HFA-ICOS-baslinjebedömning inom kardioonkologi för multitarget-tyrosinkinashämmare vid KML

Klinisk bakgrund

BCR-ABL-tyrosinkinashämmare har förvandlat kronisk myeloisk leukemi (KML) från ett dödligt till ett kroniskt tillstånd med nästan normal livslängd, men behandlingen är livslång och medför en icke försumbar risk för kardiovaskulär toxicitet. Särskilt nilotinib och ponatinib är förknippade med arteriella tromboser, perifer arteriell sjukdom och QT-förlängning, medan dasatinib kan orsaka pleuraeffusioner och pulmonell hypertension [1,2]. I ENESTnd-studien uppgick frekvensen kardiovaskulära händelser vid 10 års uppföljning till 16 respektive 24 procent för nilotinib 300 mg och 400 mg två gånger dagligen, jämfört med 3,6 procent för imatinib [2].

Den kliniska utmaningen ligger i att avgöra vilken patient som kan starta behandling med minimal övervakning och vilken som behöver intensifierad kardiell uppföljning eller remiss till kardioonkologi. 2022 års ESC-riktlinjer för kardioonkologi ger en klass I-rekommendation för baslinjebedömning av kardiovaskulär risk inför behandling med andra och tredje generationens BCR-ABL-tyrosinkinashämmare [2,3]. HFA-ICOS-baslinjebedömningen utvecklades för att standardisera denna bedömning och ge en gemensam terminologi för riskkommunikering mellan hematologer och kardiologer.

Beräkning av HFA-ICOS-baslinjebedömning inom kardioonkologi

Instrumentet publicerades 2020 som ett position statement från Heart Failure Association (HFA) av ESC i samarbete med International Cardio-Oncology Society (ICOS) [1]. Till skillnad från statistiskt härledda riskmodeller bygger HFA-ICOS-profilen på expertkonsensus och inte på en formell härledningskohort. En arbetsgrupp sammanställde evidens för riskfaktorer för kardiovaskulär toxicitet vid varje terapiklass och formulerade därefter proforma-formulär genom konsensusprocess [1].

Beräkningen kombinerar tre logiska nivåer. Vissa kriterier klassificerar omedelbart patienten som mycket hög respektive hög risk oavsett poängsumma. Resterande faktorer är medelriskfaktorer viktade med 1 eller 2 poäng, vilka summeras och ger en medelriskpoäng. Den övergripande riskklassificeringen blir:

$$\text{Risk} = \begin{cases} \text{Mycket hög} & \text{om något mycket hög-riskkriterium föreligger} \ \text{Hög} & \text{om något hög-riskkriterium föreligger eller } S_{\text{medel}} \geq 5 \ \text{Måttlig} & \text{om } 2 \leq S_{\text{medel}} \leq 4 \ \text{Låg} & \text{om } S_{\text{medel}} \leq 1 \end{cases}$$

där $S_{\text{medel}}$ är summan av viktade medelriskfaktorer. Mycket hög-riskkriterier omfattar bland annat tidigare arteriell trombos under pågående TKI-behandling, hjärtsvikt eller systolisk vänsterkammardysfunktion, pulmonell arteriell hypertension, LVEF under 50 procent vid baslinjen och QTc över 480 ms. Hög-riskkriterier omfattar arteriell kärlsjukdom, avvikande ankel-brachialindex, 10-årsrisk för kardiovaskulär sjukdom över 20 procent och ålder 75 år eller högre. Medelriskfaktorer inkluderar åldersintervall, hypertoni, diabetes, hyperlipidemi, rökning, fetma, kronisk njursjukdom, arytmi, venös tromboembolism och förlängt QTc-intervall, med differentierad vikning [1].

Tolkning i praktiken

Riskklassen vägleder två beslut: om remiss till kardioonkologi motiveras och hur intensivt hjärtfunktionen ska övervakas under behandlingen [1].

Det är viktigt att understryka, vilket HFA-ICOSposition statement gör explicit, att ingen patient ska nekas effektiv cancerbehandling enbart på grund av riskklass utan att beslutet ska fattas i multidisciplinär diskussion [1].

Validering och prestanda

Ett centralt problem är att HFA-ICOS-profilen bygger på expertkonsensus och inte på en statistisk härledningskohort. Den externa valideringen är därför särskilt viktig, och för BCR-ABL-tyrosinkinashämmare är den begränsad.

Den hittills enda publicerade valideringen specifikt för BCR-ABL-TKI är en singelcenterstudie från Imperial College Healthcare NHS Trust i London, som omfattade 229 KML-patienter behandlade med nilotinib mellan 2006 och 2021 [2]. Medianålder vid behandlingsstart var 49 år och hälften var män. Total incidens kardiovaskulär händelse var 20,9 procent vid medianbehandlingstid 34,4 månader. HFA-ICOS klassificerade patienter väl: incidensen kardiovaskulära händelser steg från 11,2 procent i låg risk till 28,2 procent i måttlig (HR 2,51, 95 procent CI 1,17 till 5,66) och 32,4 procent i hög/mycket hög risk (HR 3,57, 95 procent CI 1,77 till 7,20). För ischemiska händelser var motsvarande siffror 5,2, 17,9 respektive 21,6 procent, med HR 3,9 (95 procent CI 1,91 till 7,89) för hög/mycket hög risk [2]. Studien var retrospektiv och baserad på en TKI (nilotinib); data för QTc vid baslinjen saknades, vilket kan ha påverkat riskklassificeringen.

En systematisk översikt och metaanalys från 2025 identifierade HFA-ICOS som det mest frekvent validerade instrumentet för cancerterapirelaterad hjärtdysfunktion, med 11 externa valideringar [4]. Sammantaget visade instrumentet dock suboptimal prestanda. I den största valideringskohorten, som avsåg antracyklinbehandling (CARDIOTOX-registret, 1066 patienter), rapporterades en AUC på 0,78 för symtomatisk eller måttlig till svår asymtomatisk hjärtdysfunktion vid 12 månader, men den studien omfattade inte BCR-ABL-TKI [4]. En poolad analys av externa valideringar, huvudsakligen hos bröstcancerpatienter behandlade med anti-HER2-riktade terapier, visade en sammanslagen C-statistik på 0,60 (95 procent CI 0,52 till 0,68) [4]. Kalibreringen var genomgående otillfredsställande: instrumentet underskattade risken, med observerade händelsefrekvenser som översteg de förväntade i samtliga riskklasser. I bröstcancerkohorten var observerade frekvenser 12 procent i låg risk (förväntat under 2 procent), 15 procent i måttlig (förväntat 2 till 9 procent), 25 procent i hög (förväntat 10 till 19 procent) och 41 procent i mycket hög (förväntat 20 procent eller högre) [4]. Underskattningen var mest uttalad när milda former av hjärtdysfunktion inkluderades som utfall.

Begränsningar

Instrumentets viktigaste begränsning är att det är konsensusbaserat och inte statistiskt härledt. Poängviktarna och trösklarna bygger på expertbedömning, inte på empirisk optimering mot ett utfall i en kohort. Den enda specifika valideringen för BCR-ABL-TKI omfattar enbart nilotinib och är från ett singelcenter med retrospektiv design [2]. Ponatinib, som har den högsta kardiovaskulära toxiciteten bland BCR-ABL-TKI, saknar specifik validering.

QTc-data vid baslinjen saknades i nilotinibvalideringen, vilket innebär att en av de få variabler som kan ge 2 poäng i medelriskpoängen inte testades fullt ut [2]. Den systematiska översikten fann att nästan alla valideringar bedömdes ha hög risk för bias, och att kalibreringen genomgående var otillfredsställande med systematisk riskunderskattning [4].

Instrumentet fångar inte dynamisk risk. En patient som vid baslinjen klassificerats som låg risk kan flyttas upp en eller två klasser genom nytillkomna händelser under behandlingen, till exempel nydebuterad hypertoni eller arytmi. Risken bör därför omvärderas vid varje klinisk kontakt, inte enbart vid behandlingsstart.

Det vanligaste felaktiga användandet är att tolka en hög riskklass som ett skäl att avstå från effektiv cancerbehandling. HFA-ICOS är ett verktyg för att prioritera övervakning och riskreduktion, inte för att kontraindicera onkologisk behandling [1].

Källor

1. Lyon AR, Dent S, Stanway S m.fl. Baseline cardiovascular risk assessment in cancer patients scheduled to receive cardiotoxic cancer therapies: a position statement and new risk assessment tools from the Cardio-Oncology Study Group of the Heart Failure Association of the ESC in collaboration with the International Cardio-Oncology Society. Eur J Heart Fail. 2020;22(11):1945-1960. PMID: 32463967
2. Fernando F, Andres MS, Claudiani S m.fl. Cardiovascular events in CML patients treated with Nilotinib: validation of the HFA-ICOS baseline risk score. Cardiooncology. 2024;10(1):42. PMID: 39010172
3. Lyon AR, López-Fernández T, Couch LS m.fl. 2022 ESC Guidelines on cardio-oncology developed in collaboration with the European Hematology Association (EHA), the European Society for Therapeutic Radiology and Oncology (ESTRO) and the International Cardio-Oncology Society (IC-OS). Eur Heart J. 2022;43(41):4229-4361. PMID: 36017568
4. Gomes C, Geels J, Debray TPA m.fl. Risk prediction models for cancer therapy related cardiac dysfunction in patients with cancer and cancer survivors: systematic review and meta-analysis. BMJ. 2025;390:e084062. PMID: 40987514