Maddreys diskriminantfunktion

Klinisk bakgrund

Maddreys diskriminantfunktion skapades för att lösa ett specifikt problem: att identifiera vilka patienter med alkoholassocierad hepatit som har så hög kortsiktig mortalitet att kortikosteroidbehandling kan motiveras. Beslutet är svårt utan ett strukturerat instrument, eftersom klinisk bedömning ensam inte särskiljer tillräckligt väl mellan patienter som kommer att överleva utan specifik behandling och dem som löper hög risk att avlida inom 28 dagar. Tröskeln DF ≥32 har blivit den vedertagna definitionen av svår alkoholassocierad hepatit och fungerar därmed inte bara som ett beslutsstöd för steroider, utan som en diagnostisk gräns som styr hela vidare handläggning.

Beräkning av Maddreys diskriminantfunktion

$$\text{DF} = 4{,}6 \times (\text{patientens protrombintid} - \text{kontrollens protrombintid}) + \text{totalbilirubin (mg/dL)}$$

Variablerna är:

• Patientens protrombintid: patientens uppmätta protrombintid i sekunder
• Kontrollens protrombintid: laboratoriets referensvärde för protrombintid i sekunder
• Totalbilirubin: serumkoncentration i mg/dL

Instrumentet härleddes ur en randomiserad, dubbelblind studie publicerad 1978, där 55 patienter med alkoholassocierad hepatit behandlades med prednisolon 40 mg dagligen eller placebo under 28 till 32 dagar [1]. Genom stegvis diskriminantanalys av laboratorievärden associerade med död identifierades två variabler som självständigt predicerade mortalitet: protrombintidens förlängning och bilirubinets höjd vid studiestart. När behandling inkluderades i analysen visade sig kortikosteroider signifikant minska mortaliteten. Koefficienten 4,6 valdes för att optimera diskriminationen mellan patienter som avled och de som överlevde.

Det är viktigt att notera att härledningskohorten var liten (55 patienter) och från en enda institution, och att instrumentet konstruerades med en statistisk metod som sedan dess tillämpning har ifrågasatts i moderna valideringsstudier.

Tolkning i praktiken

Ett värde ≥32 innebär alltså inte automatiskt att steroider ska ges. Det identifierar patienter där nyttan potentiellt överstiger riskerna, men beslutet måste vägas mot kontraindikationer och patientens totala kliniska bild. Särskilt infektioner och gastrointestinal blödning är vanliga och utgör absoluta eller relativa hinder för steroidbehandling [3].

Efter påbörjad steroidbehandling är Lille-score på dag 7 det etablerade verktyget för att bedöma om patienten svarar. En Lille-score >0,45 indikerar att steroiderna saknar effekt och bör sättas ut, eftersom dessa patienter har en mortalitet på cirka 40% vid 28 dagar jämfört med cirka 10% hos svarare [3]. Studier har visat att Lille-score beräknad redan från dag 3 kan ha jämförbar prediktiv förmåga, vilket skulle kunna förkorta onödig steroidexponering, men detta är ännu inte standardpraxis [3].

Validering och prestanda

Maddreys diskriminantfunktion har validerats i flera externa kohorter, och resultaten visar en konsekvent men medioker diskrimination. I en cross-validering av nio prognostiska modeller på 71 patienter med biopsiverifierad alkoholassocierad hepatit uppnådde DF en AUC på 0,71 för 30-dygnsmortalitet och 0,74 för 90-dygnsmortalitet [2]. Detta var sämre än MELD (0,79 respektive 0,84) men i nivå med ABIC och GAHS. Alla modeller uppvisade utmärkt negativt prediktivt värde (86 till 100%), men lågt positivt prediktivt värde (17 till 50%), vilket innebär att instrumentet är bäst lämpat för att identifiera lågriskpatienter snarare än för att bekräfta hög risk [2].

I en stor global kohort med 2 124 patienter från 28 centra och 10 länder presterade mDF sämst bland de statiska poängsystemen, med en AUC på 0,724 för 30-dygnsmortalitet [4]. MELD 3.0 var signifikant bättre (AUC 0,761, p = 0,013), medan traditionell MELD (AUC 0,753) och ABIC (AUC 0,757) inte skilde sig signifikant från MELD 3.0 [4]. Författarna drog slutsatsen att mDF var det svagaste instrumentet för prediktion av mortalitet, men noterar att det fortfarande används brett som tröskel för att definiera svår alkoholassocierad hepatit och därmed för att identifiera steroidkandidater [4].

Kalibrering har inte systematiskt utvärderats i samma utsträckning som diskrimination, men den observerade tendensen är att DF överskattar mortalitetsrisken i modernare kohorter, sannolikt för att vården av dessa patienter har förbättrats sedan 1978.

Begränsningar

Maddreys diskriminantfunktion har flera väsentliga begränsningar som kliniken måste vara medveten om:

Beroende av protrombintidsmetodik. Formeln bygger på skillnaden mellan patientens och kontrollens protrombintid i sekunder. Eftersom protrombintiden påverkas av reagens och analysator och inte standardiseras på samma sätt som INR, kan DF-värdet variera mellan laboratorier. Detta är en inneboende svaghet jämfört med MELD, som använder INR.

Härledd i en liten, gammal kohort. Ursprungsstudien omfattade 55 patienter vid ett enda centrum på 1970-talet [1]. Mortaliteten i placeboarmen var 19% vid 28 dagar, vilket speglar en tid med sämre stödjande vård. Moderna patienter har lägre mortalitet även utan steroider, vilket förskjuter kalibreringen.

STOPAH-studien. Den största randomiserade prövningen av prednisolon vid svår alkoholassocierad hepatit, med 1 053 patienter, kunde inte påvisa en signifikant mortalitetsminskning vid 28 dagar (OR 0,72, 95% KI 0,52 till 1,01, p = 0,06) [5]. Vid 90 dagar och 1 år fanns ingen skillnad alls. Allvarliga infektioner var dubbelt så vanliga med prednisolon (13% mot 7%, p = 0,002) [5]. Detta understryker att DF ≥32 identifierar en grupp där nyttan av steroider är osäker, inte säkerställd.

Begränsad till svår hepatit. DF är inte avsett för att bedöma prognos vid lindrigare former av alkoholassocierad leversjukdom eller för långtidsprognos. För patienter med redan etablerad cirros och dekompensation är MELD ett mer relevant instrument.

Ej dynamisk. DF mäts vid en tidpunkt och fångar inte förändring över tid. Lille-score fyller denna funktion för behandlingssvar, men för obehandlade patienter saknar DF förmågan att reflektera klinisk försämring eller förbättring.

Källor

1. Maddrey WC, Boitnott JK, Bedine MS, Weber FL Jr, Mezey E, White RI Jr. Corticosteroid therapy of alcoholic hepatitis. Gastroenterology. 1978;75(2):193–9. PMID: 352788
2. Papastergiou V, Tsochatzis EA, Pieri G, m.fl. Nine scoring models for short-term mortality in alcoholic hepatitis: cross-validation in a biopsy-proven cohort. Aliment Pharmacol Ther. 2014;39(7):721–32. PMID: 24612165
3. Yang K, Nallapeta N, Hossein-Javaheri N, m.fl. Predictors and prognosticators of outcomes in alcoholic hepatitis: A retrospective single center study. World J Hepatol. 2025;17(2):483070. PMID: 40027567
4. Díaz LA, Fuentes-López E, Ayares G, m.fl. MELD 3.0 adequately predicts mortality and renal replacement therapy requirements in patients with alcohol-associated hepatitis. JHEP Rep. 2023;5(8):100727. PMID: 37456675
5. Thursz MR, Richardson P, Allison M, m.fl. Prednisolone or pentoxifylline for alcoholic hepatitis. N Engl J Med. 2015;372(17):1619–28. PMID: 25901427