Cancer Immunotherapy Principles

Sammanfattning

Cancerimmunterapi utnyttjar eller förstärker immunförsvarets antitumöraktivitet och omfattar bland annat immunkontrollpunktshämmare, CAR-T-celler, tumörinfiltrerande lymfocyter och målsökande antikroppar. Behandlingsrelaterad toxicitet misstänks vid nytillkommen feber, hypotension, hypoxi, diarré, neurologiska symtom eller annan organpåverkan, men infektion, tumörprogression och toxicitet från annan cancerbehandling måste bedömas parallellt. Orsaken klarläggs genom klinisk bedömning och riktad laboratorie-, mikrobiologisk och bilddiagnostisk utredning, ibland kompletterad med vävnadsprov, medan behandlingssvaret värderas mot dokumenterat utgångsläge och behandlingsmål. Behandlingen väljs individuellt av ett multidisciplinärt team utifrån tumörtyp, stadium, histologi, patientens funktionsstatus, samsjuklighet och förväntad toxicitet. Akut cytokinfrisättningssyndrom efter T-cellsaktiverande behandling kan behandlas med tocilizumab, och patienten behöver strukturerad övervakning samt långvarig uppföljning av cytopenier, hypogammaglobulinemi och infektioner.

Immunförsvarets roll vid cancer

Immunförsvaret är både ett terapeutiskt verktyg och en källa till behandlingsrelaterad toxicitet vid cancer. Detta framgår tydligt av behandlingar som CAR-T-celler, tumörinfiltrerande lymfocyter, T-cellsaktiverande antikroppar och högdos interleukin-2. Gemensamt är att de utnyttjar eller förstärker immuncellers aktivitet mot tumörsjukdomen. Allogen stamcellstransplantation kan också vara en del av behandlingen vid vissa maligniteter, exempelvis i enstaka utvalda fall av avancerad mycosis fungoides eller Sézarys syndrom.

Den kliniska betydelsen av immunförsvaret omfattar därför tre nära sammankopplade områden:

• immuncellernas terapeutiska effekt mot tumören
• inflammatoriska och neurologiska komplikationer när immunsvaret aktiveras kraftigt
• långvarig immunbrist med risk för infektioner efter behandlingen

T-celler som terapeutiska effektorceller

CAR-T-cellsbehandling är ett tydligt exempel på behandling med immunceller som aktiva effektorceller. Patienten tillförs T-celler avsedda att åstadkomma en riktad antitumöreffekt. Även behandling med tumörinfiltrerande lymfocyter bygger på användning av T-celler, medan T-cellsaktiverande antikroppar används för att involvera T-celler i det terapeutiska immunsvaret.

Denna behandlingstyp skiljer sig principiellt från enbart direkt tumörcellsskadande behandling. Den kliniska effekten är beroende av biologiskt aktiva immunceller, men samma aktivering kan orsaka systemisk toxicitet. Cytokinfrisättningssyndrom och neurologisk toxicitet är etablerade komplikationer efter behandling med immuneffektorceller och kräver särskild gradering och handläggning. Immunsvarets styrka kan således inte bedömas enbart utifrån antitumöreffekten. Patienten måste samtidigt övervakas för tecken på okontrollerad inflammation och organpåverkan.

Immunologisk återhämtning efter behandling

Efter stamcellstransplantation är immunförsvaret kraftigt nedsatt. De mogna lymfocyter som överförs vid transplantationen är få. För att ge ett effektivt immunförsvar måste de expandera och successivt ersättas av nya T- och B-celler som mognat i thymus respektive benmärgen. De nybildade cellerna är naiva och saknar tidigare immunologisk erfarenhet av smittämnen.

Återhämtningen går snabbare efter autolog än efter allogen stamcellstransplantation. Efter haploidentisk transplantation, särskilt alfa-beta-utarmad sådan, kan återhämtningen ta upp till ett år. Transplantat-mot-värd-sjukdom kan påverka thymus och ytterligare fördröja T-cellsutvecklingen. Vid allvarlig kronisk transplantat-mot-värd-sjukdom kan thymusskadan ge bestående immundefekt.

Även efter CAR-T-cellsbehandling förekommer långvarig påverkan på blodbildning och humoral immunitet. Pancytopeni kan kvarstå efter fyra veckor och blodvärdena återhämtas ofta successivt under veckor till månader. Hypogammaglobulinemi är vanligt. Infektioner är också vanliga efter behandlingen, vilket motiverar långvarig klinisk uppföljning.

B-celler, antikroppar och immunologiskt minne

Antikroppar som bildats före en stamcellstransplantation kan finnas kvar en tid, men skyddet avtar successivt. Samtidigt behöver nya B-celler mogna innan de kan ge ett tillräckligt vaccinationssvar. Revaccination påbörjas därför först när B-cellerna börjat återhämta sig och immunförsvaret bedöms kunna svara på vaccinet.

Avdödade vacciner och komponentvacciner kan ges när sannolikheten för ett immunsvar bedöms vara tillräcklig. Levande vacciner får däremot inte ges innan immunförsvaret säkert kan kontrollera det levande smittämnet, eftersom vaccinationen annars kan orsaka en allvarlig eller livshotande infektion. BCG är kontraindicerat efter allogen stamcellstransplantation.

Mjältens funktion har också betydelse. Anatomisk eller funktionell avsaknad av mjälte medför ökad risk för invasiva infektioner med kapslade bakterier. Funktionsnedsättning i mjälten kan bland annat orsakas av strålbehandling. Bedömning av immunförsvaret vid cancer måste därför omfatta både antitumöraktivitet och patientens kvarvarande skydd mot infektioner.

Principer för immunterapeutisk behandling

Individanpassat och multidisciplinärt behandlingsbeslut

Immunterapeutisk behandling ska föregås av en individuell bedömning i ett multidisciplinärt team. Beslutet och den kliniska motiveringen ska dokumenteras. Valet kan inte grundas enbart på diagnosen, utan behöver väga samman:

• sjukdomens stadium och utbredning
• histologiska egenskaper av betydelse för behandlingsvalet
• patientens kliniska tillstånd och funktionsstatus
• behandlingens förväntade toxicitet
• samsjuklighet och behov av tät övervakning
• praktiska förutsättningar och tillgängliga resurser
• patientens förmåga att förstå och genomföra behandlingen

Behandlingsmålet ska vara tydligt. Vid vissa cancersjukdomar syftar behandlingen främst till så lång remission som möjligt och inte till bot. Patienten bör därför få saklig information om förväntat sjukdomsförlopp, möjliga behandlingsalternativ, komplikationer och tidsperspektiv. Informationen behöver vara tillräckligt konkret för att patienten ska kunna medverka i behandlingsbeslut och senare känna igen avvikelser.

Immunterapi kan ges som monoterapi eller kombineras med andra tumörhämmande behandlingar. Kombinationens sammansättning påverkar hur och var behandlingen kan genomföras. Exempelvis kan immunterapi tillsammans med ett oralt tumörhämmande läkemedel vara förenlig med egenadministrering, medan kombination med intravenösa cytostatika kräver annan handläggning och utesluter deltagande i ett sådant program.

Krav vid egenadministrering

Egenadministrering är aktuell endast för en kliniskt stabil patient som efter utbildning har bedömts kunna sköta behandlingen säkert. Bedömningen avser både praktisk förmåga och förståelse.

Följande förutsättningar bör vara uppfyllda:

• Patienten följer planerad provtagning och behandlingsplan.
• Patienten förstår dosering och administreringsschema.
• Patienten kan administrera läkemedlet korrekt.
• Patienten vet hur behandlingen ska hanteras vid sjukdom eller en akut situation.
• Patienten kan identifiera och rapportera biverkningar.
• Patienten vet när och hur medicinsk hjälp ska sökas.
• Patienten kan känna igen tecken på infektion vid injektionsstället och andra komplikationer.

Om finmotoriken är nedsatt kan stöd från en anhörig eller vårdare vara nödvändigt. Egenadministrering är olämplig vid låg funktionsstatus, kognitiv nedsättning, bristande beslutsförmåga eller tidigare bristande följsamhet till behandling, blodprov eller mottagningsbesök. Psykisk sjukdom eller självmordstankar utesluter också deltagande enligt det beskrivna programmet. Programmet är inte avsett för personer under 18 år.

Uppföljning och vaccination

Rutinmässiga blodprov är en grundförutsättning vid egenadministrering. Patienter som kräver tätare övervakning av sjukdomen eller behandlingen bör följas inom en vårdform med mer övervakning. Bedömningen behöver omprövas om funktionsstatus, följsamhet, toxicitet eller stöd i hemmet förändras.

Vaccination under pågående immunterapi ska endast genomföras efter särskilt övervägande. Behovet måste bedömas i relation till aktuell behandling. Under cytostatikabehandling rekommenderas vaccination inte enligt det aktuella underlaget, medan patienter som får endokrin behandling eller trastuzumab kan vaccineras. Vid misstänkt exponering för smitta under cytostatikabehandling ska patienten kontakta sjukvården för bedömning av eventuell immunglobulinbehandling.

Immunkontrollpunktshämmare

Immunkontrollpunktshämmare är systemisk cancerbehandling som kräver strukturerad övervakning av behandlingsrelaterade biverkningar. Symtombilden kan överlappa med infektion, tumörrelaterade symtom och toxicitet från annan samtidig eller tidigare cancerbehandling. Bedömningen ska därför inte låsas vid immunrelaterad toxicitet innan relevanta differentialdiagnoser har värderats.

Klinisk bedömning vid nytillkomna symtom

Infektion är en viktig orsak till sjukhusinläggning och dödlighet hos patienter med cancer. Vid symtom under behandling med immunkontrollpunktshämmare ska infektiösa och icke-infektiösa orsaker bedömas parallellt. Två särskilt viktiga överlappande kliniska bilder är:

Utredningen ska styras av symtomens svårighetsgrad, det organ som förefaller påverkat, patientens immunstatus och konsekvensen av att missa en allvarlig differentialdiagnos. Mikrobiologisk diagnostik, molekylära analyser och antigenbaserade metoder kan bidra, men en säker etiologisk diagnos kan saknas trots omfattande utredning.

Vid kvarstående diagnostisk osäkerhet kan en mer aktiv utredning, inklusive vävnadsprov, behövas. Nyttan måste vägas mot risken med ingreppet. Invasiv diagnostik kan exempelvis vara olämplig vid uttalad trombocytopeni. I vissa situationer måste empirisk behandling inledas utifrån den mest sannolika eller farligaste infektionen innan definitiv diagnos föreligger.

Diarré och misstänkt immunterapiutlöst kolit

Diarré under behandling med immunkontrollpunktshämmare ska bedömas systematiskt. Immunterapiutlöst kolit är en etablerad behandlingskomplikation, men diarré är inte specifik för detta tillstånd. Infektiösa orsaker och andra behandlingsrelaterade orsaker ska därför värderas innan symtomen tillskrivs immunterapin.

Bedömningen bör omfatta:

• symtomdebut och tidsmässigt samband med behandlingen
• avföringsfrekvens och förändring från patientens normala nivå
• buksmärta och påverkat allmäntillstånd
• samtidig feber
• tidigare eller samtidig behandling med cytostatika eller strålbehandling mot mag-tarmkanalen
• förekomst av neutropeni eller annan betydande immunsuppression
• behov av mikrobiologisk diagnostik och fördjupad utredning

Neutropen enterokolit är en viktig differentialdiagnos hos neutropena patienter med diarré och bukbesvär. Handläggningen kan skilja sig väsentligt från handläggningen av immunterapiutlöst kolit, vilket gör korrekt klassificering kliniskt betydelsefull.

Infektionsförebyggande åtgärder

Förebyggande av infektioner är en integrerad del av cancervården även vid immunterapi. Centrala åtgärder är följsamhet till basala vårdhygieniska rutiner, begränsning av relevant smittexponering, vaccination av patient och närstående samt riktad antimikrobiell profylax när patientens samlade riskbild motiverar detta. Riskbedömningen ska individualiseras och ta hänsyn till cancersjukdomen, tidigare och samtidig behandling samt graden och varaktigheten av eventuell immunsuppression.

Administrering och patientmedverkan

Nivolumab kan i vissa vårdorganisationer administreras som subkutan injektion av patienten själv i hemmet. Detta förutsätter lokala rutiner, dokumenterad patientutbildning och en tydlig plan för kontakt med onkologisk verksamhet vid nya symtom. Administrering i hemmet minskar inte behovet av klinisk uppföljning eller snabb bedömning vid misstänkt behandlingsrelaterad toxicitet.

CAR-T-cellsbehandling

CAR-T-cellsbehandling är en form av adoptiv cellterapi där patientens egna T-celler samlas in, genmodifieras för att uttrycka en chimär antigenreceptor och återförs för att känna igen och döda tumörceller. Tisagenlecleucel (Kymriah) riktas mot CD19, som uttrycks vid de flesta B-cellsleukemier och B-cellslymfom.

I Sverige är tisagenlecleucel godkänt för barn och unga vuxna till och med 25 års ålder med akut lymfatisk B-cellsleukemi som är refraktär, har recidiverat efter transplantation eller befinner sig i andra eller senare recidiv. Leukemin ska vara CD19-positiv. Användning för andra indikationer bör ske inom kliniska studier. Behandlingen kan ges för att uppnå remission inför stamcellstransplantation eller som engångsbehandling i stället för transplantation. Infusion får endast ske vid godkänt centrum.

Framställning och administrering

Efter behandlingsbeslut samlas patientens T-celler in genom leukaferes. Cellerna fryses och transporteras till en produktionsanläggning, där T-cellerna aktiveras, genmodifieras, expanderas och kvalitetssäkras. Därefter skickas cellprodukten tillbaka till behandlande sjukhus för upptining och infusion. Tiden från aferes till infusion är vanligen cirka 4 till 6 veckor. Under väntetiden kan cytostatikabehandling behövas.

Eftersom produkten är patientspecifik krävs en obruten identitetskedja genom insamling, tillverkning, transport och infusion. Patientens identitet och cellprodukten ska kontrolleras mot ordinationen före administrering. Patienten och, i tillämpliga fall, vårdnadshavaren ska vara informerade om processen och lämna skriftligt samtycke.

Före infusion ska pågående infektion uteslutas. Dokumentera kroppsvikt, puls, blodtryck, syremättnad, andningsfrekvens samt neurologiskt och kognitivt utgångsstatus. EKG, natriuretiska peptider och hjärttroponin rekommenderas före behandling. Ekokardiografi bör övervägas och rekommenderas vid befintlig hjärt-kärlsjukdom.

Premedicinering ges för att minska risken för infusionsreaktion. Akutläkemedel och ordinationer ska finnas tillgängliga. Kortikosteroider ska före CAR-T-cellernas expansion endast ges på vitalindikation, eftersom de är lymfocyttoxiska och kan minska behandlingseffekten. Under infusionen kan illamående, kräkningar, buksmärta, frossa och feber förekomma. Andningsdepression, neurotoxicitet och hjärtarytmier är mer ovanliga.

Akuta komplikationer och övervakning

De viktigaste tidiga komplikationerna är cytokinfrisättningssyndrom, CRS, och immuneffektorcellsassocierat neurotoxicitetssyndrom, ICANS. CRS ska misstänkas vid feber timmar till dagar efter infusionen, särskilt tillsammans med takypné, takykardi, hypotension, hypoxi eller annan organdysfunktion. ICANS kan ge förändrad kognitiv status och andra neurologiska symtom. CRS kan i sällsynta fall utvecklas till fulminant hemofagocyterande lymfohistiocytos eller makrofagaktiveringssyndrom. Vid stor tumörbörda finns även risk för tumörlyssyndrom. Långvarig cytopeni är vanligt.

En dos tocilizumab ska finnas på avdelningen före infusionen, och ytterligare en dos ska kunna tillhandahållas inom 8 timmar. Levetiracetam ges som krampprofylax från infusionen till dag +30, eller tills neurologiska symtom har gått tillbaka.

Patienten bör vårdas inneliggande under de första 7 till 10 dagarna med täta kontroller av vitalparametrar, vätskebalans, blodstatus, elektrolyter, njur- och leverprover, LD, CRP, ferritin, koagulationsprover, urat och S-IL-6. Vid CRS av minst ASTCT-grad 2 rekommenderas kontroll av natriuretiska peptider, hjärttroponin och ekokardiografi. Allvarliga kardiovaskulära komplikationer omfattar vänsterkammardysfunktion, hjärtsvikt, arytmier, perikardvätska, takotsubosyndrom och hjärtstopp.

Fram till dag +28 ska patienten befinna sig inom en timmes avstånd från ett sjukhus med erfarenhet av CAR-T-relaterade komplikationer. Feber efter utskrivning ska föranleda återinläggning. Strikt isolering motsvarande den efter stamcellstransplantation behövs inte, om patienten inte samtidigt följer särskilda rutiner efter tidigare transplantation.

Övriga immunbaserade behandlingar

Utöver immunkontrollpunktshämmare och CAR-T-celler används flera andra immunbaserade behandlingsprinciper. De omfattar bland annat interferon-alfa, extrakorporeal fotoferes, monoklonala antikroppar, virusspecifika T-celler och allogen stamcellstransplantation. Behandlingsvalet styrs av malignitet, sjukdomsstadium, tidigare behandling, förväntad toxicitet och tillgängliga resurser.

Interferon-alfa och extrakorporeal fotoferes

Interferon-alfa används vid kutana T-cellslymfom, framför allt mycosis fungoides och Sézarys syndrom. Vid mycosis fungoides kan interferon-alfa användas från stadium IA till IIIB. Behandlingen kan ges som monoterapi eller kombineras med retinoider och PUVA. Vid stadium IIB och IIIA–B anges interferon-alfa, retinoider och lågdos metotrexat som behandlingsalternativ i första linjen.

Extrakorporeal fotoferes, ECP, är ett behandlingsalternativ vid avancerad kutan T-cellslymfomsjukdom. Vid stadium IIIA–B kan ECP användas tillsammans med bland annat lågdos metotrexat och strålbehandling. Vid Sézarys syndrom är ECP ett förstahandsalternativ och kan ges:

• som monoterapi
• tillsammans med retinoider
• tillsammans med interferon-alfa
• i kombination med PUVA

Valet mellan dessa strategier ska baseras på den kliniska bilden, behandlingens toxicitet och resurstillgången. Vid mycosis fungoides och Sézarys syndrom är målet i de flesta fall en så lång remission som möjligt, inte bot. Histologiska faktorer som follikulotropism och storcellig transformation ska vägas in utöver det kliniska stadiet.

Monoklonala antikroppar och antikroppskonjugat

Monoklonala antikroppar kan rikta behandlingen mot strukturer på tumörcellen eller mot signalvägar som är viktiga för tumörens tillväxt. Exempel på målsökande antikroppar är trastuzumab vid HER2-positiv bröstcancer, cetuximab vid kolorektalcancer och huvud-halscancer samt bevacizumab vid flera solida tumörsjukdomar.

Vid kutana T-cellslymfom används även brentuximab vedotin och alemtuzumab. Brentuximab vedotin är ett behandlingsalternativ i andra linjen vid stadium IIB till IVB samt vid Sézarys syndrom. Alemtuzumab kan övervägas vid stadium IVA–IVB och vid Sézarys syndrom. Dessa behandlingar ska inte likställas med immunkontrollpunktshämmare, även om de bygger på immunologisk målsökning.

Antikroppsbehandling kan medföra infusions- eller överkänslighetsreaktioner. Under administreringen behöver patientens kliniska tillstånd följas med bland annat blodtryck, puls och syremättnad. Klåda, hudrodnad, urtikaria, angioödem, svullnad i mun eller svalg, bronkobstruktion, hypoxi, hypotoni, arytmi eller medvetandepåverkan ska föranleda omedelbar bedömning.

Virus-specifika T-celler

Virusspecifika T-celler är en riktad cellterapi som kan bli aktuell vid svår och refraktär Epstein-Barr-virusassocierad posttransplantationslymfoproliferativ sjukdom, PTLD. Cellerna kan framställas från transplantationsdonatorn eller från en tredje part.

Vid snabbt stigande EBV-nivåer i serum kan den immunsuppressiva behandlingen behöva minskas eller sättas ut. Föregripande behandling med rituximab kan samtidigt övervägas. Vid svår refraktär sjukdom bör möjligheten till virusspecifika T-celler diskuteras med en enhet som kan framställa och administrera behandlingen.

Allogen stamcellstransplantation

Allogen stamcellstransplantation utgör en potentiellt immunologiskt verksam behandlingsstrategi vid vissa avancerade hematologiska maligniteter. Vid mycosis fungoides kan den övervägas i andra linjen från stadium IIB, och vid Sézarys syndrom efter andra behandlingsalternativ. Underlaget anger dock att transplantation endast bör övervägas i enstaka exceptionella fall.

Beslutet kräver individuell multidisciplinär bedömning och dokumenterad motivering. Sjukdomens stadium och biologi måste vägas mot patientens ålder, övriga hälsotillstånd, njurfunktion, infektionsbenägenhet, funktionsstatus och förmåga att genomföra den omfattande uppföljningen.

Patientselektion, behandlingsmål och dosval

Patientselektion inför behandlingsbeslut

Patientens lämplighet för immunterapi ska bedömas individuellt av ett multidisciplinärt team. Beslutet och den kliniska motiveringen ska dokumenteras. Bedömningen behöver omfatta tumörsjukdomens lokalisation och utbredning, PAD, tidigare kirurgi och strålbehandling, aktuell farmakologisk tumörbehandling samt relevant samsjuklighet. För vissa tumörformer ingår även tumörmarkörer och deras förändring över tid. En tydlig klinisk frågeställning är avgörande både för bedömningen av om behandlingen är motiverad och för valet av behandlingsmetod.

Behandlingsmålet ska anges före behandlingsstart och kopplas till den kliniska frågeställningen. Dokumentationen bör tydliggöra vad behandlingen avser att uppnå och hur detta ska bedömas. Inför CAR-T-cellsbehandling ingår exempelvis remissionsbedömning med benmärgsundersökning och lumbalpunktion senast en vecka före start av lymfodepletion.

Förutsättningar för egenadministrering

Egenadministrering kan vara aktuell när immunterapi ges som monoterapi eller tillsammans med perorala antitumörläkemedel. Följande förutsättningar ska vara uppfyllda:

• Patienten är kliniskt stabil.
• Patienten följer egenadministreringsprogrammet och genomför ordinerad regelbunden provtagning.
• Patienten har utbildats och bedömts kunna administrera behandlingen korrekt.
• Patienten förstår dosen och administreringsschemat.
• Patienten vet hur behandlingen ska hanteras vid sjukdom eller en akut situation.
• Patienten kan identifiera och rapportera biverkningar samt söka medicinsk hjälp.
• Patienten kan känna igen tecken på infektion vid injektionsstället och andra komplikationer.

Om dessa krav inte är uppfyllda bör egenadministrering inte väljas. Bedömningen gäller inte enbart praktisk injektionsteknik, utan även patientens förmåga att följa kontroller och agera vid nytillkomna symtom.

Särskild selektion inför CAR-T-cellsbehandling

Inför CAR-T-cellsbehandling krävs kartläggning av möjlig organtoxicitet med UCG, EKG, njurfunktionsundersökning, EEG och lungröntgen. MR samt spirometri med utsköljning kan övervägas vid särskild indikation. Patienten får inte ha en pågående okontrollerad infektion. HIV samt hepatit B och C ska vara kontrollerade, med provsvar som är högst 30 dagar gamla vid start av lymfodepletion.

Efter tidigare allogen stamcellstransplantation ska immunsuppressiv behandling vara avslutad och aktiv transplantat-mot-värd-sjukdom får inte föreligga. Stamcellstransplantation eller donatorlymfocytinfusion får inte genomföras mellan leukaferes och infusion av CAR-T-celler.

Dosval och dosanpassning

Dos och administreringsschema ska väljas utifrån den specifika behandlingen och patientens förutsättningar. Bedömningen omfattar förväntad nytta i relation till risk, läkemedelsspecifika faktorer, patientfaktorer, farmakokinetik, farmakodynamik och möjliga läkemedelsinteraktioner. Även farmakogenetiska faktorer kan bidra till variation i behandlingssvar. Terapeutisk läkemedelsmonitorering används när det är relevant för den aktuella behandlingen.

Inför lymfodepletion kontrolleras total lymfocytkoncentration cirka en vecka före behandlingsstart. Den bör vara över 500 celler/µL. Vid lägre värde bör modifierad lymfodepleterande behandling övervägas. Om koncentrationen är under 500 celler/µL kontrolleras även CD3, som då bör vara över 150 celler/µL. Dosavsteg och den kliniska motiveringen ska dokumenteras.

Utvärdering av behandlingssvar

Utgångspunkt och dokumentation

Behandlingssvaret ska bedömas mot ett dokumenterat utgångsläge och det individuella behandlingsmålet. Utvärderingen bör väga samman klinisk utveckling, tumörsjukdomens utbredning och relevanta undersökningsresultat. En enskild laboratorie- eller bilddiagnostisk förändring är inte tillräcklig för att bedöma den samlade behandlingseffekten.

Följande uppgifter behöver vara tillgängliga för jämförelse:

• Tumörens lokalisation och kända utbredning före behandlingsstart.
• Histopatologisk diagnos.
• Relevanta tumörmarkörer, inklusive PSA och PSA-fördubblingstid när detta är tillämpligt.
• Tidigare kirurgi och strålbehandling, med uppgift om vad som behandlats och när.
• Tidigare och aktuell farmakologisk tumörbehandling.
• Samsjuklighet som kan påverka symtom, provsvar eller möjligheten att fullfölja behandlingen.
• Patientens kliniska tillstånd och symtombild vid behandlingsstart.

Tidpunkt, metod och resultat för varje utvärdering ska dokumenteras. Det ska även framgå om behandlingsmålet bedöms vara uppnått och vilken konsekvens bedömningen får för fortsatt behandling.

Samlad klinisk bedömning

Den kliniska utvärderingen ska klarlägga om patientens tumörrelaterade symtom har förbättrats, varit stabila eller försämrats. Nya symtom måste värderas i sitt sammanhang. De kan bero på tumörprogression, behandlingsrelaterad toxicitet, infektion eller annan samtidig sjukdom. Differentialdiagnoser behöver därför ofta utredas parallellt innan en försämring tillskrivs utebliven behandlingseffekt.

Bedöm särskilt:

• Förändring av de symtom som motiverade behandlingen.
• Nytillkomna symtom eller funktionsnedsättning.
• Förändring av patientens allmäntillstånd.
• Behandlingsavbrott, dosändringar eller annan samtidig behandling som kan påverka tolkningen.
• Komplikationer som begränsar fortsatt immunterapi.

Vid misstänkt neurologisk komplikation kan uppföljningen, beroende på den kliniska frågeställningen, omfatta neurologiskt status, MRI hjärna, EEG, kognitiv bedömning med MoCA samt funktionsbedömning med Karnofskys funktionsskala eller modifierade Rankinskalan. Behandlingssvaret vid en sådan komplikation bedöms både utifrån diagnostiska resultat och den kliniska utvecklingen.

Bilddiagnostik och tumörmarkörer

Bilddiagnostisk utvärdering ska inriktas på de tumörlokalisationer som var kända före behandlingsstart och på nytillkomna kliniska frågeställningar. Remissen ska tydligt ange:

• Den kliniska frågeställningen.
• Känd tumörlokalisation och utbredning.
• Histopatologisk diagnos.
• Genomgångna ingrepp och tidigare strålbehandling.
• Aktuell farmakologisk tumörbehandling.
• Relevanta tumörmarkörer.
• Kreatinin, överkänslighet och diabetes om diagnostisk DT önskas.

Tumörmarkörer kan bidra till bedömningen men ska tolkas tillsammans med kliniska och bilddiagnostiska fynd. Förändringar ska värderas som en del av helheten, inte som ensam grund för beslut om fortsatt eller avbruten behandling.

Beslut efter utvärdering

Resultatet ska leda till ett tydligt ställningstagande: fortsatt behandling enligt plan, modifierad behandling, kompletterande utredning eller behandlingsavbrott. Vid osäkra eller motstridiga fynd bör beslutet diskuteras multidisciplinärt och grunden för ställningstagandet dokumenteras.

Efter CAR-T-cellsbehandling rekommenderas långvarig uppföljning eftersom långtidseffekterna till stor del är okända. Uppföljningen behöver omfatta såväl behandlingseffekt som kvarstående cytopenier, hypogammaglobulinemi och infektioner. Patienterna bör rapporteras till EBMT:s register efter inhämtat samtycke.

Biverkningar och säkerhetsuppföljning

Akut toxicitet vid T-cellsaktiverande behandling

CAR-T-celler, tumörinfiltrerande lymfocyter och T-cellsaktiverande läkemedel kan orsaka cytokinfrisättningssyndrom (CRS), kapillärläckagesyndrom och neurotoxicitetssyndrom associerat med immuneffektorceller (ICANS). Förloppet kan vara snabbt och kräver omedelbar bedömning. Vid svår toxicitet kan intensivvård eller neurointensivvård behövas. Färre än 10 procent förväntas behöva intensivvård, men kontakt med intensivvården för kännedom bör övervägas före behandlingsstart.

CRS orsakas av kraftig T-cellsaktivering med frisättning av proinflammatoriska cytokiner, särskilt interleukin-6. Reaktionen förekommer bland annat efter CAR-T-celler, bispecifika antikroppar, blinatumomab och tebentafusp.

Misstänk CRS vid feber ≥38 °C hos en patient som nyligen fått T-cellsaktiverande behandling, särskilt under de första 1 till 3 dygnen. Symtomen kan utvecklas över timmar.

Tidig identifiering är avgörande. CRS kan ofta hävas snabbt med IL-6-blockad i form av tocilizumab, med förbättring inom timmar vid korrekt behandling. Det finns inte robust stöd för att IL-6-hämning minskar behandlingens effekt mot tumören. Neurologiska symtom eller tecken på kapillärläckage ska bedömas skyndsamt som möjligt ICANS respektive kapillärläckagesyndrom.

Cytopeni, hypogammaglobulinemi och infektioner efter CAR-T

Fortsatt pancytopeni är vanligt fyra veckor efter infusion av CAR-T-celler. Blodvärdena återhämtas vanligen långsamt under veckor till månader. G-CSF bör inte användas under de första tre veckorna efter infusionen eller innan ett eventuellt CRS har gått tillbaka. Därefter kan G-CSF övervägas vid långvarig cytopeni med neutropen feber.

Hypogammaglobulinemi är vanligt. Immunglobulinsubstitution rekommenderas för att hålla IgG >4 g/L. Vanlig intravenös dosering är 0,5 g/kg var fjärde vecka. Subkutan administrering kan övervägas, särskilt vid långvarigt substitutionsbehov.

Infektioner är vanliga i efterförloppet. Profylax mot bakterier, virus och svamp bör ges under minst de första tre månaderna. Kunskapen om vaccination efter CAR-T-cellsbehandling är otillräcklig för generella rekommendationer. Eftersom långtidseffekterna till stor del är okända krävs långvarig uppföljning. Patienten bör bära ett särskilt patientkort som beskriver CAR-T-behandlingen och visa det vid varje sjukvårdskontakt.

Särskilda uppföljningsbehov

Efter alfa-beta-utarmad haploidentisk stamcellstransplantation kan immunåterhämtningen ta upp till ett år. PCR för CMV, EBV och adenovirus kontrolleras då två gånger per vecka från dag 0, och utökad immunbristpanel tas vid varje månadskontroll. Reaktivering av virus ska föranleda behandling enligt lokal transplantationsrutin. Intravenöst immunglobulin ges enligt transplantationsrutin vid IgG <4 g/L. Revaccination påbörjas när B-cellerna återhämtas.

Rituximab medför B-cellsutarmning och kraftigt nedsatt vaccinationseffekt. Vid B-celler under 0,01 × 10⁹/L har uteblivet antikroppssvar observerats. SARS-CoV-2-specifika T-cellssvar kan förekomma, men deras skyddseffekt är inte fastställd.

Dokumentation och rapportering

Biverkningar, vidtagna åtgärder och uppföljningsplan ska dokumenteras. Avsteg från fastställd rutin ska dokumenteras i journalen när de är patientrelaterade och i verksamhetens avvikelsesystem enligt lokal rutin. Misstänkta biverkningar av behandlingar som omfattas av sjukhusundantag ska rapporteras utan dröjsmål enligt gällande rutin och Läkemedelsverkets föreskrifter.