POMPE-C-verktyg för lungembolimortalitet vid cancer

Klinisk bakgrund

Patienter med aktiv cancer löper markant förhöjd risk att drabbas av lungemboli och har samtidigt sämre prognos efter embolin än patienter utan cancer. Det ställer kliniken inför två svåra beslut: hur aggresivt ska en patient med avancerad cancersjukdom behandlas för sin emboli, och vilka patienter kan säkert skötas polikliniskt? Det generiska prognosinstrumentet PESI, som används för allmän lungembolipopulation, presterar dåligt hos cancerpatienter. I härledningskohorten klassificerade PESI endast 0,8 procent av cancerpatienterna som lågrisk, och diskriminationen föll till en AUC på 0,68 [1]. POMPE-C-verktyget togs fram för att fylla detta tomrum och ge ett kvantitativt underlag för just beslutet om behandlingsnivå hos patienter med aktiv cancer och lungemboli.

Beräkning av POMPE-C-verktyget

POMPE-C är en logistisk regressionsmodell med åtta variabler, varav tre kontinuerliga och fem dikotoma. Modellen beräknar en logit $L$ som sedan omvandlas till en procentuell mortalitetsrisk:

$$L = 3{,}718 + 1{,}55171 \times \text{DNR} + 0{,}79961 \times \text{andningspåverkan} + 0{,}73433 \times \text{svullnad} + 1{,}47345 \times \text{medvetandepåverkan} + 1{,}02789 \times \text{HR>100} + 0{,}04422 \times \text{andningsfrekvens} - 0{,}063 \times \text{SpO}_2 - 0{,}01161 \times \text{vikt}$$

$$\text{Mortalitet }$$

Variablerna är: Kroppsvikt i pounds (lbs), Andningsfrekvens i andetag per minut, Syremättnad i procent, Hjärtfrekvens >100/min (dikotom), Andningspåverkan (dikotom), Medvetandepåverkan (dikotom), Ej HLR-status (DNR) (dikotom) samt Ensidig svullnad av extremitet (dikotom). Högre vikt och högre syremättnad sänker den beräknade risken, medan övriga variabler höjer den.

Modellen härleddes som en förplanerad sekundäranalys av EMPEROR-registret, en prospektiv multicenterstudie vid 22 akutmottagningar i USA med datainsamling från januari 2005 till december 2008 [1]. Av 1 880 patienter med lungemboli identifierades 408 med aktiv cancer, definierat som metastaserad sjukdom eller pågående onkologisk vård. Av dessa dog 51 (12,5 procent) inom 30 dagar. Tjugofem kandidatvariabler reducerades med hjälp av CART-analys och bivariat testning till de åtta som behölls i den slutgiltiga modellen. Alla åtta var signifikanta prediktorer i den logistiska regressionen.

Tolkning i praktiken

POMPE-C genererar en procentuell skattning av 30-dagarsmortalitet, inte en kategorisk riskklass. I härledningsstudien föreslogs två trösklar för kliniskt handlande [1]:

Tröskeln $\leq$ 5 procent validerades i härledningsstudiens oberoende valideringssample: av 50 patienter med skattning $\leq$ 5 procent dog noll inom 30 dagar (0 procent, 95 procent KI 0 till 7 procent), motsvarande en sensitivitet av 100 procent för att identifiera dem som avlider [1]. Specificiteten vid denna tröskel var dock låg, 32 procent, vilket innebär att många patienter som överlever hamnar över tröskeln. Vid tröskeln > 50 procent dog 10 av 13 patienter (77 procent, 95 procent KI 46 till 95 procent).

I den kinesiska valideringskohorten klassificerade POMPE-C 30,9 procent av patienterna som lågrisk, med en observerad mortalitet på 3,5 procent i denna grupp [3]. Detta indikerar att tröskeln $\leq$ 5 procent håller även externt, men med en något högre observerad mortalitet än noll.

Validering och prestanda

I härledningsstudien validerades POMPE-C i sex oberoende prospektiva kohorter från USA, Europa och Nya Zeeland, sammanlagt 182 patienter med komplett data, varav 27 dog inom 30 dagar (mortalitet 15 procent) [1]. AUC i valideringssamplet var 0,86 (95 procent KI 0,78 till 0,93), jämförbart med härledningssetets 0,84 (95 procent KI 0,78 till 0,89). PESI:s AUC i samma cancerpopulation var 0,68 (95 procent KI 0,60 till 0,76).

Weeda m.fl. genomförde en extern validering hos 124 patienter med aktiv cancer och lungemboli vid ett amerikanskt universitetssjukhus [2]. Trettiodagarsmortaliteten var 20,2 procent. POMPE-C klassificerade 32 till 43 procent av patienterna som lågrisk, med sensitivitet 88 till 96 procent och specificitet 38 till 53 procent för cancerspecifika instrument sammantaget. Generiska instrument som PESI och Hestia hade högre sensitivitet (>96 procent) men klassificerade färre än 19 procent som lågrisk och hade mycket låg specificitet (PESI 6,1 procent).

Li m.fl. validerade POMPE-C hos 460 patienter med aktiv cancer och lungemboli i Kina [3]. AUC för POMPE-C var 0,78 (95 procent KI 0,74 till 0,81), jämfört med PESI 0,74 (95 procent KI 0,70 till 0,78) och Hestia i samma nivå. POMPE-C och RIETE klassificerade båda 30,9 procent som lågrisk, med låg mortalitet i denna grupp (3,5 procent för POMPE-C, 1,4 procent för RIETE). Generiska instrument presterade sämre: PESI klassificerade endast 9,1 procent som lågrisk och Hestia 65,4 procent, men med en mortalitet över 5 procent i lågriskgruppen.

En metaanalys av åtta studier och tio kliniska prediktionsregler fann att cancerspecifika instrument överlag identifierade en större andel lågriskpatienter med jämförbar sensitivitet med generiska instrument [4]. Författarna noterade dock att evidensbasen är begränsad och rekommenderade att prediktionsreglerna används tillsammans med patient-specifika kliniska faktorer, inte som ensamt beslutsunderlag.

Begränsningar

POMPE-C är härlett och validerat för patienter med aktiv cancer och symtomatisk lungemboli som diagnostiserats på akutmottagning. Det har inte validerats specifikt för incidentellt upptäckta lungembolier vid cancerstaging, en population som kan skilja sig avsevärt vad gäller symtomatologi och prognos [5]. En brittisk studie av 234 cancerpatienter med incidentiell lungemboli fann en 30-dagarsmortalitet på endast 3,4 procent, betydligt lägre än i POMPE-C-kohorterna, och utvecklade i stället en egen prognosmodell baserad på performance status och symtom [5].

Vikten anges i pounds (lbs), vilket kräver konvertering vid användning i klinisk praxis utanför USA. En patient som väger 70 kg ska anges som cirka 154 lbs. En felaktig viktenhet påverkar skattningen direkt, eftersom vikt är en kontinuerlig variabel med negativ koefficient.

Variabeln Ej HLR-status (DNR) är kulturellt och juridiskt kontextberoende. I härledningskohorten exkluderades patienter med enbart komfortvård, och DNR-status avsåg patienter där beslut fattats men där aktiv behandling ännu bedrevs. I andra hälsovårdssystem kan DNR-kategorin omfatta en annan patientpopulation, vilket kan snedvrida skattningen. I den europeiska valideringskohorten saknades explicita data för DNR och medvetandepåverkan, och dessa variabler antogs vara frånvarande hos alla patienter [1], vilket kan ha påverkat prestandaskattningen.

Valideringskohorterna är små. Den största externa valideringen omfattar 460 patienter [3], och flera kohorter har färre än 200. Konfidensintervallen för AUC är därför breda. Ingen studie har hittills validerat POMPE-C i en randomiserad prövning där skattningen faktiskt styr behandlingsbeslut, och instrumentet saknar därmed bevisad klinisk nytta i strikt mening.

POMPE-C skattar endast mortalitet och tar inte hänsyn till blödningsrisk, cancerprognos i termer av förväntad överlevnad, eller patientens preferenser. En låg POMPE-C-skattning motiverar inte automatiskt poliklinisk behandling om patienten har hög blödningsrisk, nedsatt njurfunktion eller sociala omständigheter som försvårar uppföljning.

Källor

1. Kline JA m.fl. Derivation and validation of a multivariate model to predict mortality from pulmonary embolism with cancer: the POMPE-C tool. Thromb Res 2012;129(5):e194-9. PMID: 22475313
2. Weeda ER m.fl. External Validation of Generic and Cancer-Specific Risk Stratification Tools in Patients With Pulmonary Embolism and Active Cancer. J Natl Compr Canc Netw 2017;15(12):1476-1482. PMID: 29223985
3. Li X m.fl. Comparison of Different Clinical Prognostic Scores in Patients with Pulmonary Embolism and Active Cancer. Thromb Haemost 2021;121(6):834-844. PMID: 33450779
4. Nguyen E m.fl. Clinical prediction rules for mortality in patients with pulmonary embolism and cancer to guide outpatient management: a meta-analysis. J Thromb Haemost 2018;16(2):279-292. PMID: 29215781
5. Bozas G m.fl. Prognostic assessment for patients with cancer and incidental pulmonary embolism. Thromb J 2018;16:1. PMID: 29445314