Polycytemia vera: diagnostik och behandling

Sammanfattning

Polycytemia vera (PV) är en kronisk BCR::ABL1-negativ myeloproliferativ neoplasi med klonal erytrocytos och nästan alltid en aktiverande JAK2-mutation. Diagnosen bygger på förhöjt hemoglobin eller hematokrit, karakteristisk panmyelos i benmärgen, JAK2-mutation och vanligen subnormalt serumerytropoetin. Sekundär och relativ erytrocytos måste uteslutas. JAK2 V617F analyseras först, följt av JAK2 exon 12 vid negativt fynd och kvarstående misstanke. Benmärgsbiopsi bör utföras hos de flesta patienter, särskilt vid måttlig erytrocytos, samtidig trombocytos eller diagnostisk osäkerhet [1].

Behandlingens främsta mål är att förebygga arteriell och venös trombos. Alla patienter bör, om kontraindikation saknas, behandlas med venesektion till hematokrit under 45 procent och lågdos acetylsalicylsyra. I CYTO-PV var kardiovaskulär död eller större trombos nästan fyra gånger vanligare vid hematokritmålet 45 till 50 procent än vid målet under 45 procent [2]. Cytoreduktion rekommenderas vid ålder 60 år eller äldre, tidigare trombos eller andra tydliga behandlingsindikationer, exempelvis otillräcklig hematokritkontroll, dålig tolerans för venesektion, progressiv leukocytos, extrem trombocytos, symtomgivande splenomegali eller svår symtombörda. Hydroxikarbamid och interferon alfa är förstahandsalternativ. Ruxolitinib används framför allt vid resistens eller intolerans mot hydroxikarbamid. Kardiovaskulära riskfaktorer ska behandlas aktivt och tidigare venös trombos kräver vanligen långvarig antikoagulation.

Bakgrund och epidemiologi

PV är en klonal stamcellssjukdom där mutationellt aktiverad JAK-STAT-signalering driver proliferation av erytroida, granulocytära och megakaryocytära cellinjer. Erytrocytosen är det definierande fyndet, men ungefär hälften av patienterna har även leukocytos eller trombocytos. Mer än 95 procent har JAK2 V617F och flertalet övriga har en mutation i JAK2 exon 12 [1].

Den sammanvägda incidensen i en systematisk översikt var 0,84 fall per 100 000 personår, men rapporterade tal varierade från 0,01 till 2,61 per 100 000 personår. Skillnader i diagnostiska kriterier, registrering och studiepopulationer gav betydande heterogenitet [3]. Nyare uppskattningar anger en incidens på cirka 0,5 till 4 fall per 100 000 personer och år [1].

Medianåldern vid diagnos är omkring 60 år, men PV förekommer även hos yngre vuxna. Sjukdomen har vanligtvis ett långdraget förlopp. Medianöverlevnaden har i moderna kohorter varit cirka 14 till 28 år och kan överstiga 35 år hos patienter som diagnostiseras före 40 års ålder [4,5].

Trombos är den viktigaste orsaken till sjuklighet och tidig död. I en metaanalys av Philadelphia-kromosomnegativa myeloproliferativa neoplasier hade 20 procent en trombos vid diagnos. Arteriell trombos förekom hos 16,2 procent, venös trombos hos 6,2 procent och blödning hos 6,2 procent [6]. Vid PV kan venös trombos drabba ovanliga kärlbäddar, särskilt vena portae, levervener och mesenterialvener.

På lång sikt finns risk för post-PV-myelofibros och akut myeloisk leukemi. En aktuell översikt uppskattade att cirka 12,7 procent utvecklar myelofibros och 6,8 procent akut myeloisk leukemi, men risken varierar med uppföljningstid, ålder och genetisk profil [1].

Patofysiologi av betydelse för handläggningen

JAK2 V617F aktiverar signalering nedströms erytropoetin-, trombopoetin- och granulocytkolonistimulerande receptorer. Proliferationen blir delvis oberoende av fysiologiska tillväxtsignaler och erytropoetinproduktionen undertrycks genom negativ återkoppling. Detta förklarar kombinationen av erytrocytos och lågt serumerytropoetin.

Trombosrisken beror inte enbart på blodets viskositet. Aktiverade leukocyter, trombocyter och endotelceller, inflammatorisk signalering och förändrad koagulation bidrar. Leukocytos är associerad med ökad trombosrisk. I en metaanalys var den relativa risken 1,59, främst driven av arteriella händelser, men något enhetligt leukocytgränsvärde kunde inte fastställas [7].

Järnbrist är vanlig redan vid diagnos och förstärks av upprepade venesektioner. Järnbrist begränsar erytropoesen och bidrar därmed till hematokritkontroll, men kan orsaka trötthet, nedsatt koncentration, restless legs, pica, slemhinnebesvär och mikrocytos. Hemoglobin och hematokrit kan därför underskatta den verkliga erytrocytosen vid uttalad järnbrist [8].

Blödning kan förekomma trots trombocytos. Vid extrem trombocytos, särskilt trombocyter över cirka 1 000 × 10^9/L, kan förvärvat von Willebrands syndrom uppstå genom förlust av högmolekylära multimerer. Detta har betydelse inför behandling med acetylsalicylsyra och inför kirurgi [1].

Klinisk bild

PV upptäcks ofta genom blodstatus taget av annan anledning. Vanliga kliniska manifestationer är:

• huvudvärk, yrsel, tinnitus eller koncentrationssvårigheter
• övergående synstörningar
• erytromelalgi eller annan mikrocirkulatorisk smärta
• akvagen klåda, typiskt efter varm dusch eller bad
• trötthet, nattsvettningar, viktnedgång eller feber
• ansiktsrodnad eller plethora
• hypertoni
• splenomegali med tidig mättnad eller obehag under vänster arcus
• gikt eller hyperurikemi
• arteriell eller venös trombos
• mukokutan eller gastrointestinal blödning.

I sammanställda data förekom klåda hos cirka 33 procent, övergående synstörningar hos 14 procent och splenomegali hos 36 procent [1]. Symtombördan kan vara betydande även hos patienter med till synes välkontrollerat blodstatus. MPN-SAF TSS är ett validerat instrument som skattar tio symtom från 0 till 10: trötthet, tidig mättnad, bukobehag, inaktivitet, koncentrationssvårigheter, nattsvettningar, klåda, skelettsmärta, feber och viktnedgång [9].

Trombos som första manifestation

PV bör övervägas vid:

• ischemisk stroke eller transitorisk ischemisk attack hos patient med oförklarad erytrocytos
• hjärtinfarkt eller perifer arteriell trombos utan proportionerliga riskfaktorer
• djup ventrombos eller lungemboli
• Budd-Chiaris syndrom
• portal-, mjält- eller mesenterialvenstrombos.

Vid splanchnisk ventrombos kan plasmavolymökning, hypersplenism, järnbrist och blödning maskera erytrocytosen. JAK2 V617F bör därför analyseras vid icke-cirrotisk, icke-malign splanchnisk ventrombos även om blodstatus inte visar tydlig erytrocytos [10].

Utredning och diagnostik

När bör PV misstänkas?

Utredning är motiverad vid bestående:

• hemoglobin över 165 g/L hos män eller över 160 g/L hos kvinnor
• hematokrit över 0,49 hos män eller över 0,48 hos kvinnor
• erytrocytos tillsammans med trombocytos, leukocytos, splenomegali, klåda eller trombos
• splanchnisk ventrombos eller annan trombos på ovanlig lokalisation.

Bekräfta fyndet med ett nytt blodstatus när det kliniska tillståndet tillåter. Akut dehydrering, diuretikabehandling eller annan hemokoncentration kan ge relativ erytrocytos.

Grundläggande utredning

Anamnesen ska omfatta tidigare blodstatus, tromboser och blödningar, rökning, alkohol, sömnapné, hjärt- och lungsjukdom, vistelse på hög höjd, läkemedel samt hereditet. Fråga särskilt om testosteron, anabola steroider, erytropoesstimulerande läkemedel och SGLT2-hämmare.

Status bör inkludera blodtryck, hjärt- och lungstatus, tecken på hypoxi, bukpalpation och bedömning av mjältstorlek. Pulsoximetri är användbar men utesluter inte sömnapné, kolmonoxidexponering eller hemoglobinvariant med hög syreaffinitet.

Initial laboratorieutredning:

• fullständigt blodstatus med differentialräkning
• retikulocyter
• blodutstryk
• ferritin, järn och transferrinmättnad
• kreatinin och leverstatus
• laktatdehydrogenas
• urat
• serumerytropoetin
• JAK2 V617F i perifert blod.

Subnormalt erytropoetin stödjer PV men är inte ensamt diagnostiskt. Normalt eller högt erytropoetin talar för sekundär erytrocytos, men ett normalt värde utesluter inte PV.

Diagnoskriterier

WHO:s femte klassifikation och International Consensus Classification har i huvudsak överensstämmande kriterier. Benmärgsmorfologi och JAK2-status har central betydelse [11].

Diagnosen kräver samtliga tre huvudkriterier, eller de två första huvudkriterierna tillsammans med underkriteriet. I praktiken är en JAK2-mutation närmast obligat för modern PV-diagnostik. Vid stark klinisk misstanke och negativ standardanalys bör analysens känslighet kontrolleras och bredare molekylär diagnostik diskuteras med specialiserat laboratorium.

Benmärgsundersökning

Benmärgsbiopsi rekommenderas hos flertalet patienter eftersom den:

• bekräftar panmyelos
• skiljer PV från essentiell trombocytemi och prefibrotisk primär myelofibros
• påvisar eventuell retikulinfibros vid diagnos
• ger ett morfologiskt utgångsvärde inför framtida misstanke om progression.

Hos patienter med uttalad och bestående erytrocytos, tydlig JAK2-mutation och subnormalt erytropoetin kan diagnosen ibland ställas utan benmärgsbiopsi. Morfologisk verifiering är ändå värdefull, särskilt hos yngre patienter eller när långvarig cytoreduktion planeras. European LeukemiaNet rekommenderar benmärgsbiopsi vid misstänkt myeloproliferativ neoplasi, med möjligt undantag vid mycket uttalad erytrocytos [12].

JAK2-negativ erytrocytos

Vid negativ JAK2 V617F och kvarstående PV-misstanke analyseras JAK2 exon 12. Om även denna är negativ bör sekundär eller hereditär erytrocytos utredas systematiskt, styrt av erytropoetin, sjukdomens duration och hereditet [13].

Utredningen kan omfatta:

• arteriell eller venös blodgas och karboxihemoglobin
• sömnapnéutredning
• lungfunktionsundersökning
• ekokardiografi vid misstänkt höger-vänstershunt
• njuravbildning vid misstänkt renal hypoxi, cysta eller tumör
• bukradiologi vid misstänkt erytropoetinproducerande tumör
• P50 eller utredning av hemoglobinvariant med hög syreaffinitet
• genetisk utredning av EPOR, VHL, EGLN1/PHD2, EPAS1/HIF2A och andra hereditära orsaker.

Mätning av erytrocytmassa har numera begränsad tillgänglighet och tillför ofta mindre än molekylär analys och benmärgsmorfologi.

Praktisk diagnostisk algoritm

flowchart TD
A["Bestående förhöjt Hb eller hematokrit"] --> B["Bekräfta blodstatus<br>bedöm hemokoncentration"]
B --> C["Anamnes, status, ferritin,<br>EPO och JAK2 V617F"]
C -->|"JAK2 positiv"| D["Benmärgsbiopsi<br>och diagnoskriterier"]
C -->|"JAK2 negativ"| E["Analysera JAK2 exon 12"]
E -->|"Positiv"| D
E -->|"Negativ"| F["Utred sekundär eller<br>hereditär erytrocytos"]
D --> G["Fastställ trombosrisk,<br>symtombörda och behandling"]

Differentialdiagnoser

Järnbrist kan maskera PV genom att sänka MCV, hemoglobin och hematokrit. Kombinationen mikrocytos, lågt ferritin, trombocytos, subnormalt erytropoetin och JAK2-mutation ska därför inte avfärdas som enbart järnbristanemi.

Riskvärdering inför behandling

Den konventionella trombosriskindelningen är enkel och fortsatt kliniskt styrande [5,12].

Följande faktorer påverkar också den individuella bedömningen:

• rökning
• hypertoni
• diabetes
• hyperlipidemi
• obesitas och fysisk inaktivitet
• leukocytos
• dåligt kontrollerad hematokrit
• uttalad symtombörda
• splenomegali
• hög JAK2 V617F-allelbörda
• splanchnisk ventrombos.

Ålder och tidigare trombos avgör den formella riskgruppen. Övriga faktorer kan motivera intensifierad behandling även hos en yngre patient.

Behandling

Behandlingsmål

Behandlingen ska:

1. hålla hematokrit under 45 procent
2. förebygga arteriell och venös trombos
3. minska mikrocirkulatoriska och konstitutionella symtom
4. kontrollera leukocytos, trombocytos och splenomegali när detta är kliniskt motiverat
5. minimera blödning, järnbristsymtom och läkemedelstoxicitet.

Molekylär remission är ännu inte ett självständigt behandlingsmål i rutinsjukvård. Minskad JAK2-allelbörda kan vara biologiskt intressant, men ska inte ensam styra preparatbyte [5].

Venesektion

Venesektion är basbehandling för samtliga patienter. Vanligen tappas 300 till 450 ml blod per tillfälle. Under initial behandling kan venesektion utföras en eller två gånger per vecka tills hematokrit är under 45 procent. Hos äldre patienter eller vid hjärt-kärlsjukdom används ofta mindre volym eller längre intervall [12,14].

I CYTO-PV inträffade kardiovaskulär död eller större trombos hos 2,7 procent med hematokritmål under 45 procent och hos 9,8 procent med mål 45 till 50 procent. Hazardkvoten var 3,91, med 95 procents konfidensintervall 1,45 till 10,53 [2]. Målet under 45 procent gäller därför både kvinnor och män.

Täta venesektioner kan ge eller förvärra järnbrist. Järn ska inte ges rutinmässigt eftersom behandlingen kan öka erytropoes och behovet av venesektion. Vid svår symtomgivande vävnadsjärnbrist kan försiktig substitution övervägas under tät hematokritkontroll, vanligen samtidigt som cytoreduktion initieras eller intensifieras [8,12].

Acetylsalicylsyra

Acetylsalicylsyra i låg dos rekommenderas till alla patienter utan kontraindikation. I ECLAP minskade 100 mg dagligen den kombinerade risken för hjärtinfarkt, stroke, lungemboli, större venös trombos eller kardiovaskulär död, relativ risk 0,40 med 95 procents konfidensintervall 0,18 till 0,91. Någon statistiskt säkerställd ökning av större blödning påvisades inte [15].

I svensk praxis används vanligen 75 mg en gång dagligen. Evidensen kommer huvudsakligen från 100 mg dagligen. Tvådosregim kan övervägas av hematolog vid kvarstående mikrocirkulatoriska symtom trots god följsamhet, men klinisk utfallsdokumentation är betydligt svagare än för en dos dagligen.

Acetylsalicylsyra bör undvikas eller omprövas vid:

• aktiv större blödning
• allvarlig överkänslighet
• uttalad förvärvad von Willebrand-defekt
• extrem trombocytos med blödningsfenotyp
• kombination med antikoagulation och hög blödningsrisk.

Behandling av kardiovaskulära riskfaktorer

Rökstopp, blodtryckskontroll, diabetesbehandling, lipidsänkning och fysisk aktivitet är integrerade delar av trombospreventionen. Hypertoni ska behandlas konsekvent. Diuretika kan bidra till hemokoncentration och bör användas med klinisk eftertanke, men är inte kontraindicerade när de behövs.

Indikationer för cytoreduktion

Cytoreduktion rekommenderas vid hög trombosrisk och bör även övervägas hos patienter med låg formell risk om något av följande föreligger [16]:

• otillräcklig hematokritkontroll trots venesektion
• oacceptabelt frekventa eller dåligt tolererade venesektioner
• symtomgivande progressiv splenomegali
• kvarstående leukocyter över 15 × 10^9/L
• tydligt progressiv leukocytos
• trombocyter över 1 500 × 10^9/L
• kvarstående hög kardiovaskulär risk
• svår eller ihållande PV-relaterad symtombörda
• svår järnbrist där fortsatt venesektion inte är rimlig.

Valet mellan hydroxikarbamid och interferon styrs av ålder, samsjuklighet, graviditetsönskemål, toxicitetsprofil, administrationssätt och patientpreferens.

Läkemedelsdoser

Lokala produktresuméer och regionala läkemedelsrekommendationer ska följas. Interferonpreparatens godkända indikation och subvention kan skilja sig mellan formuleringar.

Hydroxikarbamid

Hydroxikarbamid ger snabb och effektiv kontroll av erytrocytos, leukocytos och trombocytos och är ett etablerat förstahandsval vid hög risk. En metaanalys av 3 236 behandlade patienter uppskattade trombosfrekvensen till 1,9 procent per personår vid medianålder 60 år, med stigande frekvens vid högre ålder. Leukemisk transformation var cirka 0,4 procent per personår, men observationsdata kan inte säkert skilja behandlingseffekt från sjukdomens inneboende risk [17].

Kontrollera blodstatus tätt under insättning och dosändring, ofta varannan till var fjärde vecka, därefter vanligen varannan till var tredje månad. Vanliga eller viktiga biverkningar är:

• neutropeni, anemi och trombocytopeni
• makrocytos
• illamående och slemhinnebesvär
• hud- och nagelförändringar
• smärtsamma bensår
• aktiniska keratoser och hudcancer vid långvarig exponering.

Hudstatus bör följas och patienten bör få råd om solskydd. Hydroxikarbamid är kontraindicerat under graviditet och kräver säker antikonception.

Interferon alfa

Interferon alfa är särskilt attraktivt hos yngre patienter, vid graviditetsönskemål och när långvarig exponering för hydroxikarbamid bedöms mindre lämplig. Preparatet kan kontrollera blodstatus och minska JAK2-allelbördan.

I en randomiserad studie av högrisk-PV och essentiell trombocytemi var komplett respons efter 12 månader 37 procent med hydroxikarbamid och 35 procent med peginterferon alfa-2a. Grad 3 eller 4-biverkningar var vanligare med peginterferon, 46 procent jämfört med 28 procent [18].

I PROUD-PV och CONTINUATION-PV ökade responsen på ropeginterferon över tid. Efter 36 månader hade 71 procent komplett hematologisk respons utan mjältkriteriet, jämfört med 51 procent med standardbehandling [19]. En metaanalys av interferonstudier rapporterade hematologisk totalrespons hos cirka 77 procent av patienter med PV och behandlingsavbrott på grund av biverkningar hos cirka 6,5 procent [20].

Viktiga biverkningar och försiktighetsmått är:

• influensaliknande symtom och trötthet
• leverenzymstegring
• depression, irritabilitet eller annan psykiatrisk påverkan
• autoimmun tyreoideasjukdom
• cytopenier
• sällsynt annan autoimmun sjukdom.

Kontrollera blodstatus, leverprover och TSH före och under behandling. Svår okontrollerad psykiatrisk eller autoimmun sjukdom kan utgöra kontraindikation.

Ruxolitinib

Ruxolitinib är en JAK1- och JAK2-hämmare för patienter med otillräcklig effekt eller intolerans mot hydroxikarbamid. Preparatet är särskilt användbart vid kvarstående venesektionsbehov, klåda, konstitutionella symtom eller splenomegali.

I RESPONSE uppnådde 21 procent det sammansatta målet hematokritkontroll och minst 35 procents minskning av mjältvolymen, jämfört med 1 procent med bästa tillgängliga behandling. Hematokritkontroll uppnåddes hos 60 respektive 20 procent, och minst 50 procents förbättring av symtompoäng hos 49 respektive 5 procent [21]. Femårsuppföljningen visade att svaren kunde vara varaktiga, men den omfattande övergången från kontrollbehandling försvårade jämförelser av överlevnad [22].

I MAJIC-PV var komplett respons inom ett år 43 procent med ruxolitinib och 26 procent med bästa tillgängliga behandling. Händelsefri överlevnad var bättre i ruxolitinibgruppen, men studien var öppen och utförd i en selekterad population med resistens eller intolerans mot hydroxikarbamid [23].

Kontrollera blodstatus före behandling, efter två till fyra veckor och därefter regelbundet. Viktiga risker är:

• anemi och trombocytopeni
• herpes zoster och andra infektioner
• viktökning
• förhöjda blodfetter
• hudcancer
• rebound av symtom vid abrupt utsättning.

Ruxolitinib är associerat med ökad risk för herpes zoster. I en systematisk översikt var oddskvoten 7,39 i randomiserade PV-studier, men konfidensintervallet var brett [24]. Vaccinationsstatus bör ses över före behandling. Risk för tuberkulos, hepatit B och opportunistiska infektioner bedöms individuellt. Preparatet ska normalt trappas ned, inte avslutas abrupt.

Resistens eller intolerans mot hydroxikarbamid

Behandlingsbyte bör övervägas vid adekvat dosering om patienten har:

• fortsatt behov av venesektion för att hålla hematokrit under 45 procent
• okontrollerad myeloproliferation
• utebliven reduktion av massiv splenomegali eller kvarstående mjältsymtom
• neutropeni, trombocytopeni eller anemi vid den dos som krävs för sjukdomskontroll
• bensår eller annan oacceptabel icke-hematologisk toxicitet.

Resistens enligt European LeukemiaNet är associerad med högre risk för död och sjukdomstransformation [25]. Interferon eller ruxolitinib är då de viktigaste alternativen. Preparatvalet styrs av ålder, symtom, mjältstorlek, tidigare interferonexponering och kontraindikationer.

Trombos och antikoagulation

Akut trombos behandlas enligt sedvanliga principer för den aktuella kärlbädden, parallellt med snabb kontroll av hematokrit och övriga blodvärden. Vid venös trombos rekommenderas vanligen långvarig, ofta obegränsad, antikoagulation eftersom den bestående myeloproliferativa sjukdomen utgör en kvarvarande riskfaktor [5,10].

Vid arteriell trombos används trombocythämning enligt kardiologiska eller neurologiska riktlinjer, tillsammans med cytoreduktion och strikt riskfaktorkontroll. Kombinationen antikoagulantia och acetylsalicylsyra ökar blödningsrisken och ska endast användas när det finns en separat tydlig arteriell indikation.

Vid splanchnisk ventrombos krävs samarbete mellan hematolog, koagulationsspecialist, hepatolog och vid behov interventionell radiolog. Behandlingen omfattar antikoagulation, cytoreduktion, behandling av portal hypertension och handläggning av esofagus- eller ventrikelvaricer [10].

Klåda och andra symtom

Förstahandsåtgärder vid akvagen klåda är god hematokritkontroll, undvikande av mycket varmt vatten och mjukgörande hudbehandling. Antihistaminer har varierande effekt. Interferon kan förbättra klåda, medan ruxolitinib ofta har tydlig effekt vid svåra symtom [1,21]. Selektiva serotoninåterupptagshämmare eller ljusbehandling kan övervägas i svårbehandlade fall, men dokumentationen är begränsad.

Erytromelalgi svarar ofta snabbt på lågdos acetylsalicylsyra. Tilltagande trötthet ska inte automatiskt tillskrivas PV. Bedöm även järnbrist, sömnapné, depression, tyreoideasjukdom, infektion och läkemedelsbiverkningar.

Graviditet

Graviditet vid PV ska planeras och följas gemensamt av hematolog och specialistmödravård. Målet är hematokrit under 45 procent, och ofta eftersträvas ett värde inom det normala graviditetsspecifika intervallet. Venesektion och lågdos acetylsalicylsyra används om kontraindikation saknas [26].

Interferon alfa är den cytoreduktiva behandling som används under graviditet. Hydroxikarbamid och ruxolitinib ska undvikas. Lågmolekylärt heparin rekommenderas vid tidigare venös trombos och kan övervägas vid andra högriskfaktorer. Postpartumperioden innebär särskilt hög trombosrisk och profylax med lågmolekylärt heparin i sex veckor används ofta efter individuell riskbedömning [26].

Kirurgi

Inför elektiv kirurgi bör hematokrit vara under 45 procent och uttalad leukocytos eller trombocytos korrigeras när tiden tillåter. Bedöm tidigare trombos, aktuell antitrombotisk behandling och eventuell förvärvad von Willebrand-defekt. Perioperativ trombosprofylax ges enligt ingreppets risk, men PV innebär en ytterligare riskfaktor. Cytoreduktiv behandling behöver individualiseras med hänsyn till sårläkning, cytopeni och risk för rebound.

Uppföljning och prognos

Rutinuppföljning

Stabila patienter följs vanligen var tredje till sjätte månad. Tätare kontroller behövs vid ny diagnos, venesektionsfas, läkemedelsinsättning, dosändring eller instabila blodvärden.

Vid återbesök bör följande dokumenteras:

• blodstatus med differentialräkning och hematokrit
• antal venesektioner sedan föregående besök
• trombotiska eller hemorragiska händelser
• läkemedelsbiverkningar och följsamhet
• mjältstorlek och nytillkomna buksymtom
• klåda, trötthet och konstitutionella symtom
• blodtryck, rökning och andra kardiovaskulära riskfaktorer
• ferritin vid misstänkt symtomgivande järnbrist
• hudstatus vid långvarig hydroxikarbamid eller ruxolitinib
• leverprover och TSH vid interferonbehandling
• infektioner och vaccinationsstatus vid ruxolitinib.

JAK2-allelbörda behöver inte följas rutinmässigt eftersom behandlingsbeslut främst baseras på kliniska händelser, blodstatus, venesektionsbehov och symtom [5].

Tecken på sjukdomsprogression

Misstänk post-PV-myelofibros vid:

• nytillkommen eller progressiv anemi
• leukoerytroblastos eller dakryocyter i blodutstryk
• ökande splenomegali
• stigande laktatdehydrogenas
• viktnedgång, feber eller nattsvettningar
• minskat behov av venesektion utan annan förklaring
• perifera blaster.

Benmärgsbiopsi ska då utföras. Diagnosen post-PV-myelofibros bygger på tidigare säker PV, benmärgsfibros av relevant grad och ytterligare kliniska eller hematologiska progressionskriterier [27]. Behandlingen följer därefter principer för sekundär myelofibros och kan hos lämpliga patienter inkludera JAK-hämmare eller allogen stamcellstransplantation.

Misstänk accelererad fas eller akut leukemi vid tilltagande cytopenier, blaster, snabbt försämrat allmäntillstånd eller nya cytogenetiska avvikelser. Patienten ska skyndsamt bedömas på hematologisk specialistnivå.

Prognostiska faktorer

Medianöverlevnaden i en internationell kohort med 1 545 patienter var 14,1 år i den delkohort som hade längst uppföljning. Hög ålder, leukocytos, venös trombos och avvikande karyotyp var associerade med sämre överlevnad. Risken för leukemisk transformation var 2,3 procent efter tio år och 5,5 procent efter 15 år [4].

Ytterligare mutationer förekommer hos mer än hälften av patienterna. SRSF2, IDH2, RUNX1 och U2AF1 är associerade med sämre prognos, men bred molekylär profilering krävs inte hos varje stabil patient. Den är mest relevant vid atypisk klinik, misstänkt progression, cytopeni, transplantationsbedömning eller behov av fördjupad prognostik. Integrerade kliniska och genetiska modeller kan ge mer individualiserade prognoser än traditionella riskgrupper, men är ännu inte ensamma styrande för behandling av kronisk PV [28].

Källor

1. Tremblay D m.fl. Diagnosis and Treatment of Polycythemia Vera: A Review. JAMA 2025. PMID: 39556352
2. Marchioli R m.fl. Cardiovascular events and intensity of treatment in polycythemia vera. New England Journal of Medicine 2013. PMID: 23216616
3. Titmarsh GJ m.fl. How common are myeloproliferative neoplasms? A systematic review and meta-analysis. American Journal of Hematology 2014. PMID: 24971434
4. Tefferi A m.fl. Survival and prognosis among 1545 patients with contemporary polycythemia vera: an international study. Leukemia 2013. PMID: 23739289
5. Tefferi A, Barbui T. Polycythemia vera: 2024 update on diagnosis, risk-stratification, and management. American Journal of Hematology 2023. PMID: 37357958
6. Rungjirajittranon T m.fl. A systematic review and meta-analysis of the prevalence of thrombosis and bleeding at diagnosis of Philadelphia-negative myeloproliferative neoplasms. BMC Cancer 2019. PMID: 30819138
7. Carobbio A m.fl. Leukocytosis and thrombosis in essential thrombocythemia and polycythemia vera: a systematic review and meta-analysis. Blood Advances 2019. PMID: 31175128
8. Ginzburg YZ m.fl. Dysregulated iron metabolism in polycythemia vera: etiology and consequences. Leukemia 2018. PMID: 30042411
9. Emanuel RM m.fl. Myeloproliferative neoplasm symptom assessment form total symptom score: prospective international assessment of an abbreviated symptom burden scoring system among patients with MPNs. Journal of Clinical Oncology 2012. PMID: 23071245
10. Akpan IJ, Stein BL. Splanchnic Vein Thrombosis in the Myeloproliferative Neoplasms. Current Hematologic Malignancy Reports 2018. PMID: 29644531
11. Thiele J m.fl. Evolution of WHO diagnostic criteria in Classical Myeloproliferative Neoplasms compared with the International Consensus Classification. Blood Cancer Journal 2025. PMID: 40038244
12. Barbui T m.fl. Philadelphia chromosome-negative classical myeloproliferative neoplasms: revised management recommendations from European LeukemiaNet. Leukemia 2018. PMID: 29515238
13. Gangat N m.fl. JAK2 unmutated erythrocytosis: current diagnostic approach and therapeutic views. Leukemia 2021. PMID: 34021251
14. Barbui T m.fl. Evidence- and consensus-based recommendations for phlebotomy in polycythemia vera. Leukemia 2018. PMID: 29955128
15. Landolfi R m.fl. Efficacy and safety of low-dose aspirin in polycythemia vera. New England Journal of Medicine 2004. PMID: 14711910
16. Marchetti M m.fl. Appropriate management of polycythaemia vera with cytoreductive drug therapy: European LeukemiaNet 2021 recommendations. Lancet Haematology 2022. PMID: 35358444
17. Ferrari A m.fl. Clinical outcomes under hydroxyurea treatment in polycythemia vera: a systematic review and meta-analysis. Haematologica 2019. PMID: 31123026
18. Mascarenhas J m.fl. A randomized phase 3 trial of interferon-α vs hydroxyurea in polycythemia vera and essential thrombocythemia. Blood 2022. PMID: 35007321
19. Gisslinger H m.fl. Ropeginterferon alfa-2b versus standard therapy for polycythaemia vera: a randomised, non-inferiority, phase 3 trial and its extension study. Lancet Haematology 2020. PMID: 32014125
20. Bewersdorf JP m.fl. Interferon alpha therapy in essential thrombocythemia and polycythemia vera, a systematic review and meta-analysis. Leukemia 2021. PMID: 32868875
21. Vannucchi AM m.fl. Ruxolitinib versus standard therapy for the treatment of polycythemia vera. New England Journal of Medicine 2015. PMID: 25629741
22. Kiladjian JJ m.fl. Long-term efficacy and safety of ruxolitinib versus best available therapy in polycythaemia vera: 5-year follow up of a phase 3 study. Lancet Haematology 2020. PMID: 31982039
23. Harrison CN m.fl. Ruxolitinib Versus Best Available Therapy for Polycythemia Vera Intolerant or Resistant to Hydroxycarbamide in a Randomized Trial. Journal of Clinical Oncology 2023. PMID: 37126762
24. Lussana F m.fl. Ruxolitinib-associated infections: A systematic review and meta-analysis. American Journal of Hematology 2018. PMID: 29150886
25. Alvarez-Larrán A m.fl. Assessment and prognostic value of the European LeukemiaNet criteria for clinicohematologic response, resistance, and intolerance to hydroxyurea in polycythemia vera. Blood 2012. PMID: 22160617
26. Gangat N, Tefferi A. Myeloproliferative neoplasms and pregnancy: Overview and practice recommendations. American Journal of Hematology 2021. PMID: 33296529
27. Barosi G m.fl. Proposed criteria for the diagnosis of post-polycythemia vera and post-essential thrombocythemia myelofibrosis: a consensus statement from the International Working Group for Myelofibrosis Research and Treatment. Leukemia 2008. PMID: 17728787
28. Grinfeld J m.fl. Classification and Personalized Prognosis in Myeloproliferative Neoplasms. New England Journal of Medicine 2018. PMID: 30304655