HFA-ICOS-baslinjebedömning inom kardioonkologi för kombinerad RAF- och MEK-hämmarbehandling

Klinisk bakgrund

Kombinerad behandling med RAF-hämmare (dabrafenib, vemurafenib) och MEK-hämmare (trametinib, cobimetinib) är etablerad vid BRAF V600-muterad melanom och ett växande antal andra tumörtyper. Behandlingen medför en icke försumbar risk för kardiovaskulär toxicitet, framför allt sänkt LVEF, hypertoni och arteriella händelser. Sannolikheten för toxicitet varierar dock kraftigt mellan patienter och beror på befintliga kardiovaskulära riskfaktorer, tidigare kardiotoxisk exponering och ålder. Utan en strukturerad baslinjebedömning riskerar hög-riskpatienter att få underdimensionerad övervakning medan lågriskpatienter kan överutredas i onödan. HFA-ICOS-baslinjebedömningen inom kardioonkologi utarbetades av Heart Failure Association (HFA) vid European Society of Cardiology (ESC) i samarbete med International Cardio-Oncology Society (ICOS) för att ge en enhetlig och praktiskt tillämpbar riskstratifiering före start av kardiotoxisk cancerbehandling [1]. För RAF- och MEK-hämmare fungerar den som beslutsstöd för övervakningsintensitet och remiss till kardioonkologi.

Beräkning av HFA-ICOS-baslinjebedömning inom kardioonkologi

Instrumentet har en tresidig struktur: kategoriska kriterier för mycket hög respektive hög risk, och en poängsumma för medelriskfaktorer.

Mycket hög risk föreligger om något av följande är uppfyllt: befintlig hjärtsvikt eller kardiomyopati, tidigare hjärtinfarkt eller kranskärlsbypass, stabil angina, uttalad klaffsjukdom eller tidigare antracyklinexponering. Något av dessa kriterier överstyr poängsumman och klassificerar patienten omedelbart som mycket hög risk.

Hög risk föreligger om något av följande är uppfyllt: gränsvärdes-LVEF 50–54 %, förhöjt troponin vid baslinjen, förhöjt BNP eller NT-proBNP vid baslinjen, hypertoni eller tidigare strålbehandling mot vänster bröstkorg eller mediastinum. Dessa kriterier är viktade med 2 poäng i poängsumman.

Medelriskpoäng beräknas som summan av sex faktorer, var och en värd 1 poäng:

$$\text{Medelriskpoäng} = x_{\text{arytmi}} + x_{\text{ålder} \geq 65,\text{år}} + x_{\text{diabetes}} + x_{\text{kronisk njursjukdom}} + x_{\text{rökning}} + x_{\text{fetma}}$$

där varje $x_i \in {0, 1}$ (0 = nej, 1 = ja). Maximal medelriskpoäng är 6. Den övergripande riskklassen bestäms enligt:

$$\text{Riskklass} = \begin{cases} \text{Mycket hög} & \text{om något mycket hög-risk-kriterium föreligger} \ \text{Hög} & \text{om något hög-risk-kriterium föreligger, eller medelriskpoäng} \geq 5 \ \text{Måttlig} & \text{om medelriskpoäng} \in [2,4] \ \text{Låg} & \text{om medelriskpoäng} \leq 1 \end{cases}$$

Proforman är konsensusbaserad, inte härledd ur en patientkohort med statistisk modellering. Den utarbetades av en expertgrupp inom HFA-ESC och ICOS baserat på en systematisk genomgång av tillgänglig evidens för kardiovaskulära riskfaktorer vid cancerbehandling och publicerades som en position statement 2020 [1]. ESC:s kardioonkologiska riktlinjer från 2022 rekommenderar strukturerad baslinjeriskbedömning med HFA-ICOS för patienter som ska behandlas med cancerläkemedel med känd kardiotoxicitet [2].

Tolkning i praktiken

Riskklassen vägleder två beslut: intensiteten av kardiell övervakning under behandlingen och om remiss till kardioonkologi är motiverad. Det faktiska övervakningsschemat bör anpassas efter den specifika behandlingen och lokala vårdprogram.

En patient som klassificeras som mycket hög risk på grund av befintlig hjärtsvikt bör inte automatiskt få avstå från effektiv cancerbehandling. Beslut om att modifiera eller fördröja cancerterapi bör fattas i multidisciplinär konsultation mellan onkolog och kardiolog, där behandlingsnytta vägs mot kardiovaskulär risk [1].

Validering och prestanda

HFA-ICOS-proforman har validerats externt för vissa cancerterapeutiska klasser, men inte specifikt för kombinerad RAF- och MEK-hämmarbehandling.

I en single-center studie från Imperial College Healthcare NHS Trust, London, beräknades HFA-ICOS-baslinjerisk för 229 patienter med kronisk myeloid leukemi behandlade med nilotinib (en BCR-ABL-tyrosinkinashämmare) mellan 2006 och 2021 [3]. Medianålder vid behandlingsstart var 49 år och 49,7 % var män. Median behandlingstid var 34,4 månader och median uppföljningstid 62,9 månader. Den primära effektmåtten var alla kardiovaskulära händelser under nilotinibbehandlingen, vilka inträffade hos 20,9 % av patienterna. Incidensen steg i en dosberoende riktning med riskklass: låg 11,2 %, måttlig 28,2 % (HR 2,51, 95 % KI 1,17–5,66) och hög/mycket hög 32,4 % (HR 3,57, 95 % KI 1,77–7,20) jämfört med låg risk [3]. För ischemiska händelser var motsvarande incidenser 5,2 %, 17,9 % (HR 2,19) respektive 21,6 % (HR 3,90). Studien bekräftade därmed att instrumentet diskriminerar mellan risknivåer, men gäller en annan läkemedelsklass än RAF/MEK-hämmare.

En multicenter-validering av HFA-ICOS för antracyklinbehandlade patienter har publicerats och uppvisar god prediktiv förmåga för cancerterapirelaterad hjärtdysfunktion [4]. Resultaten är dock inte direkt överförbara på RAF/MEK-hämmare eftersom toxicitetsmekanismer och riskfaktorers relativa vikt skiljer sig åt mellan läkemedelsklasser. ESC:s kardioonkologiska riktlinjer från 2022 ger en klass I-rekommendation för strukturerad baslinjeriskbedömning vid cancerterapier med känd kardiotoxicitet och anger HFA-ICOS-proforman som det instrument som bör användas [2].

Begränsningar

Den viktigaste begränsningen är att HFA-ICOS-baslinjebedömningen för RAF- och MEK-hämmare saknar specifik extern validering för denna läkemedelsklass. De valideringar som publicerats gäller antracykliner [4] och BCR-ABL-hämmare [3], där toxicitetsprofilerna delvis skiljer sig från RAF/MEK-hämmarnas främsta biverkningar (hypertoni och sänkt LVEF). Det är oklart om poängvikterna och trösklarna är optimalt kalibrerade just för RAF/MEK-exponering.

Proforman är konsensusbaserad och inte härledd ur en patientkohort med regressionsmodellering. Riskfaktorerna har valts utifrån expertbedömning av samband med kardiovaskulär toxicitet, inte utifrån statistiskt visad oberoende prediktiv värde i en RAF/MEK-behandlad population. Poänggränsen för uppklassning från måttlig till hög risk (≥5 medelriskpoäng) är därför approximativ.

Instrumentet bedömer risk vid baslinjen och fångar inte risk som ackumuleras under pågående behandling. En patient som vid start har låg risk kan utveckla hypertoni eller LVEF-sänkning under RAF/MEK-behandling och bör följas kliniskt oavsett baslinjeklass. Slutligen omfattar proforman inte alla riskfaktorer som kan vara relevanta för RAF/MEK-relaterad toxicitet, och den tar inte hänsyn till dos och duration av den planerade cancerbehandlingen.

Källor

1. Lyon AR, Dent S, Stanway S m.fl. Baseline cardiovascular risk assessment in cancer patients scheduled to receive cardiotoxic cancer therapies: a position statement and new risk assessment tools from the Cardio-Oncology Study Group of the Heart Failure Association of the ESC in collaboration with the International Cardio-Oncology Society. Eur J Heart Fail 2020;22(11):1945–1960. PMID: 32463967
2. López-Fernández T, Lyon AR, Herrmann J. 2022 ESC Guidelines on cardio-oncology: how can we improve the cardiovascular health of patients with cancer and cancer survivors? Eur Heart J Cardiovasc Pharmacother 2022;9(1):4–5. PMID: 36107817
3. Fernando F, Andres MS, Claudiani S m.fl. Cardiovascular events in CML patients treated with Nilotinib: validation of the HFA-ICOS baseline risk score. Cardio-oncology 2024;10(1):45. PMID: 39010172
4. Rivero-Santana B, Saldaña-García J, Caro-Codón J m.fl. Anthracycline-induced cardiovascular toxicity: validation of the Heart Failure Association and International Cardio-Oncology Society risk score. Eur Heart J 2025;46(3):273–284. PMID: 39106857