HFA-ICOS-baslinjebedömning inom kardioonkologi för antracyklinkemoterapi

Klinisk bakgrund

Antracykliner är en hörnsten i behandlingen av hematologiska maligniteter och solida tumörer, men dosberoende kardiotoxicitet förblir ett av de mest frekventa dosbegränsande problemen. Mekanismen är framför allt oxidativ skada på kardiomyocyter via järnmedierad lipidperoxidation, vilket kan leda till progressiv vänsterkammar dysfunction och hjärtsvikt, ibland först år efter avslutad behandling [1].

Beslutet som instrumentet tjänar är inte om antracyklin ska ges, utan hur intensivt hjärtfunktionen ska övervakas under och efter behandlingen, och om patienten bör remitteras till kardioonkologi innan start. Utan en strukturerad riskbedömning tenderar övervakningen att antingen bli för slapp hos patienter som faktiskt löper hög risk, eller onödigt resurskrävande hos patienter med låg risk. HFA-ICOS-baslinjebedömningen inom kardioonkologi togs fram just för att standardisera denna bedömning och göra den genomförbar i onkologisk vardag, inte bara vid specialistkliniker [1].

Beräkning av HFA-ICOS-baslinjebedömning inom kardioonkologi

Instrumentet publicerades 2020 som en position statement från Cardio-Oncology Study Group inom Heart Failure Association (HFA) av European Society of Cardiology, i samarbete med International Cardio-Oncology Society (ICOS) [1]. Det är inte en statistiskt härledd riskmodell från en definierad kohort, utan ett expertkonsensusbaserat verktyg framtaget vid en workshop med efterföljande granskning av drygt 50 medförfattare. Det presenteras som en strukturerad proforma för sju klasser av kardiotoxisk cancerterapi; den variant som avses här gäller antracyklinkemoterapi.

Bedömningen är hierarkisk och bygger på tre nivåer av riskfaktorer:

Mycket hög risk-kriterier (ett enda kriterium klassificerar patienten som mycket hög risk oavsett övrig poäng):

• Befintlig hjärtsvikt eller kardiomyopati
• Uttalad klaffsjukdom
• Tidigare hjärtinfarkt eller kranskärlsrevaskularisering
• Stabil angina
• Vänsterkammarens ejektionsfraktion (LVEF) <50 % vid baslinjen
• Ålder ≥80 år
• Tidigare antracyklinexponering
• Tidigare strålbehandling mot vänster bröstkorg eller mediastinum

Hög risk-kriterier (ett enda kriterium klassificerar patienten som hög risk om inget mycket högt kriterium föreligger):

• Gränsvärdes-LVEF 50–54 %
• Ålder 65–79 år

Dessa två faktorer ingår också i medelriskpoängen med vikten 2.

Medelriskfaktorer som poängsätts och summeras:

Den sammanlagda medelriskpoängen betecknas $P_{\text{medel}}$ och klassificeringen följer denna logik:

$$\text{Risk} = \begin{cases} \text{Mycket hög} & \text{om något kriterium för mycket hög risk föreligger} \ \text{Hög} & \text{om något kriterium för hög risk föreligger eller } P_{\text{medel}} \geq 5 \ \text{Måttlig} & \text{om } 2 \leq P_{\text{medel}} \leq 4 \ \text{Låg} & \text{om } P_{\text{medel}} \leq 1 \end{cases}$$

Ett enda mycket högt riskkriterium överstyr all annan poäng. Detta återspeglar att dessa tillstånd i sig utgör en kardiologisk problematik där antracyklinexponering kan förvärra en redan instabil situation, och där beslutet om cancerterapi ska fattas i multidisciplinär diskussion mellan onkolog och kardiolog [1].

Tolkning i praktiken

Riskkategorin avgör övervakningsintensitet och remissväg, inte om cancerbehandling ska ges. ESC:s riktlinjer för kardioonkologi från 2022 bygger vidare på HFA-ICOS-ramverket och rekommenderar att baslinjebedömningen ska utföras innan start av kardiotoxisk terapi hos alla patienter [3].

I den ursprungliga position statement betonas att beslutet att undanhålla effektiv cancerbehandling endast ska fattas vid hög eller mycket hög risk, och efter multidisciplinär diskussion där patienten informeras och deltar [1]. ESC:s kvalitetsindikatorer för kardioonkologi understryker dessutom att patientens delaktighet i beslutsfattandet är en kvalitetsmarkör [2].

Validering och prestanda

Eftersom instrumentet är konsensusbaserat och inte statistiskt härlett, har extern validering varit särskilt viktig. Den hittills största valideringsstudien är en analys av CARDIOTOX-registret (NCT02039622) publicerad 2025 av Rivero-Santana m.fl. [4]. Studien omfattade 1066 patienter behandlade med antracyklin, medelålder 54 år, 82 % kvinnor, 25 % ≥65 år. Medianuppföljning var 55 månader.

Fördelningen enligt HFA-ICOS blev: låg risk 54 %, måttlig 31 %, hög 14 %, mycket hög 1 %. Det primära effektmåttet var symtomatisk eller måttlig till svår asymtomatisk cancerterapirelaterad hjärtdysfunktion (CTRCD). Incidensen ökade stegvis med riskkategori, och för mycket hög risk var hazardkvoten 28,7 (95 % CI 9,3–88,5) jämfört med låg risk. För all-cause dödlighet var hazardkvoten 7,4 (95 % CI 3,2–17,2) i samma jämförelse.

Diskriminationen för att förutsäga symtomatisk eller måttlig till svår asymtomatisk CTRCD vid 12 månader var AUC 0,78 (95 % CI 0,70–0,82) och Uno's C-statistik 0,78 (95 % CI 0,71–0,84). Kalibreringen var god med Brier score 0,04 (95 % CI 0,03–0,05) [4].

En mindre prospektiv multicenterstudie från Italien, Di Lisi m.fl., inkluderade 109 bröstcancerpatienter behandlade med antracyklin med eller utan trastuzumab [5]. Fördelningen var låg 61, måttlig 37, hög 9, mycket hög 2 patienter. CTRCD-incidensen var 100 % i gruppen mycket hög risk, 55 % i hög, 29 % i måttlig och 13 % i låg. Skillnaden mellan grupperna var statistiskt signifikant för hög ($p = 0{,}006$) och mycket hög risk ($p < 0{,}0001$). Studien bekräftar därmed instrumentets förmåga att separera riskgrupper, men kohorten är liten, särskilt i de högre riskkategorierna.

Sammanfattningsvis visar den tillgängliga valideringslitteraturen att HFA-ICOS fungerar väl för att identifiera patienter med förhöjd risk, med god diskrimination och kalibrering i den största studien. Den mycket lilla andelen patienter i gruppen mycket hög risk (under 1 % i CARDIOTOX) gör dock uppskattningarna för just den kategorin osäkra, trots höga hazardkvoter.

Begränsningar

Instrumentet är framtaget genom expertkonsensus, inte genom statistisk modellering på en kohort. Poängsättningen av enskilda faktorer (1 eller 2 poäng) och tröskelvärdet ≥5 för hög risk via medelriskpoäng är inte optimerade mot utfallsdata utan bygger på expertbedömning av relativ betydelse. Detta är en viktig skillnad mot statistiskt härledda riskmodeller och bör framhållas vid jämförelse med andra instrument.

Följande patientgrupper omfattas inte eller endast med stor osäkerhet:

• Pediatriska patienter: Instrumentet är validerat på vuxna. Barn har annan riskprofil och annan långtidskardiotoxicitet.
• Patienter som samtidigt får andra kardiotoxiska läkemedel: HFA-ICOS har separata proformor för HER2-riktade terapier, VEGF-hämmare och andra klasser. Kombinationsbehandling, särskilt antracyklin följt av trastuzumab, medför kumulativ risk som inte fullt ut fångas av antracyklinproforman ensam.
• Patienter med tidigare hjärttransplantation eller mekanisk cirkulationsstöd: dessa fall är inte representerade i härledningsunderlaget.

Vidare gäller instrumentet specifikt för antracyklinkemoterapi. För andra behandlingsmodaliteter, såsom immunkontrollpunktsinhibitorer eller CAR-T-cellsterapi, saknas evidens för vilka parametrar som predicerar risk, och HFA-ICOS ska inte användas för dessa [1].

Ett vanligt fel är att tolka en låg riskpoäng som ett beslut att avstå från uppföljande ekokardiografi. Även lågriskpatienter kan utveckla kardiotoxicitet, och baslinjeundersökningen har också ett värde som referens för framtida jämförelse om symtom uppstår.

Svensk kontext

Svensk praxis för kardioonkologi är under uppbyggnad och tillgången till strukturerade kardioonkologiska enheter varierar mellan sjukhus. ESC:s riktlinjer från 2022 [3] och HFA-ICOS-ramverket har dock börjat implementeras vid de större onkologiska centrena. I avsaknad av nationella svenska riktlinjer som avviker från ESC rekommenderas att instrumentet används i enlighet med ESC:s riktlinjer, med lokala anpassningar för remissvägar och övervakningsfrekvens beroende på resurstillgång.

Källor

1. Lyon AR, Dent S, Stanway S, m.fl. Baseline cardiovascular risk assessment in cancer patients scheduled to receive cardiotoxic cancer therapies: a position statement and new risk assessment tools from the Cardio-Oncology Study Group of the Heart Failure Association of the ESC in collaboration with the International Cardio-Oncology Society. Eur J Heart Fail. 2020;22(11):1945–1960. PMID: 32463967
2. Lee GA, Aktaa S, Baker E, m.fl. European Society of Cardiology quality indicators for the prevention and management of cancer therapy-related cardiovascular toxicity in cancer treatment. Eur Heart J Qual Care Clin Outcomes. 2022;9(1):1–12. PMID: 36316010
3. Lyon AR, López-Fernández T, Couch LS, m.fl. 2022 ESC Guidelines on cardio-oncology developed in collaboration with the European Hematology Association (EHA), the European Society for Therapeutic Radiology and Oncology (ESTRO) and the International Cardio-Oncology Society (IC-OS). Eur Heart J. 2022;43(41):4229–4361. PMID: 36017568
4. Rivero-Santana B, Saldaña-García J, Caro-Codón J, m.fl. Anthracycline-induced cardiovascular toxicity: validation of the Heart Failure Association and International Cardio-Oncology Society risk score. Eur Heart J. 2025;46(3):273–284. PMID: 39106857
5. Di Lisi D, Madaudo C, Faro DC, m.fl. The added value of the HFA/ICOS score in the prediction of chemotherapy-related cardiac dysfunction in breast cancer. J Cardiovasc Med. 2024;25(3):218–224. PMID: 38305134