Sokal-index för kronisk myeloisk leukemi (KML)

Klinisk bakgrund

Sokal-index utvecklades för att vid diagnos kunna dela in patienter med Philadelphia-kromosompositiv kronisk myeloisk leukemi i kronisk fas i riskgrupper med skilda överlevnadsutfall. I kemoterapieran, då indexet skapades, gällde beslutet val av behandlingsintensitet: patienter med hög risk kunde övervägas för aggressivare intervention, medan lågriskpatienter kunde skonas från den toxiska behandling som då stod till buds. Beslutet var svårt utan ett strukturerat instrument eftersom enskilda sjukdomsparametrar, som hematokrit och leukocyttal, korrelerade med överlevnad genom indirekta samband snarare än genom självständig prognostisk betydelse [1].

I dagens praxis, där tyrosinkinashämmare är standardbehandling, fyller indexet en annan funktion: det stödjer valet av initial TKI och identifierar patienter som kräver tätare monitorering. Samtidigt har European LeukemiaNet i sina rekommendationer från 2020 ersatt Sokal med den nyare ELTS-poängen som föredraget instrument, just för att Sokal utvecklades i en annan behandlingskontext [4].

Beräkning av Sokal

Relativ risk beräknas med följande formel:

$$\text{RR} = \exp\left[0{,}0116 \times (\text{ålder} - 43{,}4) + 0{,}0345 \times (\text{mjältstorlek} - 7{,}51) + 0{,}188 \times \left(\left(\frac{\text{trombocyter}}{700}\right)^2 - 0{,}563\right) + 0{,}0887 \times (\text{blaster} - 2{,}10)\right]$$

där ålder anges i år, mjältstorlek under revbensbågen i cm, trombocytantal i ×10⁹/L och blaster i perifert blod i procent. Variablerna beter sig som kontinuerliga: högre värden för ålder, mjältstorlek och blastandel medför progressivt ogynnsammare prognos. Trombocytantalet påverkar inte överlevnaden nämnvärt under 700 ×10⁹/L, men blir alltmer ogynnsamt däröver, vilket förklaras av den kvadrerade termen i formeln [1].

Härledningskohorten utgjordes av 813 patienter med Ph-positiv, icke-blastfas KML i kronisk fas, insamlade från sex europeiska och amerikanska serier. Kohorten representerade en "good-risk"-population med en medianöverlevnad av 47 månader, vilket speglade kemoterapierans begränsade behandlingsmöjligheter [1]. Multivariabel Cox-regression identifierade mjältstorlek och andel cirkulerande blaster som de starkaste prognostiska faktorerna, följt av ålder och trombocytantal. Modellen validerades internt med split-sample-metod: en hazardfunktion härledd ur halva kohorten separerade resten i tre grupper med signifikant olika överlevnadsmönster [1].

Tolkning i praktiken

I den ursprungliga kohorten motsvarade lågriskgruppen en 2-årsöverlevnad på 90 % och en medianöverlevnad på 5 år, medan högriskgruppen hade en 2-årsöverlevnad på 65 % och en medianöverlevnad på 2,5 år [1]. Dessa siffror speglar kemoterapieran och ska inte överföras till TKI-behandlade patienter, där överlevnaden i samtliga riskgrupper är betydligt bättre.

Validering och prestanda

Sokal-index har validerats i flera externa kohorter, men prestandan har sjunkit i takt med att behandlingen har förändrats. Den mest omfattande jämförande studien utvärderade 2 949 TKI-behandlade patienter oberoende av poängens utveckling, insamlade inom EUTOS-ramverket mellan 2002 och 2013. I denna population uppnådde Sokal concordance-index för död i KML på 59,7 vid 1 år, 62,4 vid 5 år och 63,3 vid 10 år, jämfört med ELTS-poängens motsvarande 68,0, 66,0 och 68,1 [2]. Sokal klassificerade 24 % som högrisk och 36 % som lågrisk, medan ELTS klassificerade 14 % som högrisk och 57 % som lågrisk. Av de patienter som Sokal placerade i högriskgruppen klassificerades 56 % som icke-högrisk av ELTS, och dessa patienter hade en signifikant gynnsammare långtidsöverlevnad [2].

I en kinesisk kohort om 1 661 konsekutiva patienter i kronisk fas som behandlades med imatinib (n = 1 379) eller 2:a generationens TKI (n = 282) förutsade både Sokal och ELTS sannolikheten för komplett cytogenetisk svar, stort molekylärt svar, behandlingsfri och progressionsfri överlevnad samt totalöverlevnad. ELTS var dock överlägset för att förutsäga djupa molekylära svar (MR₄ och MR₄,₅) och KML-relaterad överlevnad. Bland patienter som fick 2:a generationens TKI förutsade endast ELTS cytogenetiskt och molekylärt svar samt progressionsfri överlevnad; Sokal saknade prediktiv förmåga i denna subgrupp [3].

ELN:s rekommendationer från 2020 drar slutsatsen att ELTS-poängen ska föredras framför Sokal vid baseline-riskbedömning, med motiveringen att ålder har mindre prognostisk vikt i TKI-behandlade patienter än i kemoterapibehandlade, och att Sokal systematiskt överklassificerar äldre patienter som högrisk [4].

Begränsningar

Sokal-index gäller endast för vuxna patienter med KML i kronisk fas vid diagnos. Det ska inte användas vid accelererad fas eller blastkris, och det har inte validerats för pediatrisk KML.

Den viktigaste begränsningen är att indexet härleddes ur patienter behandlade med kemoterapi och interferon, inte med tyrosinkinashämmare. Behandlingskontexten påverkar särskilt åldersvariabeln: i kemoterapieran var hög ålder en stark prognostisk faktor, dels genom sämre tolerans för cytoreduktiv behandling, men med TKI har åldern förlorat mycket av sin självständiga prognostiska betydelse. Detta leder till att Sokal överklassificerar äldre patienter som högrisk, med risk för att de erbjuds mer aggressiv behandling än motiverat [2, 4].

Ett konkret exempel: i den stora jämförande studien klassificerade Sokal 23 % av 5 154 patienter som högrisk, jämfört med 12 % med ELTS. Av de Sokal-högriskpatienter som ELTS klassificerade som icke-högrisk hade överlevnaden liknat låg- eller intermediärriskgrupperna, vilket visar att Sokal-gruppen var falskt alarmerande [2].

En ytterligare fallgrop är att mjältstorlek mäts kliniskt, vilket medför interobservatörsvariation. Vid modern bilddiagnostik kan palpabel mjältstorlek underskattas, och indexet använder inte volymbaserade mått.

Källor

1. Sokal JE, Cox EB, Baccarani M, m.fl. Prognostic discrimination in "good-risk" chronic granulocytic leukemia. Blood. 1984;63(4):789-799. PMID: 6584184
2. Pfirrmann M, Clark RE, Prejzner W, m.fl. The EUTOS long-term survival (ELTS) score is superior to the Sokal score for predicting survival in chronic myeloid leukemia. Leukemia. 2020;34(8):2138-2149. PMID: 32601376
3. Zhang XS, Gale RP, Huang XJ, m.fl. Is the Sokal or EUTOS long-term survival (ELTS) score a better predictor of responses and outcomes in persons with chronic myeloid leukemia receiving tyrosine-kinase inhibitors? Leukemia. 2022;36(2):482-491. PMID: 34413457
4. Hochhaus A, Baccarani M, Silver RT, m.fl. European LeukemiaNet 2020 recommendations for treating chronic myeloid leukemia. Leukemia. 2020;34(4):966-984. PMID: 32127639