Aplastisk anemi: diagnostik och behandling

Sammanfattning

Aplastisk anemi är ett sällsynt benmärgssviktsyndrom med cytopenier och hypocellulär benmärg utan malign infiltration eller uttalad fibros. Förvärvad aplastisk anemi är vanligen immunmedierad, men diagnosen kräver aktiv uteslutning av hypoplastiskt myelodysplastiskt syndrom, paroxysmal nokturn hemoglobinuri, läkemedelsutlöst benmärgsskada och ärftliga benmärgssviktsyndrom. Sjukdomens svårighetsgrad klassificeras enligt Camittakriterierna och styr, tillsammans med ålder, samsjuklighet och donatortillgång, behandlingen [1].

Svår eller mycket svår aplastisk anemi är ett hematologiskt akuttillstånd. Yngre patienter med HLA-identiskt syskon bör i regel genomgå allogen hematopoetisk stamcellstransplantation. Övriga behandlas vanligen med hästderiverat antitymocytglobulin, ciklosporin och eltrombopag. I den randomiserade RACE-studien ökade tillägg av eltrombopag komplett respons efter tre månader från 10 till 22 procent och total respons efter sex månader från 41 till 68 procent [2]. Under hela förloppet krävs transfusionsstöd, snabb behandling av infektioner och regelbunden övervakning för recidiv, PNH och klonal utveckling till myelodysplastiskt syndrom eller akut myeloisk leukemi.

Bakgrund och epidemiologi

Aplastisk anemi definieras av perifer cytopeni i minst två cellinjer och hypocellulär benmärg, utan annan förklaring till benmärgssvikten. Termen omfattar både förvärvad immunmedierad sjukdom och ärftliga benmärgssviktsyndrom. Denna artikel fokuserar främst på förvärvad aplastisk anemi hos vuxna, men diagnostiken måste alltid beakta ärftlig sjukdom, även hos patienter som diagnostiseras i vuxen ålder.

Incidensen är ungefär 2 till 3 fall per miljon invånare och år i Europa och Nordamerika och omkring tre gånger högre i delar av Östasien. Åldersfördelningen är bimodal, med en topp bland barn och unga vuxna och en andra topp bland äldre [3].

I mer än 80 procent av fallen identifieras ingen säker utlösande faktor [3]. Kända associationer omfattar:

• seronegativ hepatit, som föregår ungefär 5 till 10 procent av fallen [3]
• cytostatika och joniserande strålning
• vissa läkemedel, exempelvis kloramfenikol, antiepileptika, tyreostatika och sulfonamider
• bensen och vissa organiska lösningsmedel
• immunrelaterade biverkningar av cancerimmunterapi
• autoimmuna sjukdomar, inklusive eosinofil fasciit
• graviditet, där kausaliteten är osäker
• virusinfektioner, framför allt som differentialdiagnos eller tillfällig utlösande faktor

Ett tidsmässigt samband med ett läkemedel är inte tillräckligt för att fastställa kausalitet. Misstänkt läkemedel ska ändå sättas ut när detta är medicinskt möjligt.

Patofysiologi

Vid förvärvad aplastisk anemi angriper autoreaktiva cytotoxiska T-lymfocyter hematopoetiska stamceller och progenitorceller. Interferon gamma, tumörnekrosfaktor och andra inflammatoriska signalvägar bidrar till apoptos och hämmad proliferation. Resultatet blir en kraftigt reducerad stamcellspool och fettomvandlad benmärg [4].

Den immunmedierade mekanismen har direkt betydelse för behandlingen. Respons på antitymocytglobulin och ciklosporin förekommer hos majoriteten av behandlade patienter, medan transplantation ersätter den skadade hematopoesen och samtidigt eliminerar eller undertrycker den autoreaktiva immuniteten.

Klonal hematopoes är vanlig och innebär inte automatiskt myelodysplastiskt syndrom. Små PNH-kloner, mutationer i exempelvis PIGA eller BCOR och förvärvad förlust av vissa HLA-alleler kan representera kloner som undkommit immunangreppet. Mutationer i exempelvis RUNX1, ASXL1 eller gener för splitsningsfaktorer ger däremot ökad misstanke om kommande myeloisk neoplasi, särskilt om klonen växer eller kombineras med morfologisk dysplasi eller cytogenetiska avvikelser.

Klinisk bild

Symtomen orsakas av cytopenierna och kan utvecklas under dagar till månader.

Anemi

Vanliga symtom är trötthet, dyspné, hjärtklappning, yrsel och nedsatt fysisk kapacitet. Retikulocytopeni är typisk. Ikterus och splenomegali talar emot isolerad aplastisk anemi och bör väcka misstanke om hemolys, PNH, leversjukdom eller annan hematologisk sjukdom.

Trombocytopeni

Petekier, blåmärken, slemhinneblödning, menorragi och långdragen blödning efter mindre trauma är vanligt. Intrakraniell eller gastrointestinal blödning är mindre vanlig men potentiellt dödlig.

Neutropeni

Feber kan vara enda tecknet på infektion. Djup och långvarig neutropeni medför särskilt hög risk för gramnegativ sepsis och invasiv mögelinfektion. Infektionsrisken är störst vid neutrofiler under 0,2 × 10⁹/L.

Lymfadenopati, uttalad splenomegali, skelettsmärta eller konstitutionella symtom är atypiska och talar för alternativ diagnos.

Utredning och diagnostik

Utredning och initial understödjande behandling ska ske parallellt. Vid svår neutropeni, blödning eller transfusionsbehov bör patienten tidigt diskuteras med ett centrum med särskild erfarenhet av benmärgssvikt.

Inledande utredning

Anamnesen ska omfatta tidigare blodvärden, infektioner, hepatit, autoimmunitet, läkemedel, naturpreparat, alkohol, droger, kemikalier, strålning och tidigare cytostatikabehandling. Efterfråga familjehistoria med cytopenier, leukemi, myelodysplastiskt syndrom, lungfibros, levercirros, tidig gråhårighet eller medfödda missbildningar.

Basutredningen bör innehålla:

• blodstatus med differentialräkning
• absolut retikulocyttal
• blodutstryk
• leverstatus, kreatinin, elektrolyter, laktatdehydrogenas, bilirubin och haptoglobin
• ferritin, vitamin B12, folat och vid relevant misstanke koppar
• hepatit B, hepatit C, hiv och andra infektionsanalyser efter klinisk bild
• graviditetstest när relevant
• högsensitiv flödescytometri för PNH-klon
• benmärgsaspirat och benmärgsbiopsi
• konventionell karyotypering, kompletterad med riktad cytogenetik eller molekylär analys när materialet tillåter

Benmärgsbiopsin ska vara tillräckligt lång och representativ. Aspiratet kan vara sparsamt och svårbedömt. Celluläriteten måste värderas i relation till ålder och provkvalitet. Fokal kvarvarande hematopoes utesluter inte aplastisk anemi.

Benmärgsfynd

Typiska fynd är:

• uttalad hypocellularitet med fettomvandling
• reduktion av samtliga hematopoetiska cellinjer
• frånvaro av malign infiltration
• ingen eller obetydlig retikulinfibros
• inga säkra dysplastiska förändringar som förklarar cytopenierna
• vanligen inga ökade blaster

Megakaryocyter är ofta kraftigt reducerade eller saknas. Relativt bevarade eller dysplastiska megakaryocyter talar mer för hypoplastiskt myelodysplastiskt syndrom.

Svårighetsgradering

Klassifikationen bygger på benmärgscellularitet och perifera blodvärden.

Retikulocytgränsen påverkas av analysmetod. Laboratoriets metod och referensintervall måste därför beaktas.

Utredning av ärftlig benmärgssvikt

Ärftlig sjukdom ska övervägas hos alla barn, ungdomar och yngre vuxna, men även hos äldre med suggestiv anamnes. Avsaknad av typiska missbildningar eller familjehistoria utesluter inte genetisk sjukdom [5].

Utredningen kan omfatta:

• kromosombrottstest med diepoxibutan eller mitomycin C för Fanconis anemi
• telomerlängd med validerad metod vid misstanke om telomerbiologisk sjukdom
• germlineanalys med panel för benmärgssvikt och predisposition för myeloisk neoplasi
• riktad utredning för exempelvis GATA2-brist, Shwachman-Diamonds syndrom eller SAMD9- och SAMD9L-relaterad sjukdom

Blod kan vara olämpligt för germlineanalys på grund av somatisk klonalitet. Genetiskt laboratorium bör avgöra om DNA från hudfibroblaster eller annan icke hematopoetisk vävnad behövs. Diagnosen påverkar val av konditionering, donatorutredning, cancerövervakning och lämpligheten av immunhämmande behandling.

PNH-analys

PNH-kloner påvisas med högsensitiv flödescytometri, helst med FLAER och analys av minst två glykosylfosfatidylinositolbundna markörer i granulocyter och monocyter. Erytrocytanalys kan underskatta klonstorleken efter transfusion eller vid pågående hemolys.

PNH-kloner förekommer hos omkring 25 till 60 procent av patienter med förvärvad aplastisk anemi. Små kloner stödjer en immunmedierad genes men kräver vanligen ingen komplementhämmande behandling. Klonstorlek, laktatdehydrogenas och hemolystecken ska följas, eftersom vissa kloner expanderar över tid [6].

Praktisk diagnostisk algoritm

flowchart TD
A["Cytopeni i minst<br>två cellinjer"] --> B["Blodstatus, retikulocyter,<br>utstryk och hemolysprover"]
B --> C["Benmärgsaspirat och<br>biopsi med cytogenetik"]
C --> D["Hypocellulär benmärg<br>utan infiltration"]
D --> E["Uteslut läkemedel, infektion,<br>bristtillstånd och hypoplastiskt MDS"]
E --> F["PNH-analys och bedömning<br>av ärftlig benmärgssvikt"]
F --> G["Klassificera enligt<br>Camittakriterier"]
G -->|"Svår eller mycket svår"| H["Akut donatorsökning<br>och behandlingsbeslut"]
G -->|"Icke svår"| I["Bedöm symtom, transfusionsbehov<br>och progression"]

Differentialdiagnoser

Myelodysplastiskt syndrom ska inte diagnostiseras enbart på grund av en åldersrelaterad somatisk mutation. Morfologi, cytogenetik, klonstorlek och förlopp måste vägas samman.

Behandling

Behandlingsstrategi

Valet mellan transplantation och immunhämmande behandling ska fattas tidigt. HLA-typning av patient och syskon samt sökning efter obesläktad donator bör inledas redan under diagnostiken vid svår sjukdom.

• Yngre patient med svår eller mycket svår aplastisk anemi och HLA-identiskt syskon: allogen transplantation är förstahandsval.
• Patient utan lämpligt syskon eller med hög transplantationsrisk: häst-ATG, ciklosporin och eltrombopag.
• Ung patient med snabbt tillgänglig fullt matchad obesläktad donator: primär transplantation kan övervägas vid expertcentrum, särskilt vid livshotande infektion eller mycket svår sjukdom.
• Icke svår sjukdom: observation om blodvärdena är stabila och patienten saknar betydande symtom, transfusionsbehov och allvarlig neutropeni.
• Transfusionsberoende eller progredierande icke svår sjukdom: aktiv behandling, vanligen immunhämmande behandling.

Internationella rekommendationer anger ofta åldersgränser omkring 40 år för primär syskontransplantation, men biologisk ålder, samsjuklighet, infektioner och centrumets resultat är viktigare än en absolut kronologisk gräns. Även äldre patienter kan tolerera full immunhämmande trippelbehandling. I en studie av patienter från 60 års ålder tolererades immunhämmande trippelbehandling jämförbart med yngre, och överlevnaden bland dem som svarade liknade yngres, men den totala överlevnaden var sämre och recidiv och klonal utveckling vanligare [7].

Allogen hematopoetisk stamcellstransplantation

Transplantation ger möjlighet till bot men medför risk för graft failure, transplantationsrelaterad mortalitet och akut eller kronisk graft versus host disease. Benmärg är den föredragna stamcellskällan vid aplastisk anemi, eftersom perifera stamceller medför mer kronisk graft versus host disease utan någon önskvärd antileukemisk effekt [8].

Donatorprioriteringen är vanligen:

1. HLA-identiskt syskon.
2. Fullt matchad obesläktad donator.
3. Haploidentisk familjedonator eller annan alternativ donator vid erfarenhet av sådan transplantation.

Resultaten efter obesläktad och haploidentisk transplantation har förbättrats. En systematisk översikt av retrospektiva studier fann bättre total överlevnad (5-års överlevnad; poolad oddskvot 0,44; 95 procents konfidensintervall 0,23 till 0,85) efter primär alternativ donatortransplantation än efter immunhämmande behandling, men underlaget var övervägande pediatriskt, selekterat och icke randomiserat [9]. Beslut om primär obesläktad eller haploidentisk transplantation bör därför fattas vid transplantationscentrum.

Konditioneringen är icke myeloablativ eller reducerad och anpassas efter ålder, donator och eventuell ärftlig benmärgssvikt. Vid HLA-identiskt syskon har cyklofosfamid totalt 200 mg/kg tillsammans med ATG varit en etablerad regim hos yngre patienter. Fludarabinbaserade regimer används ofta för äldre patienter och vid alternativ donator.

Immunhämmande trippelbehandling

Hästderiverat ATG är bättre dokumenterat än kaninderiverat ATG som primär behandling. I en randomiserad studie var responsen efter sex månader 68 procent med häst-ATG och 37 procent med kanin-ATG. Treårsöverlevnaden var också högre med hästpreparatet [10].

Eltrombopag stimulerar kvarvarande hematopoetiska stamceller via trombopoetinreceptorn. I RACE-studien gav kombinationen häst-ATG, ciklosporin och eltrombopag snabbare och djupare respons än ATG och ciklosporin utan tydlig ökning av allvarliga biverkningar [2].

Dosering och tillgänglighet varierar mellan länder. Häst ATG har periodvis haft begränsad tillgänglighet i Europa. Svensk produktinformation och lokala hematologiska protokoll måste kontrolleras innan ordination.

ATG kan orsaka feber, hypotension, bronkospasm, anafylaxi, leverpåverkan, serumsjuka och hjärthändelser. Ciklosporin kan orsaka njurfunktionsnedsättning, hypertoni, tremor, elektrolytrubbningar, gingival hyperplasi och läkemedelsinteraktioner. Kontrollera kreatinin, blodtryck, magnesium, kalium, leverprover och ciklosporinkoncentration regelbundet.

Eltrombopag ska tas åtskilt från antacida, järn, kalcium och andra polyvalenta katjoner. Leverprover ska följas. Benmärg och cytogenetik bör bedömas före behandlingen och återkommande under uppföljningen.

Hematologisk respons bedöms normalt efter tre och sex månader. Tidig utsättning av ciklosporin ökar recidivrisken. Efter stabil maximal respons fortsätts behandlingen ofta minst 12 månader och trappas därefter långsamt ned under ytterligare omkring ett år. Exakt strategi individualiseras efter blodvärden, njurfunktion och återkommande cytopeni.

Understödjande behandling

Erytrocyttransfusion ges efter symtom och klinisk situation, ofta med riktvärde hemoglobin omkring 70 till 80 g/L hos stabil patient. Trombocyttransfusion ges profylaktiskt vanligen vid trombocyter under 10 × 10⁹/L, men högre gränser används vid feber, infektion, blödning eller invasivt ingrepp.

Använd leukocytreducerade och bestrålade blodkomponenter. Undvik om möjligt riktade donationer från potentiella stamcellsdonatorer. HLA-matchade eller korstestade trombocyter kan behövas vid alloimmunisering och transfusionsrefraktäritet.

Feber under neutropeni ska handläggas som neutropen sepsis med omedelbar odling och intravenös bredspektrumantibiotika. Vid långvarig djup neutropeni behövs profylax mot mögelsvamp enligt lokalt protokoll. Pneumocystisprofylax bör ges efter ATG, helst med ett alternativ till trimetoprim och sulfametoxazol om ytterligare benmärgshämning är ett problem. Antiviral profylax övervägs efter graden av T-cellsdepletion.

G-CSF ska inte ges rutinmässigt. En metaanalys av nio randomiserade studier med 719 deltagare visade ingen säker förbättring av överlevnad, respons, infektioner eller recidiv när hematopoetiska tillväxtfaktorer lades till immunhämmande behandling [11]. Kortvarig användning kan övervägas vid allvarlig infektion och utebliven neutrofil återhämtning.

Refraktär eller recidiverande sjukdom

Refraktär svår aplastisk anemi definieras vanligen som kvarstående svår sjukdom sex månader efter immunhämmande behandling. Diagnosen ska då omprövas, särskilt avseende hypoplastiskt myelodysplastiskt syndrom, ärftlig benmärgssvikt och klonal utveckling.

Transplantationslämpliga patienter med matchad obesläktad eller alternativ donator bör bedömas för transplantation. För övriga alternativ finns:

• återinsättning eller dosökning av ciklosporin vid recidiv
• andra kuren ATG och ciklosporin
• eltrombopag om det inte redan ingått
• alemtuzumab i selekterade fall
• androgenbehandling, främst vid telomerbiologisk sjukdom eller när etablerad behandling inte är möjlig
• klinisk studie

Responsen på en andra ATG-kur är bättre vid recidiv än vid primär refraktäritet. Vid refraktär sjukdom är responsen omkring 30 till 35 procent [12]. Alemtuzumab gav sexmånadersrespons hos 43 procent av 42 patienter med recidiverad svår aplastisk anemi, men endast 14 procent (6 av 42) hade varaktig respons utan ytterligare sjukdomsriktad behandling vid en medianuppföljning på cirka sex år. Långvarig CD4-lymfopeni och opportunistiska infektioner är viktiga risker [13].

Högdos cyklofosfamid utan stamcellsstöd rekommenderas inte rutinmässigt på grund av långvarig aplasi och allvarliga svampinfektioner.

Graviditet

Handläggningen kräver samarbete mellan hematolog, specialistmödravård, anestesi och transfusionsmedicin. Transplantation genomförs inte under pågående graviditet. Ciklosporin kan övervägas, medan erfarenheten av ATG och eltrombopag under graviditet är begränsad.

Transfusionsbehovet ska balanseras mot risken för HLA-alloimmunisering. Vaginal förlossning är vanligen att föredra. En översikt anger trombocyter över 20 × 10⁹/L som praktiskt mål inför vaginal förlossning och över 50 × 10⁹/L inför kejsarsnitt, men målen måste individualiseras efter blödning och obstetrisk situation [14].

Uppföljning och prognos

Efter ATG krävs initialt täta kontroller av blodstatus, retikulocyter, kreatinin, leverprover, blodtryck och ciklosporinkoncentration. Vid stabil respons kan intervallet successivt förlängas.

Respons efter immunhämmande behandling kan komma långsamt. Utebliven förbättring efter tre månader innebär inte alltid behandlingssvikt, men vid mycket svår neutropeni, okontrollerad infektion eller klinisk försämring kan tidigare byte av strategi behövas.

Efter behandling med ATG, ciklosporin och eltrombopag har recidiv rapporterats hos omkring 30 till 40 procent av dem som initialt svarat. I en långtidsuppföljning var den kumulativa recidivfrekvensen 39 procent efter fyra år. Två tredjedelar svarade på återinsatt ciklosporin, med eller utan eltrombopag [15].

Långtidsuppföljningen ska omfatta:

• blodstatus och retikulocyter
• laktatdehydrogenas och hemolysmarkörer
• PNH flödescytometri, vanligen minst årligen om klon finns
• benmärgsundersökning vid försämrade blodvärden, nytillkommen makrocytos eller avvikande blodutstryk
• planerad benmärg med cytogenetik efter immunhämmande behandling enligt lokalt protokoll
• ferritin och bedömning av transfusionsorsakad järninlagring
• njurfunktion och blodtryck under ciklosporin
• sena komplikationer efter transplantation, inklusive graft versus host disease, endokrin påverkan och sekundär malignitet

Klonal utveckling förekommer hos ungefär 10 till 15 procent efter immunhämmande behandling. I en kohort med 663 patienter utvecklade 14 procent cytogenetisk eller morfologisk klonal evolution. Femårsöverlevnaden efter högriskutveckling var 37 procent, jämfört med 94 procent efter lågriskavvikelse. Monosomi 7, komplex karyotyp, ökade blaster och manifest myeloisk neoplasi ska föranleda snabb transplantationsbedömning [16].

Isolerad trisomi 8 eller deletion 13q utan dysplasi behöver däremot inte innebära myelodysplastiskt syndrom. Fyndet kräver tät uppföljning och integrerad bedömning av morfologi, cytogenetik och molekylär utveckling.

Prognosen är numera god för många yngre patienter som transplanteras tidigt från matchad donator och för patienter som svarar på immunhämmande behandling. Ogynnsamma faktorer är hög ålder, svår samsjuklighet, mycket svår neutropeni, pågående invasiv infektion, utebliven respons, monosomi 7, komplex karyotyp och utveckling av myelodysplastiskt syndrom eller akut myeloisk leukemi.

Källor

1. Kulasekararaj A, Cavenagh J, Dokal I m.fl. Guidelines for the diagnosis and management of adult aplastic anaemia: A British Society for Haematology Guideline. British Journal of Haematology 2024. PMID: 38247114
2. Peffault de Latour R, Kulasekararaj A, Iacobelli S m.fl. Eltrombopag Added to Immunosuppression in Severe Aplastic Anemia. New England Journal of Medicine 2022. PMID: 34986284
3. Peslak SA, Olson T, Babushok DV. Diagnosis and Treatment of Aplastic Anemia. Current Treatment Options in Oncology 2017. PMID: 29143887
4. Young NS, Bacigalupo A, Marsh JCW. Aplastic Anemia: Pathophysiology and Treatment. Biology of Blood and Marrow Transplantation 2010. PMID: 19782144
5. West AH, Churpek JE. Old and new tools in the clinical diagnosis of inherited bone marrow failure syndromes. Hematology American Society of Hematology Education Program 2017. PMID: 29222240
6. Wong RSM, Ho Jang J, Wong LLL m.fl. Monitoring and Treatment of Paroxysmal Nocturnal Hemoglobinuria in Patients with Aplastic Anemia in Asia: An Expert Consensus. International Journal of Molecular Sciences 2024. PMID: 39596227
7. Prabahran A, Durrani J, Coelho Da Silva J m.fl. Safety and efficacy of immunosuppressive therapy for elderly patients with severe aplastic anaemia. British Journal of Haematology 2024. PMID: 39021060
8. Georges GE, Storb R. Hematopoietic stem cell transplantation for acquired aplastic anemia. Current Opinion in Hematology 2016. PMID: 27607445
9. Alotaibi H, Aljurf M, de Latour R m.fl. Upfront Alternative Donor Transplant versus Immunosuppressive Therapy in Patients with Severe Aplastic Anemia Who Lack a Fully HLA Matched Related Donor: Systematic Review and Meta Analysis of Retrospective Studies. Transplantation and Cellular Therapy 2022. PMID: 34649020
10. Scheinberg P, Nunez O, Weinstein B m.fl. Horse versus rabbit antithymocyte globulin in acquired aplastic anemia. New England Journal of Medicine 2011. PMID: 21812672
11. Wang A, Su D, Luo J m.fl. Long term effects of hematopoietic growth factors in aplastic anemia patients treated with immunosuppression: Meta analysis of randomized controlled trials. Medicine 2022. PMID: 36281138
12. Marsh JC, Kulasekararaj AG. Management of the refractory aplastic anemia patient: what are the options? Blood 2013. PMID: 24052548
13. Aggarwal N, Manley AL, Shalhoub R m.fl. Alemtuzumab in Relapsed Immune Severe Aplastic Anemia: Long Term Results of a Phase II Study. American Journal of Hematology 2023. PMID: 37021397
14. Riveros Perez E, Hermesch AC, Barbour LA m.fl. Aplastic anemia during pregnancy: a review of obstetric and anesthetic considerations. International Journal of Women's Health 2018. PMID: 29535558
15. Patel BA, Groarke EM, Lotter J m.fl. Long term outcomes in patients with severe aplastic anemia treated with immunosuppression and eltrombopag: a phase 2 study. Blood 2022. PMID: 34525188
16. Groarke EM, Patel BA, Shalhoub R m.fl. Predictors of clonal evolution and myeloid neoplasia following immunosuppressive therapy in severe aplastic anemia. Leukemia 2022. PMID: 35896822