Immunrelaterade biverkningar vid njurtoxicitet - nefrit

Klinisk bakgrund

Njurtoxicitet vid behandling med immuncheckpointhämmare (ICPi) uppträder hos cirka 3 till 5 procent av behandlade patienter och manifesteras oftast som akut njurskada med akut interstitiell nefrit som dominerande histologiskt mönster [2,3]. Tidsförloppet är karakteristiskt: njurskadan inträder median 14 till 16 veckor efter behandlingsstart, vilket skiljer den från de flesta prerenala eller obstruktiva orsakerna till akut njurskada hos cancerpatienter [2,3].

Svårigheten ligger inte i att upptäcka att kreatininet stiger, utan i att avgöra hur allvarlig reaktionen är och vilken konsekvens det ska få för den onkologiska behandlingen. CTCAE-graderingen (Common Terminology Criteria for Adverse Events, version 5.0) ger en strukturerad skala som kopplar kreatininökningens storlek till handlingsnivåer, från fortsatt behandling med ökad kontroll till permanent utsättning. ASCO:s riktlinje från 2021 bygger sin hanteringsalgoritm direkt på denna gradering [1].

Beräkning av CTCAE-gradering av immunrelaterad nefrit

Graderingen bygger på förhållandet mellan aktuellt P-kreatinin och kreatinin vid baslinjen (före behandling), samt om dialys är indicerad:

$$\text{Grad} = \begin{cases} 1 & \text{om } \Delta S_{cr} > 0{,}3 \text{ mg/dL eller } 1{,}5\text{–}2 \times S_{cr,\text{bas}} \ 2 & \text{om } 2\text{–}3 \times S_{cr,\text{bas}} \ 3 & \text{om } >3 \times S_{cr,\text{bas}} \text{ eller } S_{cr} > 4{,}0 \text{ mg/dL} \ 4 & \text{om dialys indicerad (livshotande)} \end{cases}$$

där $S_{cr,\text{bas}}$ är kreatinin vid baslinjen (före behandling) och $S_{cr}$ är aktuellt kreatinin. $\Delta S_{cr}$ är ökningen från baslinjen.

Graderingen är inte en prediktionsmodell utan en standardiserad toxicitetsskala utvecklad av National Cancer Institute. CTCAE v5.0 publicerades 2017 och ersätter tidigare versioner. ASCO:s riktlinjeuppdatering från 2021 sammanställde evidens från 175 studier och översatte graderingen till konkreta hanteringsrekommendationer för immunrelaterade biverkningar, baserat på expertkonsensus eftersom randomiserade studier saknas [1].

Tolkning i praktiken

Graden avgör tre beslut: om ICPi ska pausas, om kortikosteroid ska sättas in, och om patienten behöver sjukhusvård. ASCO-riktlinjen ger följande handlingsnivåer [1]:

Vid grad 2 och högre ska prerenala orsaker, obstruktion och andra nefrotoxiska läkemedel aktivt uteslutas innan skadan tillskrivs ICPi. Njurbiopsi bör övervägas vid grad 3 och 4, särskilt om kreatininet inte förbättras inom 48 till 72 timmar efter paus av ICPi och uteslutning av andra orsaker, eftersom histologisk bekräftelse av akut interstitiell nefrit styr val av immunsuppression [1,4].

Kortikosteroid ska trappas över minst 4 till 6 veckor [1]. Vid utebliven respons på kortikosteroid inom 3 till 5 dagar rekommenderas tillägg av annan immunsuppression, exempelvis mykofenolat eller takrolimus [1].

Validering och prestanda

CTCAE-graderingen är inte utvecklad som en prediktionsmodell och saknar därför c-statistik eller kalibreringsmått i traditionell mening. Dess kliniska värde ligger i att den korrelerar med utfall i observerade kohorter. I den internationella multicenterstudien av Gupta m.fl. med 429 patienter med ICPi-associerad akut njurskada uppnåddes njuråterhämtning hos 64 procent, definierat som kreatinin som sjönk till högst 1,5 gånger baslinjen inom 90 dagar [3]. Behandling med kortikosteroid inom 14 dagar från diagnos var associerat med högre sannolikhet för njuråterhämtning (justerad OR 2,64; 95 procent KI 1,58 till 4,41), och tidig insättning inom 3 dagar var bättre än senare (justerad OR 2,09; 95 procent KI 1,16 till 3,79) [3].

I Cortazar m.fl. multicenterstudie med 138 patienter var fördelningen vid njuråterhämtning 40 procent fullständig, 45 procent partiell och 15 procent ingen återhämtning [2]. Av dem som biopserades hade 93 procent akut tubulointerstitiell nefrit [2]. Utebliven njuråterhämtning var oberoende associerad med högre dödlighet [2].

En systematisk översikt av Xu m.fl. omfattande 384 biopserade patienter från 127 studier bekräftar att akut interstitiell nefrit är det vanligaste histologiska mönstret (72 procent), följt av glomerulära sjukdomar (14 procent) och systemiska sjukdomar som vaskulit och TMA (11 procent) [4]. Fjorton procent krävde dialys och 17 procent hade ingen njuråterhämtning [4]. Förekomsten av glomerulära skador var associerad med ökad risk för tumörprogression, vilket understryker att njurbiopsi inte bara bekräftar diagnosen utan också kan påverka den onkologiska prognosen [4].

Begränsningar

Graderingen gäller endast akut njurskada som kan tillskrivas ICPi efter att prerenala, obstruktiva och andra läkemedelsrelaterade orsaker har uteslutits. Samtidig behandling med nefrotoxiska läkemedel är en vanlig confounder: i Cortazar-kohorten var 69 procent av patienterna samtidigt exponerade för läkemedel som kan orsaka akut interstitiell nefrit, inklusive protonpumpshämmare, NSAID och antibiotika [2]. Protonpumpshämmare var dessutom en oberoende riskfaktor för ICPi-associerad akut njurskada i både Cortazar- och Gupta-kohorterna [2,3].

Graderingen fångar inte patienter med glomerulära ICPi-relaterade skador, exempelvis minimal change-sjukdom eller vaskulit, där kreatininet kan vara endast måttligt förhöjt trots allvarlig njursjukdom [4]. Hos sådana patienter är proteinuri och hematuri ledande fynd, och CTCAE-kreatininkriterierna underskattar allvarlighetsgraden.

Kombinationsbehandling med två ICPi (vanligtvis anti-CTLA-4 och anti-PD-1/PD-L1) medför högre risk för njurtoxicitet än monoterapi [2]. Lägre baslinje-eGFR är en oberoende riskfaktor [2,3], vilket innebär att patienter med redan nedsatt njurfunktion både är mer benägna att utveckla ICPi-nefrit och har svårare att skilja en ny skada från kronisk njursjukdom i stabil fas.

Rechallenge med ICPi efter en episod av njurtoxicitet medför en återfallssrisk på 16,5 till 23 procent i de två stora kohorterna [2,3]. CTCAE-graderingen i sig anger inget beslut om rechallenge, men ASCO-riktlinjen rekommenderar att grad 3 och 4 generellt leder till permanent avslutande av ICPi [1].

Källor

1. Schneider BJ, Naidoo J, Santomasso BD, m.fl. Management of Immune-Related Adverse Events in Patients Treated With Immune Checkpoint Inhibitor Therapy: ASCO Guideline Update. J Clin Oncol 2021. PMID: 34724392
2. Cortazar FB, Kibbelaar ZA, Glezerman IG, m.fl. Clinical Features and Outcomes of Immune Checkpoint Inhibitor-Associated AKI: A Multicenter Study. J Am Soc Nephrol 2020. PMID: 31896554
3. Gupta S, Short SAP, Sise ME, m.fl. Acute kidney injury in patients treated with immune checkpoint inhibitors. J Immunother Cancer 2021. PMID: 34625513
4. Xu LY, Zhao HY, Yu XJ, m.fl. Clinicopathological Features of Kidney Injury Related to Immune Checkpoint Inhibitors: A Systematic Review. J Clin Med 2023. PMID: 36835884