HFA-ICOS-baslinjebedömning inom kardioonkologi för HER2-riktad behandling

Klinisk bakgrund

HER2-riktad behandling, i synnerhet trastuzumab, är hörnstenen i adjuvant och palliativ behandling av HER2-positiv bröstcancer och HER2-positiv ventrikelscancer. Behandlingen är effektiv men medför en välkänd risk för vänsterkammardysfunktion och hjärtsvikt, med en incidens av kliniskt relevant kardiotoxicitet på cirka 5 till 17 procent beroende på definition, behandlingsregim och uppföljningstid [4]. Risken förstärks markant av samtidig eller tidigare antracyklinexponering, strålbehandling mot vänster bröstkorg, samt av befintliga kardiovaskulära riskfaktorer.

Beslutet att starta HER2-riktad behandling är sällan svårt ur onkologisk synvinkel, men frågan om hur intensivt hjärtfunktionen ska övervakas, och om patienten bör remitteras till kardioonkologi innan start, kräver en strukturerad riskbedömning. HFA-ICOS-baslinjebedömning inom kardioonkologi för HER2-riktad behandling togs fram för att fylla detta behov: att ge onkologer och kardiologer ett gemensamt, standardiserat verktyg för att klassificera patientens kardiovaskulära risk innan behandling påbörjas, och därmed vägleda övervakningsstrategin [1].

Beräkning av HFA-ICOS-baslinjebedömning inom kardioonkologi

Instrumentet är ett konsensusbaserat riskstratifieringsformulär, framtaget av Cardio-Oncology Study Group inom Heart Failure Association of ESC i samarbete med International Cardio-Oncology Society [1]. Det publicerades 2020 som ett position statement och omfattar sju klasser av kardiotoxiska cancerterapier, varav HER2-riktad behandling är en. Till skillnad från en statistiskt härledd riskmodell bygger poängsättningen på expertkonsensus och en strukturerad genomgång av befintlig evidens för varje riskfaktors bidrag till kardiovaskulär toxicitet.

Bedömningen sker i tre nivåer:

Mycket hög risk. Följande kriterier är binära och klassificerar patienten som mycket hög risk oavsett övrig poäng:

• Befintlig hjärtsvikt eller kardiomyopati
• Tidigare trastuzumabrelaterad kardiotoxicitet
• Tidigare hjärtinfarkt eller kranskärlsbypass
• Stabil angina
• Uttalad klaffsjukdom
• LVEF under 50 procent vid baslinjen
• Ålder 80 år eller äldre

Hög risk. Följande kriterier är binära och klassificerar patienten som hög risk, förutsatt att inget kriterium för mycket hög risk föreligger:

• Gränsvärdes-LVEF 50 till 54 procent
• Arytmi
• Förhöjt troponin vid baslinjen
• Förhöjt BNP eller NT-proBNP vid baslinjen
• Ålder 65 till 79 år
• Tidigare (avlägsen) antracyklinexponering
• Tidigare strålbehandling mot vänster bröstkorg eller mediastinum

Medelriskpoäng. Följande faktorer poängsätts med 1 poäng each:

• Hypertoni
• Diabetes mellitus
• Kronisk njursjukdom
• Antracyklin given kort tid innan start av HER2-riktad behandling
• Aktuell rökare eller betydande rökhistorik
• Fetma (BMI över 30 kg/m²)

Den sammanlagda riskklassificeringen beräknas enligt:

$$\text{Risk} = \begin{cases} \text{Mycket hög} & \text{om något mycket högriskkriterium föreligger} \ \text{Hög} & \text{om något högriskkriterium föreligger, eller medelriskpoäng} \geq 5 \ \text{Måttlig} & \text{om medelriskpoäng är 2 till 4} \ \text{Låg} & \text{om medelriskpoäng är 0 eller 1} \end{cases}$$

Ett enda mycket högriskkriterium överstyr all annan poäng. På samma sätt överstyr ett högriskkriterier den medelriskbaserade klassificeringen. Medelriskpoängen blir endast avgörande när inga binära högrisk- eller mycket högriskkriterier föreligger.

Tolkning i praktiken

Riskkategorin avgör inte om HER2-riktad behandling ska ges, utan hur patienten ska övervakas och om kardioonkologisk remiss är motiverad. ESC:s kardioonkologiska riktlinjer från 2022 ger en klass I-rekommendation för baslinjebedömning med HFA-ICOS inför kardiotoxisk cancerterapi [5].

En patient som vid baslinjen har LVEF under 50 procent hamnar automatiskt i mycket hög risk. Detta innebär inte att trastuzumab är kontraindicerat, men det kräver att en kardiolog involveras innan start och att en plan för eventuell hjärtsviktsbehandling och intensifierad övervakning finns på plats [1, 5].

Validering och prestanda

HFA-ICOS är ett konsensusbaserat instrument och saknar härledningskohort i traditionell mening. Validiteten bygger därför på extern validering i oberoende kohorter.

Den hittills största valideringen gäller antracykliner, inte HER2-riktad behandling. Rivero-Santana m.fl. validerade HFA-ICOS-poängen i CARDIOTOX-registret med 1 066 patienter som behandlats med antracyklin [2]. Primärt effektmått var symtomatisk eller måttlig till svår asymtomatisk cancerterapirelaterad hjärtdysfunktion (CTRCD). AUC för prediktion av detta utfall vid 12 månader var 0,78 (95 procent CI 0,70 till 0,82), med Uno's C-statistik 0,78 (95 procent CI 0,71 till 0,84). Kalibreringen var god med Brier score 0,04. Patienter i mycket hög risk hade HR 28,74 (95 procent CI 9,33 till 88,5) för CTRCD jämfört med lågriskpatienter.

För BCR-ABL-hämmare (nilotinib) visade Fernando m.fl. i en kohort om 229 patienter att HFA-ICOS diskriminerade väl mellan riskkategorier: kardiovaskulära händelser inträffade hos 11,2 procent i låg risk, 28,2 procent i måttlig risk och 32,4 procent i hög/mycket hög risk [3]. HR för hög/mycket hög risk jämfört med låg var 3,57 (95 procent CI 1,77 till 7,20).

Specifik validering av HER2-profilen är mer begränsad. En genomgång från 2025 konstaterar att validering har utförts för antracykliner, HER2-riktade terapier och BCR-ABL-hämmare, men publicerade data för HER2-specifikt är sparsamma [6]. En kinesisk retrospektiv kohortstudie om 600 patienter med HER2-positiv bröstcancer som behandlats med trastuzumab bekräftar dock de riskfaktorer som HFA-ICOS bygger på: ålder över 60 år, förhöjt NT-proBNP vid baslinjen, antracyklinbehandling och strålbehandling mot bröstkorgen var oberoende prediktorer för kardiotoxicitet, med en incidens på 16,7 procent under en medianuppföljning på 3,6 år [4].

Sammanfattningsvis stöds instrumentets övergripande struktur av externa data, men den direkta evidensen för HER2-profilens prediktiva prestanda (c-statistik, kalibrering) är svagare än för antracyklinprofilen.

Begränsningar

Instrumentet är framtaget för patienter som ska starta HER2-riktad behandling och förutsätter att en baslinjeutredning med ekokardiografi, EKG och biomarkörer (troponin, BNP/NT-proBNP) har utförts. Utan dessa data kan flera av de binära högriskkriterierna inte bedömas, och poängen blir meningslös.

Poängen är avsedd att vägleda övervakningsintensitet och remissvägar, inte att motivera att avstå från effektiv cancerbehandling. En patient med hög eller mycket hög risk bör genomgå multidisciplinär diskussion, men beslutet att modifiera eller skjuta upp cancerbehandling ligger hos behandlande onkolog i samråd med kardiolog [1, 5].

Instrumentet fångar inte dynamisk risk. En patient som vid baslinjen klassificeras som låg risk kan utveckla subklinisk hjärtdysfunktion tidigt under behandlingen, och baslinjepoängen ersätter inte löpande övervakning med eko och biomarkörer. Global longitudinal strain (LVGLS) ingår inte i poängsättningen, men data visar att en relativ minskning av LVGLS med över 15 procent från baslinjen är en stark tidig markör för kommande kardiotoxicitet, överlägsen LVEF som ensamt mått [4].

Konsensusbaserade instrument har en inneboende svaghet: vikterna är inte statistiskt härledda. Att ålder 65 till 79 år ger automatisk hög risk kan överstratifiera patienter som i övrigt är kardiovaskulärt friska, särskilt i populationer där HER2-positiv bröstcancer drabbar yngre kvinnor. Omvänt kan en patient med flera medelriskfaktorer som tillsammans ger poäng 4 klassificeras som måttlig risk trots en samlad riskprofil som kliniskt kan motivera tätare övervakning.

Källor

1. Lyon AR, Dent S, Stanway S, m.fl. Baseline cardiovascular risk assessment in cancer patients scheduled to receive cardiotoxic cancer therapies: a position statement and new risk assessment tools from the Cardio-Oncology Study Group of the Heart Failure Association of the ESC in collaboration with the International Cardio-Oncology Society. Eur J Heart Fail. 2020;22(11):1945-1960. PMID: 32463967
2. Rivero-Santana B, Saldaña-García J, Caro-Codón J, m.fl. Anthracycline-induced cardiovascular toxicity: validation of the Heart Failure Association and International Cardio-Oncology Society risk score. Eur Heart J. 2025;46(3):273-284. PMID: 39106857
3. Fernando F, Andres MS, Claudiani S, m.fl. Cardiovascular events in CML patients treated with Nilotinib: validation of the HFA-ICOS baseline risk score. Cardio-oncology. 2024;10:45. PMID: 39010172
4. Xia M, Ding S, Wang X, m.fl. Comprehensive risk profiling and long-term cardiovascular toxicity in HER2-positive breast cancer patients treated with trastuzumab. Front Oncol. 2025;15:480898. PMID: 41404068
5. Lyon AR, López-Fernández T, Couch LS, m.fl. 2022 ESC Guidelines on cardio-oncology developed in collaboration with the European Hematology Association (EHA), the European Society for Therapeutic Radiology and Oncology (ESTRO) and the International Cardio-Oncology Society (IC-OS). Eur Heart J. 2022;43(41):4229-4361. PMID: 36017568
6. Tong J, Senechal I, Ramalingam S, m.fl. Risk Assessment Prior to Cardiotoxic Anticancer Therapies in 7 Steps. Br J Hosp Med. 2025;86(1):1-21. PMID: 39862029