftad HIT (positiv SRA och positiv ELISA). Författarna noterade att HEP-poängens komplexitet inte motiverades av bättre prestanda och att 4Ts-poängen kan föredras i rutinsjukvård.

En thailändsk studie av Uaprasert m.fl. på 47 patienter, varav 70% från medicinkliniker och 62% från intensivvård, fann AUC 0,72 för HEP-poängen mot 0,79 för 4Ts-poängen (p = 0,31), igen utan signifikant skillnad [4].

I en isolerad intensivvårdspopulation (88 patienter) jämförde Younis m.fl. HEP-poängen, 4Ts-poängen och en klinisk-laboratoriealgoritm som kombinerade 4Ts-poängen med optical density från anti-PF4/heparin-ELISA [5]. Ingen signifikant skillnad sågs mellan poängsystemen, men den kombinerade algoritmen hade överlägsen sensitivitet och positivt prediktivt värde. Detta understryker att renodlade kliniska poängsystem har begränsningar i intensivvårdspopulationer där laboratorieparametrar kan tillföra beslutsstöd.

I hjärtkirurgisk population har HEP-poängen utvärderats i en fall-kontrollstudie av Allan m.fl. med 49 HIT-positiva och 98 HIT-negativa patienter efter on-pump kirurgi [6]. HEP-poängen hade en sensitivitet på 93,9% och specificitet på 49% vid standardgränsvärde, med AUC 0,773. En särskild poäng för post-kardiopulmonell bypass (CPB-poäng) presterade bättre (AUC 0,961). HEP-poängen och 4Ts-poängen presterade ungefär likvärdigt i denna population, men båda var underlägsna CPB-poängen.

Begränsningar

HEP-poängen är inte validerad för barn. Den är heller inte utformad för patienter med kronisk trombocytopeni som baseline, eftersom variabeln för storlek på trombocytfall förutsätter en relativ minskning från en stabil utgångsnivå. Vid hjärtkirurgi, särskilt efter hjärt-lungmaskin, är trombocytopeni och trombos vanliga av andra orsaker, och HEP-poängen har visat sämre prestanda i denna population [6].

Ett återkommande problem i alla valideringsstudier är att HEP-poängen inte har visat sig överlägsen 4Ts-poängen i externa kohorter, trots överlägsenhet i härledningskohorten. Detta kan delvis förklaras av att härledningskohorten var liten (50 patienter) och selekterad (remisser till referenslaboratorium), vilket innebär risk för överanpassning.

Gränsvärdet har varierat mellan studierna: härledningsstudien använde >=5, Pishko m.fl. använde >=3 och Joseph m.fl. använde >=2. Kalkylatorn använder >=5, vilket i härledningskohorten gav 100% sensitivitet men endast 60% specificitet. Vid lägre gränsvärden ökar sensitiviteten ytterligare men på bekostnad av mycket låg specificitet, vilket kan leda till överbehandling.

American Society of Hemathology (ASH) publicerade 2018 riktlinjer för handläggning av HIT [7]. Riktlinjerna rekommenderar starkt användning av 4Ts-poängen framför en osystematisk bedömning för att uppskatta sannolikhet före test, och avråder från laboratorieutredning och empirisk behandling vid låg sannolikhet enligt 4Ts-poängen. HEP-poängen nämns inte särskilt i riktlinjerna, vilket speglar att 4Ts-poängen förblir det etablerade förstahandsvalet i internationell praxis. HEP-poängen kan dock vara ett värdefullt komplement, särskilt på intensivvårdsavdelningar och för mindre erfarna bedömare där den prospektiva studien visade bättre prestanda [2].

Källor

1. Cuker A, Arepally G, Crowther MA, m.fl. The HIT Expert Probability (HEP) Score: a novel pre-test probability model for heparin-induced thrombocytopenia based on broad expert opinion. J Thromb Haemost. 2010;8(12):2642-50. PMID: 20854372
2. Pishko AM, Fardin S, Lefler DS, m.fl. Prospective comparison of the HEP score and 4Ts score for the diagnosis of heparin-induced thrombocytopenia. Blood Adv. 2018;2(22):3155-3162. PMID: 30463915
3. Joseph L, Gomes MP, Al Solaiman F, m.fl. External validation of the HIT Expert Probability (HEP) score. Thromb Haemost. 2015;113(3):633-40. PMID: 25588983
4. Uaprasert N, Chanswangphuwana C, Akkawat B, m.fl. Comparison of diagnostic performance of the heparin-induced thrombocytopenia expert probability and the 4Ts score in screening for heparin-induced thrombocytopenia. Blood Coagul Fibrinolysis. 2013;24(3):261-8. PMID: 23196326
5. Younis M, Ya'qoub L, Ali Z, m.fl. Comparison of a clinical-laboratory algorithm, 4t and heparin-induced thrombocytopenia expert probability scores in the diagnosis of heparin-induced thrombocytopenia in the critical care setting. Am J Blood Res. 2019;9(3):25-33. PMID: 31516759
6. Allan KA, Crow JR, Chasler JE, m.fl. Comparison of Clinical Scoring Tools to Predict Heparin-Induced Thrombocytopenia in Cardiac Surgery. Semin Thorac Cardiovasc Surg. 2022;34(2):570-580. PMID: 34102291
7. Cuker A, Arepally GM, Chong BH, m.fl. American Society of Hematology 2018 guidelines for management of venous thromboembolism: heparin-induced thrombocytopenia. Blood Adv. 2018;2(22):3360-3392. PMID: 30482768