Sammanfattning

Cancerimmunterapi omfattar behandlingar som riktar patientens immunförsvar, framför allt T-cellerna, mot tumören i stället för att verka direkt cytotoxiskt. Principerna kan delas in i tre grupper: att lossa hämmande immunkontrollpunkter på redan existerande tumörreaktiva T-celler (antikroppar mot PD-1, PD-L1, CTLA-4 och LAG-3), att tillföra eller omdirigera effektorceller (CAR-T-celler, tumörinfiltrerande lymfocyter och bispecifika T-cellsengagerare) och att förstärka igångsättningen av immunsvaret (cancervaccin, onkolytiska virus och cytokiner som interleukin-2 och interferon-alfa). Immunterapi kan ge mycket långvariga svar hos en del av patienterna, men responsmönstren kan vara atypiska med fördröjd effekt eller pseudoprogression, vilket har lett till särskilda responskriterier som iRECIST. Patienturvalet styrs av biomarkörer som PD-L1-uttryck, mismatch-reparationsdefekt (dMMR/MSI-H), tumörmutationsbörda, uttryck av målantigen och för enstaka läkemedel HLA-typ. Toxiciteten speglar verkningsmekanismen. Immunkontrollpunktshämmare ger immunrelaterade biverkningar som kan drabba alla organ och handläggs efter svårighetsgrad med uppehåll i behandlingen och kortikosteroider, medan T-cellsomdirigerande behandlingar framför allt ger cytokinfrisättningssyndrom och neurotoxicitet. Myokardit är ovanlig men har den högsta dödligheten av alla immunrelaterade biverkningar och kräver tidig misstanke, EKG och troponin, utsättning av immunterapin och högdos kortikosteroider.

Grundprinciper

Immunterapi skiljer sig från cytostatika och målriktade läkemedel genom att effekten förmedlas av patientens immunceller. T-cellens förmåga att känna igen tumörantigen med hög specificitet, att expandera klonalt och att bilda immunologiskt minne förklarar både att behandlingen kan ge långvariga svar och att den kan utlösa inflammation i frisk vävnad [1]. Hur tumörer undgår immunförsvaret, med cancer-immunitetscykeln, immunkontrollpunkternas signalvägar och den immunsuppressiva mikromiljön, beskrivs i Mekanismer för tumörers immunflykt. Den här artikeln beskriver hur mekanismerna utnyttjas i behandling.

Princip	Behandlingsform	Verkningssätt	Exempel	Dominerande toxicitet
Lossa bromsar	Immunkontrollpunktshämmare	Blockerar hämmande receptorer eller ligander så att tumörreaktiva T-celler återfår sin funktion	Nivolumab, pembrolizumab, atezolizumab, ipilimumab, relatlimab	Immunrelaterade biverkningar (autoimmun inflammation)
Tillföra effektorceller	Adoptiv cellterapi (CAR-T, TIL)	Stora mängder tumörreaktiva T-celler ges efter lymfodepleterande cytostatika	Tisagenlecleucel, axikabtagenciloleucel, idekabtagen vikleucel, TIL	Cytokinfrisättningssyndrom (CRS), neurotoxicitet (ICANS), cytopenier
Omdirigera T-celler	Bispecifika T-cellsengagerare	Kopplar T-cellens CD3 till ett antigen på tumörcellen	Blinatumomab, teklistamab, tarlatamab, tebentafusp	CRS, infektioner
Förstärka priming	Cancervaccin	Tumörantigen presenteras för dendritiska celler och T-celler	Sipuleucel-T, individanpassade neoantigenvaccin (prövning)	Lokala reaktioner, feber, frossa
Förstärka priming	Onkolytiska virus	Lyserar tumörceller och frisätter antigen i en inflammatorisk miljö	Talimogen laherparepvek	Feber, frossa, trötthet
Ospecifik stimulering	Cytokiner	Aktiverar och expanderar T- och NK-celler	Interleukin-2 i hög dos, interferon-alfa	Hypotension, kapillärläckage, influensaliknande symtom

Gemensamt för behandlingarna är att effekten kan komma sent och kvarstå efter avslutad behandling, att responsen inte alltid syns som tumörkrympning och att biverkningarna kan debutera långt efter behandlingsstart. Dessa egenskaper behandlas i avsnitten om responsbedömning och biverkningar.

Immunkontrollpunktshämmare

Verkningsprincip

Immunkontrollpunkter är hämmande receptorer som normalt begränsar T-cellssvar och skyddar mot autoimmunitet. Antikroppar som blockerar dem tar bort bromsen på T-celler som redan känner igen tumören. Effekten förutsätter därför att det finns ett tumörspecifikt T-cellssvar att förstärka [1]. CTLA-4 verkar främst tidigt, när T-celler aktiveras i lymfkörtlar, medan PD-1 och dess ligand PD-L1 verkar i effektorfasen i tumörvävnaden. LAG-3 och PD-1 är skilda hämmande receptorer som båda bidrar till T-cellsuttröttning, vilket motiverar att de blockeras samtidigt [1,2].

Mål	Läkemedel (exempel)	Nyckelresultat
CTLA-4	Ipilimumab, tremelimumab	Första läkemedlet som förlängde totalöverlevnaden vid metastaserat melanom, median 10,1 mot 6,4 månader; immunrelaterade biverkningar av grad 3 till 4 hos 10 till 15 % [3]
PD-1	Nivolumab, pembrolizumab, cemiplimab	Pembrolizumab i första linjen vid icke-småcellig lungcancer med PD-L1 i minst 50 % av tumörcellerna: progressionsfri överlevnad 10,3 mot 6,0 månader och färre behandlingsrelaterade biverkningar av grad 3 till 5 än platinabaserad cytostatika (26,6 mot 53,3 %) [4]
PD-L1	Atezolizumab, durvalumab, avelumab	Verkar på samma signalväg som PD-1-hämmarna, med likartad andel dödlig toxicitet i en metaanalys (0,38 mot 0,36 %) [5]
LAG-3	Relatlimab (fast kombination med nivolumab)	Progressionsfri överlevnad 10,1 mot 4,6 månader jämfört med enbart nivolumab vid obehandlat avancerat melanom; biverkningar av grad 3 till 4 hos 18,9 mot 9,7 % [2]

Kombinationer och långtidseffekt

Kombinerad blockad av PD-1 och CTLA-4 ger högre effekt till priset av mer toxicitet. Vid obehandlat avancerat melanom var den progressionsfria överlevnaden i median 11,5 månader med nivolumab plus ipilimumab, 6,9 månader med nivolumab och 2,9 månader med ipilimumab, och behandlingsrelaterade biverkningar av grad 3 till 4 förekom hos 55 %, 16 % respektive 27 % [6]. Efter minst tio års uppföljning var medianöverlevnaden 71,9, 36,9 respektive 19,9 månader. Bland patienter som levde utan progression efter tre år var den melanomspecifika överlevnaden efter tio år 96 % med kombinationen och 97 % med nivolumab, vilket visar att en del patienter får en mycket långvarig sjukdomskontroll [7].

Immunkontrollpunktshämmare används i dag vid ett stort antal tumörformer, som monoterapi eller tillsammans med cytostatika, strålbehandling eller angiogeneshämmare [1]. Vid melanom är de även standard som adjuvant behandling efter radikal kirurgi av högrisksjukdom [8].

Adoptiv cellterapi

CAR-T-celler

Vid CAR-T-cellsbehandling samlas patientens T-celler in med leukaferes och förses genom genöverföring med en chimär antigenreceptor (CAR). Receptorn är syntetisk och består av en antikroppsdel som binder ett ytantigen på tumörcellen, kopplad till T-cellsreceptorns signaldomän CD3ζ och en kostimulerande domän, vanligen CD28 eller 4-1BB [9]. Igenkänningen är därmed oberoende av HLA. Cellerna expanderas ex vivo och ges som en engångsinfusion efter lymfodepleterande cytostatika med fludarabin och cyklofosfamid [9,10]. De förökar sig sedan i patienten, och högre nivåer av CAR-T-celler i blodet har kopplats till respons [10]. Cellerna har kunnat påvisas i blodet upp till 20 månader efter infusionen [11].

Mål	Läkemedel	Sjukdom i registreringsstudien	Effekt	CRS och neurotoxicitet
CD19	Tisagenlecleucel	Recidiverande eller refraktär akut lymfatisk B-cellsleukemi hos barn och unga vuxna	Remission inom 3 månader hos 81 %, överlevnad 76 % efter 12 månader [11]	CRS 77 %, neurologiska händelser 40 % [11]
CD19	Axikabtagenciloleucel	Refraktärt storcelligt B-cellslymfom	Objektiv respons 82 %, komplett respons 54 %, överlevnad 52 % efter 18 månader [10]	CRS av grad 3 eller högre 13 %, neurologiska händelser av grad 3 eller högre 28 % [10]
BCMA	Idekabtagen vikleucel	Recidiverande och refraktärt myelom efter minst tre behandlingslinjer	Respons 73 %, komplett respons 33 %, progressionsfri överlevnad i median 8,8 månader [12]	CRS 84 % (grad 3 eller högre 5 %), neurotoxicitet 18 % [12]

Utöver CRS och neurotoxicitet ger behandlingen uttalade cytopenier. Neutropeni av grad 3 eller högre förekom hos 78 % i registreringsstudien av axikabtagenciloleucel [10]. CD19-riktade CAR-T-celler slår även ut normala B-celler, vilket ger hypogammaglobulinemi och ökad infektionsrisk [9]. Indikationer, övervakning och praktiskt omhändertagande beskrivs i CAR-T-cellsbehandling: indikationer, biverkningar och omhändertagande.

Tumörinfiltrerande lymfocyter

Vid behandling med tumörinfiltrerande lymfocyter (TIL) odlas T-celler fram ur en kirurgiskt avlägsnad metastas, expanderas ex vivo och återförs efter lymfodepleterande cytostatika, följt av interleukin-2 i hög dos. I en randomiserad fas III-studie av 168 patienter med avancerat melanom, varav 86 % var refraktära mot PD-1-hämmare, var den progressionsfria överlevnaden i median 7,2 månader med TIL mot 3,1 månader med ipilimumab, och objektiv respons sågs hos 49 mot 21 %. Alla patienter i TIL-gruppen fick biverkningar av grad 3 eller högre, främst benmärgshämning orsakad av cytostatikan [13].

Bispecifika T-cellsengagerare

Bispecifika T-cellsengagerare är antikroppsbaserade molekyler där en bindningsdel binder CD3 på T-cellen och en annan binder ett antigen på tumörcellen. Molekylen skapar en kontaktyta mellan T-cellen och tumörcellen och aktiverar T-cellen oberoende av dess egen antigenspecificitet och av HLA. Till skillnad från CAR-T krävs ingen individuell tillverkning, men behandlingen ges upprepat och inleds ofta med stegvis ökande doser för att minska risken för CRS [14]. Tebentafusp är ett undantag, eftersom den tumörbindande delen är en T-cellsreceptor som känner igen en gp100-peptid presenterad på HLA-A*02:01. Behandlingen kan därför bara ges till HLA-A*02:01-positiva patienter [15].

Läkemedel	Mål	Sjukdom i studien	Effekt	Toxicitet
Blinatumomab	CD19 och CD3	Recidiverande eller refraktär akut lymfatisk B-cellsleukemi hos vuxna	Överlevnad i median 7,7 mot 4,0 månader jämfört med cytostatika [16]	Biverkningar av grad 3 eller högre hos 87 % (92 % med cytostatika) [16]
Teklistamab	BCMA och CD3	Myelom efter minst tre behandlingslinjer	Respons 63 %, komplett respons eller bättre 39 % [14]	CRS 72 % (grad 3 hos 0,6 %), infektioner 76 % (grad 3 till 4 hos 45 %), ICANS 3 % [14]
Tarlatamab	DLL3 och CD3	Tidigare behandlad småcellig lungcancer	Objektiv respons 40 % med 10 mg var annan vecka [17]	CRS 51 %, främst grad 1 till 2 och under första behandlingscykeln [17]
Tebentafusp	gp100 på HLA-A*02:01 och CD3	Metastaserande uvealt melanom	Överlevnad efter ett år 73 mot 59 %, riskkvot för död 0,51 [15]	Utslag 83 %, feber 76 %, klåda 69 %, som avtog efter de första 3 till 4 doserna [15]

Cancervaccin

Terapeutiska cancervaccin syftar till att framkalla eller förstärka ett tumörspecifikt T-cellssvar genom att tumörantigen presenteras för dendritiska celler tillsammans med ett adjuvans. Antigenen kan vara tumörassocierade antigen som delas av många patienter eller individuella neoantigen som uppstår ur tumörens egna mutationer, och de kan levereras som peptider, dendritiska celler, virala vektorer eller nukleinsyror som mRNA [18]. Olika typer av tumörantigen beskrivs i Tumörantigener och immunövervakning. Som monoterapi har vaccinen i regel haft begränsad effekt, främst på grund av tumörens immunsuppression, och nuvarande strategier kombinerar dem med immunkontrollpunktshämmare och annan behandling [18].

Sipuleucel-T är en autolog cellulär immunterapi mot metastaserad kastrationsresistent prostatacancer. I en placebokontrollerad fas III-studie förlängdes medianöverlevnaden från 21,7 till 25,8 månader (riskkvot 0,78), utan någon skillnad i tid till progression. Exemplet visar att immunterapi kan förlänga överlevnaden utan mätbar tumörkrympning [19].
Individanpassade neoantigenvaccin tillverkas utifrån sekvensering av patientens tumör. I en randomiserad fas IIb-studie av radikalopererat högriskmelanom gav mRNA-vaccinet mRNA-4157 (V940) tillsammans med pembrolizumab återfall eller död hos 22 mot 40 % med enbart pembrolizumab, med en riskkvot på 0,56 (95 % konfidensintervall 0,31 till 1,02). Resultatet behöver bekräftas i större studier [8].
BCG som ges i urinblåsan är ett tidigt exempel på ospecifik, lokal immunstimulering och har i årtionden varit standard som adjuvant behandling vid icke-muskelinvasiv urinblåsecancer med hög risk. Kortvariga lokala biverkningar är vanliga (75,5 %), medan allvarliga lokala eller systemiska komplikationer, oftast infektion med BCG, förekommer hos 2,35 % [20].

Onkolytiska virus

Onkolytiska virus förökar sig selektivt i tumörceller och lyserar dem. Celldöden frisätter tumörantigen och faresignaler i en inflammatorisk miljö, så att tumören fungerar som ett vaccin på plats (in situ-vaccination) [18]. Talimogen laherparepvek (T-VEC) är ett modifierat herpes simplex-virus typ 1 som förökar sig i tumörvävnad och producerar granulocyt-makrofagkolonistimulerande faktor (GM-CSF). Viruset injiceras direkt i hud-, underhuds- eller lymfkörtelmetastaser. I en fas III-studie av icke-resektabelt melanom i stadium IIIB till IV var andelen varaktiga svar 16,3 % med T-VEC mot 2,1 % med subkutant GM-CSF, och medianöverlevnaden var 23,3 mot 18,9 månader (p = 0,051). Effekten var störst vid stadium IIIB till IVM1a och hos tidigare obehandlade patienter. De vanligaste biverkningarna var trötthet, frossa och feber [21].

Cytokiner

Rekombinant interleukin-2 och interferon-alfa hörde till de första godkända immunterapierna och har använts vid flera maligniteter, men effekten är måttlig och toxiciteten betydande [22]. Interleukin-2 i hög dos gav objektiv respons hos 16 % och komplett respons hos 6 % av 270 patienter med metastaserat melanom. Flertalet kompletta svar var varaktiga, men behandlingen krävde maximal understödjande vård inklusive vasopressorer och 2 % av patienterna dog av biverkningar, samtliga i sepsis [23]. I dag används interleukin-2 framför allt som understöd efter TIL-behandling [13]. Nyare cytokinläkemedel, till exempel fusionsproteiner med förlängd halveringstid eller riktade mot tumörens mikromiljö, och blockad av immunsuppressiva cytokiner prövas i kliniska studier [22]. Cytokinernas fysiologi beskrivs i Cytokiner och cellsignalering i immunsystemet.

Läkemedel	Dosering i referensstudien	Kommentar
Interleukin-2 (aldesleukin) i hög dos	600 000 eller 720 000 IE/kg som intravenös infusion under 15 minuter var 8:e timme, högst 14 doser under 5 dygn; ny cykel efter 6 till 9 dagars vila [23]	Kräver intensivvårdsnära övervakning, hypotension kan kräva vasopressorer [23]

Biomarkörer för respons

Biomarkörer används för att välja behandling och patienter. Den mekanistiska bakgrunden till PD-L1, MSI-H och tumörmutationsbörda beskrivs i Mekanismer för tumörers immunflykt. Här sammanfattas den kliniska användningen.

Biomarkör	Behandling	Klinisk användning	Begränsning
PD-L1 med immunhistokemi (andel positiva tumörceller, TPS, eller kombinerad poäng, CPS)	PD-1- och PD-L1-hämmare	Vid icke-småcellig lungcancer med PD-L1 i minst 50 % av tumörcellerna gav pembrolizumab högre responsfrekvens än cytostatika (44,8 mot 27,8 %) och längre överlevnad [4]	Svar ses även vid PD-L1-negativ tumör. Vid melanom med PD-L1-negativ tumör gav nivolumab plus ipilimumab längre progressionsfri överlevnad än nivolumab ensamt (11,2 mot 5,3 månader) [6]
Mismatch-reparationsdefekt (dMMR/MSI-H)	PD-1-hämmare	Objektiv respons 53 % och komplett respons 21 % i 12 olika tumörtyper, oberoende av ursprungsorgan [24]	Gäller en avgränsad undergrupp; svaret förklaras av många neoantigen [24]
Tumörmutationsbörda, minst 10 mutationer per megabas	Pembrolizumab	Objektiv respons 29 % mot 6 % vid lägre mutationsbörda i en prospektiv analys av tio tumörtyper [25]	Flertalet med hög mutationsbörda svarar inte; gränsvärdet definierades med en specifik analysmetod [25]
Uttryck av målantigen (CD19, BCMA)	CAR-T-celler och bispecifika antikroppar	Förutsättning för verkan; CD19-positiv sjukdom krävdes i registreringsstudien av tisagenlecleucel [11]	Förlust av målantigen är en resistensmekanism
HLA-A*02:01	Tebentafusp	Endast HLA-A*02:01-positiva patienter kan behandlas [15]	Kräver HLA-typning före behandling

Responsbedömning

Svar på immunterapi kan komma sent, och tumörbördan kan tillfälligt öka innan den minskar (pseudoprogression). Därför har RECIST 1.1 anpassats till iRECIST för studier av immunterapi. En första progression enligt RECIST betecknas som obekräftad (iUPD) och måste bekräftas vid nästa undersökning, 4 till 8 veckor senare, innan den räknas som bekräftad progression (iCPD) [26]. I klinisk praxis kan behandlingen därför ibland fortsätta förbi en första radiologisk progression hos en kliniskt stabil patient i väntan på en bekräftande undersökning. Beslutet bör fattas multidisciplinärt och vägas mot risken att fortsätta en ineffektiv behandling.

Konventionella effektmått kan också underskatta nyttan. Sipuleucel-T förlängde överlevnaden utan att påverka tiden till progression [19], och kombinationen nivolumab plus ipilimumab ger en platå i överlevnadskurvan där en del patienter är sjukdomsfria efter tio år [7]. Efter CAR-T-cellsbehandling och bispecifika antikroppar vid hematologiska maligniteter värderas svaret med sjukdomsspecifika kriterier, ofta inklusive mätbar kvarvarande sjukdom (MRD) [11,12].

Immunrelaterade biverkningar

Mekanism och förekomst

Eftersom immunkontrollpunkterna upprätthåller perifer tolerans kan blockad av dem utlösa autoimmun inflammation i i stort sett alla organ. Hud, mag-tarmkanal, lever, lungor och endokrina organ drabbas oftast, medan myokardit, neurologiska och hematologiska biverkningar är ovanligare men kan vara allvarliga [27]. Förekomsten beror på behandlingen. Behandlingsrelaterade biverkningar av grad 3 till 4 förekom hos 16 % med nivolumab, 27 % med ipilimumab och 55 % med kombinationen [6]. Biverkningarna kommer oftast under de första månaderna men kan debutera när som helst, även efter avslutad behandling [27].

I en metaanalys av 112 studier med 19 217 patienter var andelen dödlig toxicitet 0,36 % för PD-1-hämmare, 0,38 % för PD-L1-hämmare, 1,08 % för CTLA-4-hämmare och 1,23 % för kombinationsbehandling. Dödsfall efter CTLA-4-blockad orsakades framför allt av kolit, efter PD-1- och PD-L1-blockad av pneumonit, hepatit och neurotoxicitet och efter kombinationsbehandling av kolit och myokardit. Den dödliga toxiciteten debuterade tidigt, i median 14,5 dagar efter start av kombinationsbehandling och 40 dagar efter start av monoterapi [5].

Organ	Typiska manifestationer	Särskilt att beakta
Hud	Makulopapulöst utslag, klåda, vitiligo	Blåsbildning eller slemhinneengagemang talar för svår reaktion
Mag-tarmkanal	Diarré, kolit	Uteslut infektion; vid steroidrefraktär kolit infliximab eller vedolizumab
Lever	Transaminasstegring, hepatit	Vid steroidrefraktär hepatit mykofenolatmofetil; infliximab undviks
Lungor	Pneumonit med hosta, dyspné och hypoxi	Differentialdiagnoser pneumoni och tumörprogress
Endokrina organ	Tyreoidit med övergående hypertyreos och efterföljande hypotyreos, hypofysit, binjurebarksvikt, insulinberoende diabetes	Ofta bestående och behandlas med hormonsubstitution; immunterapin kan oftast fortsätta
Hjärta och skelettmuskulatur	Myokardit, myosit, myasteniliknande symtom	Se avsnittet om myokardit
Nervsystem	Neuropati, myasteni, encefalit, aseptisk meningit	Undantag från regeln att behandlingen kan fortsätta vid grad 1
Njurar	Interstitiell nefrit	Uteslut andra orsaker till njursvikt

Tabellen bygger på [27,28,29].

Principiell handläggning

Före behandlingsstart informeras patienten om att nya symtom ska rapporteras tidigt, och utgångsvärden tas för blodstatus, lever- och njurfunktion, glukos, sköldkörtelprover och kortisol [28,37]. Enligt europeiska kardioonkologiska riktlinjer bör alla patienter ha EKG, troponin och natriuretisk peptid som utgångsvärden, och patienter med hög kardiovaskulär risk ekokardiografi [30]. Det svenska stöddokumentet från Regionala cancercentrum rekommenderar på motsvarande sätt EKG, troponin och NT-proBNP före start, och troponin och NT-proBNP inför varje behandling under kombinationsimmunterapi eller vid förhöjd kardiovaskulär risk [37]. Vid nya symtom under behandlingen ska immunrelaterad toxicitet alltid misstänkas, men infektion, tumörprogression och biverkningar av annan samtidig behandling måste bedömas parallellt, eftersom handläggningen skiljer sig väsentligt [28].

Handläggningen styrs av organ och svårighetsgrad enligt CTCAE. Rekommendationerna bygger till stor del på expertkonsensus [29].

Svårighetsgrad (CTCAE)	Immunterapin	Kortikosteroider och annan behandling
Grad 1	Fortsätt med tät kontroll; undantag är vissa neurologiska, hematologiska och kardiella biverkningar	Symtomatisk behandling
Grad 2	Uppehåll; återstart kan övervägas när symtomen gått tillbaka till grad 1 eller lägre	Prednisolon 0,5 till 1 mg/kg/dygn vid behov
Grad 3	Uppehåll	Prednisolon eller metylprednisolon 1 till 2 mg/kg/dygn; vid utebliven förbättring inom 48 till 72 timmar tillägg av annan immunsuppression
Grad 4	Avsluta permanent, utom vid endokrinopati som kontrolleras med hormonsubstitution	Som vid grad 3, vanligen inneliggande vård

Tabellen bygger på [28,29]. Kortikosteroider trappas ned under minst 4 till 6 veckor för att undvika återfall [29]. Det svenska stöddokumentet anger som allmän regel prednisolon 0,5 mg/kg vid grad 2 och 1 mg/kg vid svårare biverkningar, nedtrappning i steg om 10 mg under 4 till 5 veckor med start tidigast en vecka efter symtomförbättring, och återstart av immunterapin först när biverkningen gått tillbaka till högst grad 1 till 2 och prednisolondosen är högst 10 mg/dygn [37]. Endokrina biverkningar behandlas i första hand med substitution, till exempel levotyroxin, hydrokortison eller insulin [28]. Om immunterapin kan återinsättas efter en biverkan avgörs individuellt utifrån biverkningens art och svårighetsgrad och behandlingens förväntade nytta [28,29].

Myokardit

Myokardit förekom hos 1,14 % av patienterna i ett multicenterregister och debuterade i median 34 dagar (kvartilavstånd 21 till 75) efter behandlingsstart. Kombinationsbehandling (34 mot 2 %) och diabetes (34 mot 13 %) var vanligare hos patienter med myokardit än hos kontroller, och 54 % hade inga andra immunrelaterade biverkningar. Allvarliga kardiella händelser (kardiovaskulär död, kardiogen chock, hjärtstopp eller hemodynamiskt betydelsefullt totalt AV-block) inträffade hos 46 %, varav 38 % med normal ejektionsfraktion. Troponin T på minst 1,5 ng/ml var förenat med fyrfaldigt ökad risk [31]. Myokardit har den högsta dödligheten av alla immunrelaterade biverkningar, 39,7 % av rapporterade fall i en global biverkningsdatabas [5].

Myokardit uppträder ofta tillsammans med myosit och myasteniliknande symtom, ett tillstånd som benämns immunterapiutlöst myotoxicitet. Bilden kan omfatta överledningsrubbningar, ventrikulära arytmier, ptos, dubbelseende, sväljsvårigheter och svaghet i andningsmuskulaturen [32]. Ett förhöjt troponin under immunterapi är inte liktydigt med myokardit utan ska leda till en strukturerad utredning med symtom, EKG, troponin och kreatinkinas, ekokardiografi, MR hjärta och vid behov endomyokardbiopsi, där akut koronarsyndrom och andra orsaker utesluts. Aktivt tymom, kardiomuskulära symtom, låg QRS-amplitud, ejektionsfraktion under 50 % och troponinets nivå används för att bedöma svårighetsgraden [32]. Allmän handläggning av myokardit beskrivs i Akut myokardit.

Riktlinjerna rekommenderar att EKG och troponin övervägs före den andra, tredje och fjärde dosen och, om proverna är normala, därefter var tredje dos för att upptäcka subklinisk påverkan [30]. Immunterapin pausas redan vid misstänkt myokardit och avbryts vid bekräftad diagnos. Patienten övervakas med kontinuerligt EKG och högdos kortikosteroider sätts in omgående [30,37]. Lägre steroiddoser har varit förenade med högre kvarstående troponin och fler allvarliga kardiella händelser [31]. Andningsfunktion och sväljförmåga bör bedömas tidigt [32]. Vid steroidrefraktär eller svår sjukdom ges ytterligare immunsuppression [30]. Abatacept, ett CTLA-4-fusionsprotein som hämmar kostimuleringen via CD80/CD86 och CD28 och därmed farmakologiskt motverkar immunterapins verkningsmekanism, har prövats tillsammans med JAK-hämmaren ruxolitinib. I en icke-randomiserad fransk serie sjönk dödligheten i myotoxicitet från 60 % till 3,4 % när systematisk screening för andningsmuskelsvikt, tidig ventilatorbehandling, abatacept och ruxolitinib infördes [33]. Evidensen är lovande men inte definitiv i avvaktan på prospektiva studier, och återinsättning av immunterapi efter myokardit undviks oftast [32].

Läkemedel	Dosering vid immunterapiutlöst myokardit	Kommentar
Metylprednisolon	500 till 1 000 mg intravenöst en gång dagligen i 3 till 5 dagar [30,37]	Ges omgående vid bekräftad myokardit, med telemetriövervakning
Prednisolon	1 mg/kg/dygn peroralt (högst 80 mg) vid kliniskt svar, det vill säga sjunkande troponin och inga AV-block eller arytmier, därefter nedtrappning med cirka 10 mg per vecka under kontroll av troponin och klinik [30,37]
Andra linjens immunsuppression (till exempel mykofenolatmofetil, antitymocytglobulin, tocilizumab, abatacept, ruxolitinib)	Enligt specialistbedömning	Vid steroidrefraktär sjukdom, det vill säga klinisk försämring eller kvarstående troponinstegring trots högdos metylprednisolon. Infliximab bör undvikas vid hjärtsvikt [30,32,37]

Cytokinfrisättningssyndrom och neurotoxicitet

T-cellsomdirigerande behandlingar, det vill säga CAR-T-celler, bispecifika antikroppar och tebentafusp, ger en annan typ av toxicitet än immunkontrollpunktshämmarna. Den massiva T-cellsaktiveringen frisätter cytokiner, framför allt interleukin-6, och ger cytokinfrisättningssyndrom med feber, hypotension och hypoxi. Immuneffektorcellsassocierat neurotoxicitetssyndrom (ICANS) yttrar sig som encefalopati, afasi, sänkt vakenhet och ibland kramper eller hjärnödem. Båda graderas enligt ASTCT:s konsensuskriterier. Feber på minst 38,0 °C krävs för diagnosen CRS, och graden bestäms av hypotension och hypoxi, medan laboratorievärden och annan organpåverkan inte ingår. ICANS graderas med ICE-poängen (0 till 10 poäng för orientering, benämning, att följa uppmaningar, skrivförmåga och uppmärksamhet) tillsammans med vakenhetsgrad, kramper, motorik och tecken på hjärnödem, och den allvarligaste domänen avgör graden [34].

Grad	CRS	ICANS hos vuxna
1	Feber utan hypotension eller hypoxi	ICE 7 till 9; vaknar spontant
2	Feber med hypotension som inte kräver vasopressor och/eller syrgas med lågflödesgrimma (högst 6 l/min)	ICE 3 till 6; vaknar på tilltal
3	Feber med hypotension som kräver en vasopressor (med eller utan vasopressin) och/eller syrgas med högflödesgrimma (mer än 6 l/min), ansiktsmask, reservoarmask eller venturimask	ICE 0 till 2; vaknar bara vid beröring; kramp som går över snabbt eller elektrografiska kramper som svarar på behandling; lokalt hjärnödem
4	Feber med hypotension som kräver flera vasopressorer (vasopressin oräknat) och/eller övertrycksandning (CPAP, BiPAP eller intubation)	ICE 0 och går inte att väcka, stupor eller koma; kramp längre än 5 minuter eller upprepade kramper utan återhämtning emellan; djup fokal motorisk svaghet; diffust hjärnödem eller tecken på förhöjt intrakraniellt tryck

Tabellen bygger på [34]. CRS debuterade i median 5 dagar efter CAR-T-infusion [35] och efter bispecifika antikroppar främst under den första behandlingscykeln [17]. CRS behandlas med interleukin-6-receptorantikroppen tocilizumab och vid svår eller refraktär reaktion med kortikosteroider, medan ICANS i första hand behandlas med kortikosteroider. Svår CRS kan i sällsynta fall övergå i hemofagocyterande lymfohistiocytos [36].

CRS påverkar även hjärtat. Bland 137 vuxna som behandlats med CAR-T-celler hade 54 % av de testade förhöjt troponin, och 12 % fick en kardiovaskulär händelse (arytmi, hjärtsviktsdekompensation eller kardiovaskulär död). Samtliga händelser inträffade vid CRS av grad 2 eller högre, och risken ökade 1,7 gånger för varje 12 timmars fördröjning av tocilizumab [35]. Kardiologisk utgångsbedömning rekommenderas därför före CAR-T-cellsbehandling [30].

Källor

Waldman AD, Fritz JM, Lenardo MJ. A guide to cancer immunotherapy: from T cell basic science to clinical practice. Nat Rev Immunol 2020. PMID: 32433532
Tawbi HA m.fl. Relatlimab and Nivolumab versus Nivolumab in Untreated Advanced Melanoma. N Engl J Med 2022. PMID: 34986285
Hodi FS m.fl. Improved survival with ipilimumab in patients with metastatic melanoma. N Engl J Med 2010. PMID: 20525992
Reck M m.fl. Pembrolizumab versus Chemotherapy for PD-L1-Positive Non-Small-Cell Lung Cancer. N Engl J Med 2016. PMID: 27718847
Wang DY m.fl. Fatal Toxic Effects Associated With Immune Checkpoint Inhibitors: A Systematic Review and Meta-analysis. JAMA Oncol 2018. PMID: 30242316
Larkin J m.fl. Combined Nivolumab and Ipilimumab or Monotherapy in Untreated Melanoma. N Engl J Med 2015. PMID: 26027431
Wolchok JD m.fl. Final, 10-Year Outcomes with Nivolumab plus Ipilimumab in Advanced Melanoma. N Engl J Med 2025. PMID: 39282897
Weber JS m.fl. Individualised neoantigen therapy mRNA-4157 (V940) plus pembrolizumab versus pembrolizumab monotherapy in resected melanoma (KEYNOTE-942): a randomised, phase 2b study. Lancet 2024. PMID: 38246194
June CH, Sadelain M. Chimeric Antigen Receptor Therapy. N Engl J Med 2018. PMID: 29972754
Neelapu SS m.fl. Axicabtagene Ciloleucel CAR T-Cell Therapy in Refractory Large B-Cell Lymphoma. N Engl J Med 2017. PMID: 29226797
Maude SL m.fl. Tisagenlecleucel in Children and Young Adults with B-Cell Lymphoblastic Leukemia. N Engl J Med 2018. PMID: 29385370
Munshi NC m.fl. Idecabtagene Vicleucel in Relapsed and Refractory Multiple Myeloma. N Engl J Med 2021. PMID: 33626253
Rohaan MW m.fl. Tumor-Infiltrating Lymphocyte Therapy or Ipilimumab in Advanced Melanoma. N Engl J Med 2022. PMID: 36477031
Moreau P m.fl. Teclistamab in Relapsed or Refractory Multiple Myeloma. N Engl J Med 2022. PMID: 35661166
Nathan P m.fl. Overall Survival Benefit with Tebentafusp in Metastatic Uveal Melanoma. N Engl J Med 2021. PMID: 34551229
Kantarjian H m.fl. Blinatumomab versus Chemotherapy for Advanced Acute Lymphoblastic Leukemia. N Engl J Med 2017. PMID: 28249141
Ahn MJ m.fl. Tarlatamab for Patients with Previously Treated Small-Cell Lung Cancer. N Engl J Med 2023. PMID: 37861218
Saxena M m.fl. Therapeutic cancer vaccines. Nat Rev Cancer 2021. PMID: 33907315
Kantoff PW m.fl. Sipuleucel-T immunotherapy for castration-resistant prostate cancer. N Engl J Med 2010. PMID: 20818862
Liatsos GD m.fl. Review of BCG immunotherapy for bladder cancer. Clin Microbiol Rev 2025. PMID: 39932308
Andtbacka RH m.fl. Talimogene Laherparepvec Improves Durable Response Rate in Patients With Advanced Melanoma. J Clin Oncol 2015. PMID: 26014293
Berraondo P m.fl. Cytokines in clinical cancer immunotherapy. Br J Cancer 2019. PMID: 30413827
Atkins MB m.fl. High-dose recombinant interleukin 2 therapy for patients with metastatic melanoma: analysis of 270 patients treated between 1985 and 1993. J Clin Oncol 1999. PMID: 10561265
Le DT m.fl. Mismatch repair deficiency predicts response of solid tumors to PD-1 blockade. Science 2017. PMID: 28596308
Marabelle A m.fl. Association of tumour mutational burden with outcomes in patients with advanced solid tumours treated with pembrolizumab: prospective biomarker analysis of the multicohort, open-label, phase 2 KEYNOTE-158 study. Lancet Oncol 2020. PMID: 32919526
Seymour L m.fl. iRECIST: guidelines for response criteria for use in trials testing immunotherapeutics. Lancet Oncol 2017. PMID: 28271869
Postow MA, Sidlow R, Hellmann MD. Immune-Related Adverse Events Associated with Immune Checkpoint Blockade. N Engl J Med 2018. PMID: 29320654
Haanen J m.fl. Management of toxicities from immunotherapy: ESMO Clinical Practice Guideline for diagnosis, treatment and follow-up. Ann Oncol 2022. PMID: 36270461
Schneider BJ m.fl. Management of Immune-Related Adverse Events in Patients Treated With Immune Checkpoint Inhibitor Therapy: ASCO Guideline Update. J Clin Oncol 2021. PMID: 34724392
Lyon AR m.fl. 2022 ESC Guidelines on cardio-oncology developed in collaboration with the European Hematology Association (EHA), the European Society for Therapeutic Radiology and Oncology (ESTRO) and the International Cardio-Oncology Society (IC-OS). Eur Heart J 2022. PMID: 36017568
Mahmood SS m.fl. Myocarditis in Patients Treated With Immune Checkpoint Inhibitors. J Am Coll Cardiol 2018. PMID: 29567210
Salem JE. Immune Checkpoint Inhibitor Myocarditis and Myotoxicity. Circulation 2026. PMID: 42709038
Salem JE m.fl. Abatacept/Ruxolitinib and Screening for Concomitant Respiratory Muscle Failure to Mitigate Fatality of Immune-Checkpoint Inhibitor Myocarditis. Cancer Discov 2023. PMID: 36815259
Lee DW m.fl. ASTCT Consensus Grading for Cytokine Release Syndrome and Neurologic Toxicity Associated with Immune Effector Cells. Biol Blood Marrow Transplant 2019. PMID: 30592986
Alvi RM m.fl. Cardiovascular Events Among Adults Treated With Chimeric Antigen Receptor T-Cells (CAR-T). J Am Coll Cardiol 2019. PMID: 31856966
Neelapu SS m.fl. Chimeric antigen receptor T-cell therapy - assessment and management of toxicities. Nat Rev Clin Oncol 2018. PMID: 28925994
Regionala cancercentrum i samverkan. Bedömning och hantering av biverkningar vid behandling med checkpointhämmare. Stöddokument, version 1.2. 2026.