Kronisk myeloisk leukemi (KML)

Sammanfattning

Kronisk myeloisk leukemi är en myeloproliferativ neoplasi som drivs av ett enda genetiskt fel: den balanserade translokationen mellan kromosom 9 och 22 som skapar Philadelphiakromosomen och fusionsgenen BCR::ABL1. Genprodukten är ett konstitutivt aktivt tyrosinkinas som ger okontrollerad proliferation av den myeloida cellinjen med bevarad, om än störd, mognad. Detta förklarar den karakteristiska bilden med kraftig leukocytos med hela mognadsspektrumet representerat, basofili och splenomegali.

Sjukdomen är den kliniska sjukdom där riktad behandling först visade sin fulla potential. Före tyrosinkinashämmarnas tid var medianöverlevnaden tre till fem år och allogen stamcellstransplantation den enda botande behandlingen. I dag har en patient som diagnosticeras i kronisk fas och som svarar adekvat på behandling en förväntad livslängd som i praktiken närmar sig den för befolkningen i övrigt.

Presentationen är i dag ofta odramatisk. En stor andel upptäcks vid en blodprovstagning av annan anledning. Symtomgivande patienter söker för trötthet, viktnedgång, nattsvettningar, bukobehag av splenomegali eller, mer sällan, för komplikationer av mycket högt antal leukocyter. Diagnosen bekräftas genom påvisande av BCR::ABL1 med kvantitativ PCR i blod, kompletterat med benmärgsundersökning för karyotypering och för fasbestämning.

Behandlingen bygger på tyrosinkinashämmare. Imatinib, den första generationens hämmare, är fortfarande ett fullgott förstahandsval för många patienter, medan andra generationens preparat ger snabbare och djupare molekylära svar till priset av en annan biverkningsprofil. Asciminib, som binder till myristoylfickan i stället för till ATP-fickan, har i en randomiserad fas 3-studie visat överlägsen effekt och bättre tolerabilitet jämfört med prövarvalda hämmare vid nydiagnosticerad sjukdom. Ponatinib och olverembatinib täcker den resistensmutation, T315I, som övriga preparat inte når.

Uppföljningen sker molekylärt med kvantitativ PCR för BCR::ABL1 uttryckt på internationell skala. Definierade milstolpar vid tre, sex och tolv månader styr om behandlingen ska fortsätta oförändrad, optimeras eller bytas. Ett stort molekylärt svar, BCR::ABL1 högst 0,1 procent, är målet för alla, och ett djupt molekylärt svar är dessutom förutsättningen för att på sikt kunna försöka avsluta behandlingen.

Behandlingsfri remission är ett etablerat mål för utvalda patienter. I den prospektiva europeiska studien EURO-SKI, där 755 utvärderbara patienter avslutade behandlingen efter minst tre års behandling och minst ett års djupt molekylärt svar, var den molekylära recidivfria överlevnaden 61 procent vid sex månader och 50 procent vid 24 månader. De som återfaller svarar praktiskt taget alltid på återinsatt behandling.

Bakgrund och epidemiologi

Förekomst

Kronisk myeloisk leukemi utgör omkring 15 procent av alla leukemier hos vuxna. Incidensen ligger kring ett till två fall per 100 000 invånare och år, vilket i Sverige motsvarar i storleksordningen 90 till 100 nya fall per år. Median ålder vid diagnos är omkring 55 till 60 år, med en lätt manlig övervikt. Sjukdomen förekommer men är ovanlig hos barn.

Prevalensen ökar däremot fortlöpande, eftersom patienterna numera lever länge med sjukdomen. Detta är en direkt konsekvens av behandlingsframgången och innebär att en växande grupp patienter behandlas under decennier, vilket flyttar fokus från överlevnad till långsiktig tolerabilitet, samsjuklighet och livskvalitet.

Den enda etablerade yttre riskfaktorn är exponering för höga doser joniserande strålning. Sjukdomen är inte ärftlig, och genetisk rådgivning är inte aktuell.

Patogenes

Translokationen t(9;22)(q34;q11) för samman ABL1-genen från kromosom 9 med BCR-genen på kromosom 22. Den förkortade kromosom 22 kallas Philadelphiakromosomen. Fusionsgenen kodar för ett chimert protein med konstitutivt aktivt tyrosinkinas.

Beroende på var brottpunkten i BCR ligger uppstår olika transkript:

Kunskapen om vilket transkript patienten har är praktiskt viktig, eftersom den standardiserade internationella skalan för molekylär monitorering endast är validerad för p210-transkripten. Vid andra transkript måste laboratoriet använda anpassade metoder och resultatet kan inte utan vidare jämföras med skalan.

Det aktiva kinaset fosforylerar en rad substrat och aktiverar signalvägar som RAS-MAPK, JAK-STAT och PI3K-AKT. Effekten är ökad proliferation, minskad apoptos och försämrad vidhäftning av progenitorceller till benmärgsstromat, vilket förklarar den karakteristiska utsvämningen av omogna former till blodet.

Sjukdomen betraktas numera som bifasisk, med en kronisk fas och en blastfas, sedan den tidigare mellanliggande accelererade fasen fått en förändrad ställning i klassifikationen. Progression drivs av tilläggsmutationer i gener som ASXL1, RUNX1, IKZF1 och TP53 samt av ytterligare kromosomavvikelser, och ackumulation av sådana mutationer är kopplad till sämre behandlingssvar redan i kronisk fas.

Faser

Att sjukdomen numera i praktiken hanteras som bifasisk återspeglar att den moderna behandlingen har gjort den gradvisa progressionen genom en accelererad fas ovanlig. De flesta patienter som utvecklar avancerad sjukdom gör det som en relativt abrupt övergång till blastfas, ofta i samband med bristande följsamhet eller resistensutveckling.

Sjukdomsförståelsens historia

Kronisk myeloisk leukemi har haft en särställning i hematologins utveckling och känner man till denna historia blir mycket av dagens handläggning lättare att förstå.

Sjukdomen beskrevs i mitten av 1800-talet och var den första leukemi som avgränsades som en egen entitet. Under det första århundradet var behandlingen palliativ, med arsenik, mjältbestrålning och senare busulfan och hydroxikarbamid, som kontrollerade blodvärdena utan att påverka det naturliga förloppet mot blastkris.

Genombrottet i förståelsen kom när Philadelphiakromosomen identifierades som en konsekvent förvärvad kromosomavvikelse. Detta var det första säkerställda exemplet på en specifik kromosomförändring kopplad till en mänsklig malignitet, och det etablerade principen att cancer är en genetisk sjukdom på cellnivå. När translokationens molekylära konsekvens senare klarlades, med fusionsgenen och det konstitutivt aktiva kinaset, fanns för första gången en fullständig kedja från genetisk avvikelse via en definierad enzymatisk aktivitet till en klinisk sjukdomsbild.

Interferon alfa gav under 1980- och 1990-talen kompletta cytogenetiska svar hos en minoritet och den första verkliga överlevnadsvinsten utan transplantation, till priset av betydande biverkningar. Allogen stamcellstransplantation kunde bota, men var reserverad för yngre patienter med lämplig givare och medförde hög behandlingsrelaterad dödlighet.

Introduktionen av imatinib kring sekelskiftet blev en av modern medicins tydligaste framgångar. En peroral tablett riktad mot en definierad molekylär mekanism omvandlade en sjukdom med medianöverlevnad på några få år till ett kroniskt tillstånd. Sedan dess har utvecklingen handlat om att förbättra djupet i svaret, att hantera resistens och toxicitet, och slutligen om den fråga som få hade vågat ställa för tjugo år sedan: när behandlingen kan avslutas helt.

Klinisk bild

Presentation i kronisk fas

Ungefär hälften av patienterna är asymtomatiska vid diagnos och upptäcks genom ett avvikande blodstatus. Bland dem som har symtom dominerar:

• Trötthet och nedsatt ork
• Viktnedgång och nattsvettningar
• Bukobehag, tidig mättnadskänsla och smärta under vänster revbensbåge av splenomegali
• Feber utan påvisad infektion
• Skelettsmärta, framför allt i sternum, med ömhet vid palpation

Splenomegali finns hos en betydande andel och kan vara massiv. Hepatomegali förekommer. Perifer lymfkörtelförstoring hör inte till bilden i kronisk fas och ska föranleda misstanke om progression eller annan diagnos.

Vid mycket höga leukocytnivåer kan leukostas uppstå med dyspné, huvudvärk, synpåverkan, konfusion och priapism. Detta är ovanligt vid kronisk myeloisk leukemi jämfört med akut myeloisk leukemi eftersom de mogna cellerna är mindre stela, men förekommer och kräver omedelbar cytoreduktion.

Trombocytos är vanligt och kan vara uttalad. Paradoxalt nog är blödningsbenägenhet vanligare än trombos, till följd av funktionellt defekta trombocyter.

Presentation i avancerad fas

Övergång till blastfas ger en bild som liknar akut leukemi: snabbt tilltagande anemi, trombocytopeni, feber, viktnedgång, tilltagande splenomegali och skelettsmärta. Extramedullär sjukdom kan uppträda i lymfkörtlar, hud, skelett eller centrala nervsystemet, och myeloid sarkom förekommer.

Debut i blastfas som första manifestation är ovanlig men förekommer, och en Philadelphiapositiv akut leukemi med p210-transkript hos en patient utan känd tidigare sjukdom ska väcka misstanke om att det rör sig om en kronisk myeloisk leukemi i blastfas.

Typiska laboratoriefynd

Kombinationen leukocytos med hela mognadsspektrumet, basofili och splenomegali är närmast diagnostisk och ska omedelbart leda till molekylär analys.

Differentialdiagnoser

Den viktigaste praktiska regeln är att BCR::ABL1 ska analyseras hos varje patient med oförklarad persisterande leukocytos eller trombocytos, eftersom diagnosen är enkel att ställa och konsekvenserna av att missa den är stora.

Utredning

Diagnostik

Diagnosen ställs genom påvisande av BCR::ABL1. Analysen görs med kvantitativ RT-PCR på perifert blod, vilket är snabbt och tillgängligt. FISH kan användas som komplement. Karyotypering av benmärg påvisar Philadelphiakromosomen hos den stora majoriteten och identifierar samtidigt eventuella tilläggsavvikelser, vilket är skälet till att benmärgsundersökning fortfarande behövs vid diagnos trots att den molekylära analysen kan göras på blod.

En liten andel av patienterna har kryptiska eller varianta translokationer där Philadelphiakromosomen inte syns vid konventionell karyotypering men BCR::ABL1 ändå är påvisbar. Molekylär analys är därför överordnad cytogenetiken diagnostiskt.

Baslinjeutredningen omfattar:

• Blodstatus med differentialräkning, inklusive kvantifiering av blaster och basofiler
• Benmärgsaspiration och biopsi med morfologi, blastandel, fibrosgradering och karyotypering
• Kvantitativ PCR för BCR::ABL1 med transkripttypning
• Bedömning av mjältstorlek, med palpation angiven i centimeter under revbensbågen och kompletterande ultraljud
• Urat, laktatdehydrogenas, lever- och njurfunktion
• Kardiovaskulär riskvärdering med blodtryck, lipider, glukos och EKG med QT-tid inför val av tyrosinkinashämmare
• Hepatitserologi
• Graviditetstest och fertilitetsdiskussion hos patienter i fertil ålder

Riskvärdering

Riskscore beräknas vid diagnos och används för att välja behandlingsintensitet och för att sätta förväntningar. ELTS-poängen, som bygger på ålder, mjältstorlek, trombocytantal och blastandel, har visat sig överlägsen den äldre Sokalpoängen för att förutsäga överlevnad i tyrosinkinashämmarnas era, framför allt genom att den bättre skiljer sjukdomsrelaterad död från död av andra orsaker hos äldre patienter.

Tilläggsavvikelser i karyotypen vid diagnos, särskilt sådana som klassas som högrisk, samt en hög blastandel eller uttalad basofili, talar för mer aggressiv sjukdom.

Molekylär monitorering

Monitoreringen är hörnstenen i den fortsatta handläggningen och sker med kvantitativ PCR på perifert blod, uttryckt som procent BCR::ABL1 i förhållande till en kontrollgen på internationell skala.

Milstolpar som används för att bedöma om behandlingen fungerar:

Aktuella rekommendationer betonar att beslutet att byta preparat vid utebliven milstolpe ska individualiseras och väga in patientens övriga situation, snarare än att följas mekaniskt. Ett värde strax över gränsen hos en patient med tydligt fallande trend och god tolerabilitet motiverar ofta fortsatt behandling med tätare kontroller, medan ett stigande värde eller stagnation kräver åtgärd.

Provtagningsfrekvensen är var tredje månad tills stabilt stort molekylärt svar uppnåtts, därefter var tredje till sjätte månad. Vid oväntad stegring ska följsamheten alltid efterfrågas först, eftersom bristande följsamhet är den vanligaste orsaken till förlorat svar, och därefter mutationsanalys av BCR::ABL1-kinasdomänen övervägas.

Behandling

Val av förstahandspreparat

Fem tyrosinkinashämmare är etablerade i första linjen eller senare, och valet styrs av risknivå, patientens samsjuklighet, behandlingsmål och biverkningsprofil.

Långtidsdata från den ursprungliga imatinibstudien visar att patienter som behandlats i första linjen har en uppskattad överlevnad efter tio år kring 83 procent, med få allvarliga sena biverkningar. Detta är fortfarande referenspunkten mot vilken nyare preparat vägs. Jämförande studier med nilotinib respektive dasatinib mot imatinib visade snabbare och djupare molekylära svar, utan att detta i tioårsuppföljningen översattes till en tydlig överlevnadsvinst, samtidigt som andra generationens preparat medförde egna, delvis allvarliga toxiciteter, framför allt kardiovaskulära händelser vid nilotinib.

Det starkaste argumentet för ett andra generationens preparat eller för asciminib i första linjen är därför inte överlevnad utan sannolikheten att uppnå ett djupt molekylärt svar tillräckligt snabbt för att behandlingsfri remission ska bli ett realistiskt mål, samt bättre kontroll hos patienter med högre risknivå.

I den randomiserade fas 3-studien ASC4FIRST jämfördes asciminib 80 mg dagligen med prövarvald tyrosinkinashämmare hos 405 nydiagnosticerade patienter. Andelen med stort molekylärt svar vid vecka 48 var 67,7 procent med asciminib mot 49,0 procent i jämförelsegruppen, och inom det stratum där prövaren valt imatinib var skillnaden ännu tydligare, 69,3 mot 40,2 procent. Biverkningar av grad 3 eller högre och avbrott på grund av biverkningar var färre med asciminib, 38,0 respektive 4,5 procent, jämfört med imatinib och med andra generationens preparat.

Praktisk behandlingsstart

Vid mycket högt antal leukocyter inleds ofta cytoreduktion med hydroxikarbamid i väntan på diagnostisk bekräftelse, tillsammans med rikligt vätskeintag och allopurinol som tumörlysprofylax. Leukaferes reserveras för symtomgivande leukostas och för gravida där cytostatika ska undvikas.

Tyrosinkinashämmare sätts in så snart diagnosen är bekräftad. Patientinformationen ska från början vara tydlig på tre punkter: behandlingen är effektiv, den ska tas dagligen utan uppehåll, och biverkningar ska rapporteras i stället för att leda till egenhändigt uppehåll.

Hantering av biverkningar

Långtidsbehandling ställer krav på systematisk biverkningshantering, eftersom även lindriga men ihållande besvär undergräver följsamheten.

Aktuella rekommendationer betonar dosreduktion framför preparatbyte som första åtgärd vid toxicitet hos en patient med gott molekylärt svar. Erfarenheten visar att många patienter behåller sitt svar på reducerad dos, med väsentligt bättre tolerabilitet.

Följsamhet

Följsamheten förtjänar att behandlas som en egen klinisk parameter och inte som en bisak. Studier av verkliga behandlingsförlopp visar att en betydande andel av patienterna tar färre doser än ordinerat, och att sambandet mellan följsamhet och molekylärt svar är starkt och dosberoende. En patient som missar mer än en tiondel av doserna har påtagligt lägre sannolikhet att uppnå ett djupt molekylärt svar.

Orsakerna är sällan bristande motivation. Vanligare är lågtgradiga men ihållande biverkningar, komplicerade doseringsanvisningar som fasta före och efter intag, glömska i en i övrigt symtomfri vardag, och en outtalad föreställning att ett normalt blodstatus betyder att behandlingen kan glesas ut. Alla fyra går att åtgärda genom samtal, dosjustering och praktiska hjälpmedel.

En stigande BCR::ABL1-nivå hos en tidigare välkontrollerad patient ska därför alltid leda till en öppen fråga om hur behandlingen faktiskt tas, innan mutationsanalys beställs och preparatbyte övervägs.

Resistens och byte av behandling

Vid sviktande svar ska följsamheten först utredas och därefter mutationsanalys av kinasdomänen utföras. Mutationsfyndet styr preparatvalet, eftersom olika mutationer har olika känslighetsmönster. T315I, den så kallade gatekeepermutationen, medför resistens mot samtliga första och andra generationens hämmare men är känslig för ponatinib, olverembatinib och i viss utsträckning asciminib i högre dos.

Vid frånvaro av mutation styrs valet av tidigare toxicitet, samsjuklighet och sjukdomsdjup. Asciminib har i den randomiserade studien ASCEMBL, som omfattade patienter förbehandlade med minst två tyrosinkinashämmare, visat överlägsen effekt jämfört med bosutinib, och överlägsenheten kvarstod efter nära fyra års uppföljning med bibehållet gynnsam tolerabilitet.

Ponatinib doseras numera responsstyrt, med en högre startdos som reduceras när svaret uppnåtts, i syfte att bevara effekten och samtidigt minska den kardiovaskulära risken. Olverembatinib är ett nyare alternativ som visat effekt även efter svikt på ponatinib eller asciminib.

Allogen stamcellstransplantation

Transplantation har gått från att vara enda botande behandlingen till en reservbehandling, men den har fortfarande en plats. Indikationer omfattar:

• Sjukdom som inte kan kontrolleras med tillgängliga tyrosinkinashämmare
• Blastfas, efter att remission uppnåtts med kombinationsbehandling
• Utvalda fall med T315I i kombination med annan resistens och otillräckligt svar på tredje generationens hämmare

Utvecklingen mot bättre tillgång till alternativa donatorer, inklusive haploidentiska givare, och mot reducerad konditionering har breddat vilka patienter som kan komma i fråga, så att ålder och samsjuklighet inte längre utesluter behandlingen på samma sätt som tidigare.

Avancerad fas

Blastfas kräver omedelbar handläggning på specialistenhet. Behandlingen kombinerar en tyrosinkinashämmare, vald med hänsyn till mutationsstatus och gärna en potent sådan, med kemoterapi anpassad efter blastfasens fenotyp: akut myeloisk leukemi-liknande regim vid myeloid blastfas och akut lymfatisk leukemi-liknande regim vid lymfoid. Centralnervös profylax ges vid lymfoid blastfas. Målet är att uppnå en andra kronisk fas eller remission som möjliggör allogen transplantation, eftersom sjukdomskontrollen annars är kortvarig.

Prognosen är betydligt sämre än i kronisk fas, med en medianöverlevnad som räknas i månader till ett fåtal år, och lymfoid blastfas har generellt något bättre respons på induktion än myeloid.

Behandlingsfri remission

Att kunna avsluta behandlingen är i dag ett uttalat mål för en betydande andel av patienterna. Motivet är inte bara ekonomiskt utan handlar om biverkningsfrihet, om graviditetsplanering och om livskvalitet under de decennier behandlingen annars skulle pågå.

Förutsättningarna som ska vara uppfyllda:

• Kronisk fas, ingen anamnes på avancerad fas
• Typiskt transkript, e13a2 eller e14a2, som kan monitoreras på internationell skala
• Behandling under minst tre till fem år
• Djupt molekylärt svar under minst två år
• Tillgång till standardiserad, känslig molekylär monitorering med snabbt svar
• Patient som förstår och accepterar den täta uppföljningen

I EURO-SKI avslutade 755 utvärderbara patienter behandlingen efter minst tre års behandling utan tidigare terapisvikt och minst ett års djupt molekylärt svar. Den molekylära recidivfria överlevnaden var 61 procent vid sex månader och 50 procent vid 24 månader. Av patienterna förlorade 371, alltså 49 procent, sitt stora molekylära svar. Längre behandlingstid och längre duration av djupt molekylärt svar var kopplade till högre sannolikhet att behålla svaret. Inga allvarliga biverkningar av utsättningen rapporterades, och utsättningen medförde betydande kostnadsbesparingar.

Monitoreringen efter utsättning ska vara tät: varje månad under de första sex månaderna, därefter varannan månad under andra halvåret och därefter var tredje månad. Behandlingen återinsätts vid förlust av stort molekylärt svar. Praktiskt taget alla patienter återfår sitt svar efter återinsättning, och risken för progression till avancerad fas i samband med ett kontrollerat utsättningsförsök är mycket låg.

Ett andra utsättningsförsök efter förnyat djupt molekylärt svar kan övervägas, med lägre men inte försumbar framgångsfrekvens. Strategier för att förbättra utfallet, exempelvis tillägg av interferon efter utsättning, har utvärderats i randomiserade studier.

Ett särskilt fenomen är utsättningssyndrom, med muskuloskeletal smärta som debuterar inom veckor efter avslutad behandling hos omkring en fjärdedel. Besvären är i regel övergående och kan behandlas symtomatiskt.

Graviditet och familjeplanering

Tyrosinkinashämmare är teratogena och ska inte tas under graviditet, framför allt inte under organogenesen. Handläggningen har blivit mer strukturerad i takt med att patientgruppen blivit yngre och friskare.

För kvinnor som önskar bli gravida är det bästa alternativet att först uppnå ett stabilt djupt molekylärt svar och därefter göra ett planerat utsättningsförsök. Vid graviditet under pågående behandling ska preparatet sättas ut och patienten följas tätt; vid behov av sjukdomskontroll under graviditeten kan interferon användas, och leukaferes är ett alternativ vid uttalad leukocytos. Amning under pågående behandling avråds.

För män finns inget stöd för att pågående behandling med tyrosinkinashämmare vid befruktningen ökar risken för missbildningar, och behandlingen behöver därför inte avbrytas inför planerat faderskap.

Komplikationer

Progression till avancerad fas är den allvarligaste komplikationen. Den är i dag ovanlig hos patienter som svarar på behandling och som tar den som ordinerat, men risken kvarstår, framför allt under det första behandlingsåret och hos patienter med bristande följsamhet.

Bristande följsamhet är i sig den enskilt viktigaste orsaken till behandlingssvikt och därmed indirekt till progression. Den ska efterfrågas rutinmässigt och utan anklagande ton, eftersom orsaken oftast är biverkningar eller praktiska hinder som går att åtgärda.

Kardiovaskulära komplikationer är den viktigaste behandlingsrelaterade riskgruppen vid nilotinib och ponatinib, med arteriell ocklusiv sjukdom, ischemisk hjärtsjukdom, cerebrovaskulär sjukdom och perifer arteriell sjukdom. Aktiv behandling av traditionella riskfaktorer är en integrerad del av handläggningen.

Pulmonell och pleural toxicitet vid dasatinib omfattar pleuravätska hos en betydande andel och, mer sällan, pulmonell arteriell hypertension som kräver utsättning.

Metabola komplikationer med hyperglykemi och dyslipidemi ses framför allt vid nilotinib.

Cytopenier under de första behandlingsmånaderna är vanliga och oftast övergående.

Leukostas och tumörlyssyndrom vid diagnos med mycket hög tumörbörda.

Sekundära maligniteter har diskuterats men något entydigt samband med tyrosinkinashämmarbehandling är inte etablerat.

Långvarig behandlingsbörda. Dagliga tabletter under decennier, återkommande provtagning och kroniska lågtgradiga biverkningar påverkar livskvaliteten även när sjukdomen är väl kontrollerad, och detta är ett av huvudargumenten för behandlingsfri remission som mål.

Prognos och uppföljning

Överlevnad

Prognosen är i dag mycket god för patienter som diagnosticeras i kronisk fas. Överlevnaden efter tio år ligger i studiepopulationer kring 80 till 85 procent, och i moderna kohorter är dödsorsaken oftare något annat än leukemin. Den relativa överlevnaden närmar sig befolkningens för patienter som uppnår och behåller ett gott molekylärt svar, medan äldre patienter och patienter med samsjuklighet har en kvarstående överdödlighet som till stor del är oberoende av leukemin.

Utvecklingen kan sammanfattas i ett fåtal steg: från en medianöverlevnad kring tre till fem år med busulfan och hydroxikarbamid, via en påtaglig men begränsad förbättring med interferon, till dagens situation där en majoritet av patienterna kan förväntas dö av något annat än sin leukemi.

Prognostiska faktorer

Uppföljning

Uppföljningen under stabil behandling omfattar:

• Kvantitativ PCR för BCR::ABL1 var tredje månad tills stabilt stort molekylärt svar, därefter var tredje till sjätte månad
• Blodstatus och lever- och njurfunktion regelbundet
• Årlig kardiovaskulär riskbedömning med blodtryck, lipider och glukos, tätare vid nilotinib och ponatinib
• EKG med QT-tid vid insättning och vid dosändring av QT-förlängande preparat
• Strukturerad efterfrågan om biverkningar och om följsamhet vid varje besök
• Bedömning av livskvalitet och arbetsförmåga

Rutinmässig benmärgsundersökning under stabil behandling behövs inte. Den blir aktuell vid misstanke om progression, vid oförklarad cytopeni och vid förlust av molekylärt svar.

Långtidsperspektiv

Den kliniska verkligheten har förskjutits från att handla om överlevnad till att handla om hur ett långt liv med sjukdomen ska levas. Detta innebär att uppföljningen behöver ta hänsyn till frågor som tidigare inte var aktuella: fertilitet och graviditet, arbetsliv och försäkringar, kognitiv och fysisk uthållighet under kronisk behandling, samt de långsiktiga konsekvenserna av kardiovaskulär och metabol toxicitet.

För den enskilda patienten är den viktigaste informationen samtidigt enkel att formulera: sjukdomen går i de allra flesta fall att kontrollera fullständigt, behandlingen ska tas varje dag, provsvaren följs regelbundet, och för en betydande andel finns möjligheten att på sikt avsluta behandlingen helt under fortsatt kontroll.

Källor

1. Apperley JF m.fl. 2025 European LeukemiaNet recommendations for the management of chronic myeloid leukemia. Leukemia 2025. PMID: 40646132
2. Hochhaus A m.fl. European LeukemiaNet 2020 recommendations for treating chronic myeloid leukemia. Leukemia 2020. PMID: 32127639
3. Hochhaus A m.fl. Long-Term Outcomes of Imatinib Treatment for Chronic Myeloid Leukemia. New England Journal of Medicine 2017. PMID: 28273028
4. Kantarjian HM m.fl. Long-term outcomes with frontline nilotinib versus imatinib in newly diagnosed chronic myeloid leukemia in chronic phase: ENESTnd 10-year analysis. Leukemia 2021. PMID: 33414482
5. Cortes JE m.fl. Final 5-Year Study Results of DASISION: The Dasatinib Versus Imatinib Study in Treatment-Naive Chronic Myeloid Leukemia Patients Trial. Journal of Clinical Oncology 2016. PMID: 27217448
6. Hochhaus A m.fl. Asciminib in Newly Diagnosed Chronic Myeloid Leukemia. New England Journal of Medicine 2024. PMID: 38820078
7. Cortes JE m.fl. Asciminib demonstrates superior efficacy and safety in newly diagnosed chronic myeloid leukemia in the ASC4FIRST trial. Blood 2026. PMID: 41397287
8. Réa D m.fl. A phase 3, open-label, randomized study of asciminib, a STAMP inhibitor, vs bosutinib in CML after 2 or more prior TKIs. Blood 2021. PMID: 34407542
9. Hochhaus A m.fl. Asciminib vs bosutinib in chronic-phase chronic myeloid leukemia previously treated with at least two tyrosine kinase inhibitors: longer-term follow-up of ASCEMBL. Leukemia 2023. PMID: 36717654
10. Mauro MJ m.fl. Asciminib remained superior vs bosutinib in late-line CML-CP after nearly 4 years of follow-up in ASCEMBL. Blood Advances 2025. PMID: 40334072
11. Saussele S m.fl. Discontinuation of tyrosine kinase inhibitor therapy in chronic myeloid leukaemia (EURO-SKI): a prespecified interim analysis of a prospective, multicentre, non-randomised, trial. Lancet Oncology 2018. PMID: 29735299
12. Saussele S m.fl. The concept of treatment-free remission in chronic myeloid leukemia. Leukemia 2016. PMID: 27133824
13. Ross DM, Hughes TP. Treatment-free remission in patients with chronic myeloid leukaemia. Nature Reviews Clinical Oncology 2020. PMID: 32377005
14. Atallah E, Schiffer CA. Discontinuation of tyrosine kinase inhibitors in chronic myeloid leukemia: when and for whom? Haematologica 2020. PMID: 33054106
15. Burchert A m.fl. Randomized phase 3 trial of Ropeginterferon alfa-2b versus surveillance after tyrosine kinase inhibitor discontinuation in chronic myeloid leukemia (ENDURE/CML-IX). Leukemia 2026. PMID: 41526617
16. Pfirrmann M m.fl. The EUTOS long-term survival (ELTS) score is superior to the Sokal score for predicting survival in chronic myeloid leukemia. Leukemia 2020. PMID: 32601376
17. Iezza M m.fl. Prognosis in Chronic Myeloid Leukemia: Baseline Factors, Dynamic Risk Assessment and Novel Insights. Cells 2023. PMID: 37443737
18. Adnan Awad S m.fl. Mutation accumulation in cancer genes relates to nonoptimal outcome in chronic myeloid leukemia. Blood Advances 2020. PMID: 32045476
19. Senapati J m.fl. Pathogenesis and management of accelerated and blast phases of chronic myeloid leukemia. Leukemia 2023. PMID: 36309558
20. Short NJ m.fl. An Update on the Management of Advanced Phase Chronic Myeloid Leukemia. Current Hematologic Malignancy Reports 2023. PMID: 37651057
21. Shanmuganathan N, Hughes TP. Accelerated-phase CML: de novo and transformed. Hematology, American Society of Hematology Education Program 2023. PMID: 38066863
22. Jabbour E m.fl. Olverembatinib After Failure of Tyrosine Kinase Inhibitors, Including Ponatinib or Asciminib: A Phase 1b Randomized Clinical Trial. JAMA Oncology 2025. PMID: 39570620
23. Hanley MJ m.fl. Response-Based Dosing for Ponatinib: Model-Based Analyses of the Dose-Ranging OPTIC Study. Clinical Pharmacology and Therapeutics 2023. PMID: 37219378
24. Kantarjian HM m.fl. A Review of the Therapeutic Role of Bosutinib in Chronic Myeloid Leukemia. Clinical Lymphoma Myeloma and Leukemia 2024. PMID: 38278737
25. Lipton JH m.fl. Practical considerations in the management of patients treated with bosutinib for chronic myeloid leukemia. Annals of Hematology 2024. PMID: 39023573
26. Milojkovic D m.fl. Real-world tyrosine kinase inhibitor treatment pathways, monitoring patterns and responses in patients with chronic myeloid leukaemia in the United Kingdom: the UK TARGET CML study. British Journal of Haematology 2021. PMID: 32449159
27. Claudiani S, Apperley JF. The argument for using imatinib in CML. Hematology, American Society of Hematology Education Program 2018. PMID: 30504305
28. Ohm L m.fl. Real-world cost-effectiveness in chronic myeloid leukemia: the price of success during four decades of development from non-targeted treatment to imatinib. Leukemia and Lymphoma 2015. PMID: 25139694