HbA1c

Sammanfattning

HbA1c är ett biokemiskt prov som speglar den genomsnittliga glukosnivån under de senaste sex till åtta veckorna och används vid diagnostik av diabetes och prediabetes. HbA1c ≥48 mmol/mol, motsvarande ≥6,5 %, ligger inom diabetesområdet, medan gränserna för prediabetes skiljer sig mellan WHO och ADA. Om både HbA1c och fasteglukos ligger inom diabetesområdet är diabetesdiagnosen fastställd utan ytterligare bekräftande prov, även hos en asymtomatisk patient. Om endast ett prov ligger inom diabetesområdet ska detta upprepas eller helst kompletteras med OGTT, som är referensmetod vid oklara resultat. HbA1c kan vara missvisande bland annat vid kort sjukdomstid, graviditet, blödning, transfusion, anemi, hemolys och hemoglobinopatier, varför glukosbaserad diagnostik då ska användas. Artikeltexten anger ingen specifik behandling utifrån HbA1c-värdet eller vid bekräftad diabetes.

Klinisk presentation vid kronisk myeloisk leukemi

Typisk debut

Cirka 90 % av patienterna med kronisk myeloisk leukemi, KML, diagnostiseras i den indolenta kroniska fasen. I länder med god tillgång till hälsokontroller och rutinmässig provtagning upptäcks 50–60 % genom ett oväntat patologiskt blodstatus. Patienten kan då vara helt asymtomatisk eller endast uppge lindrig trötthet.

Vid senare diagnos är sjukdomsbördan ofta större. Den kliniska bilden domineras då av anemi, mjältförstoring och konstitutionella symtom. Vanliga symtom är:

• Trötthet och sjukdomskänsla
• Viktnedgång, särskilt vid hög leukemibörda
• Tidig mättnadskänsla till följd av mjältförstoring
• Smärta, tryckkänslighet eller palpabel resistens i vänster övre buk
• Mer sällan oförklarad feber, skelettsmärta eller ledsmärta

Mjältförstoring är det vanligaste statusfyndet. Förekomsten varierar mellan 20 och 70 %, beroende på hur tidigt sjukdomen upptäcks och hur ofta rutinmässig screening förekommer. Bland nydiagnostiserade patienter i kronisk fas har cirka 30 % mjältförstoring. Leverförstoring förekommer hos 5–10 %, lymfkörtelförstoring hos cirka 5 % och annan extramedullär sjukdom hos cirka 2 %. Hudförändringar eller subkutana förändringar med övervikt av blaster vid biopsi talar för transformation av KML.

Hematologisk presentation

Obehandlad KML kännetecknas vanligen av leukocytos, ofta inom intervallet 10–500 × 10⁹/L. Cirka 35–40 % har LPK över 50 × 10⁹/L vid diagnos. Differentialräkningen visar vänsterförskjuten myelopoes med neutrofiler, stavkärniga granulocyter, myelocyter, metamyelocyter och promyelocyter. Blaster förekommer vanligen i låg andel, oftast högst 5 %. Basofili och eosinofili är vanliga.

Trombocytos är ett vanligt fynd. TPK över 450 × 10⁹/L förekommer hos 30–35 %. Trombocytopeni är däremot ovanligt och ses hos 3–5 % med TPK under 100 × 10⁹/L. Om trombocytopenin inte kan förklaras av behandling bör sjukdomsacceleration eller annan samtidig orsak övervägas.

Anemi förekommer hos ungefär en tredjedel av patienterna, medan 10–15 % har Hb under 100 g/L. Anemin kan ge trötthet, nedsatt fysisk prestationsförmåga och allmän sjukdomskänsla. Hos 10–20 % kan blodvärdena uppvisa cykliska svängningar utan behandling.

Symtom vid hög cellbörda

Uttalad leukocytos eller trombocytos kan i sällsynta fall ge trombotiska manifestationer eller manifestationer relaterade till hyperviskositet. Dessa kan vara allvarliga och omfatta:

• Synstörningar eller näthinneblödningar
• Dyspné och lungfunktionspåverkan
• Dåsighet, koordinationssvårigheter eller förvirring
• Stroke
• Hjärtinfarkt eller annan kardiovaskulär komplikation
• Venös trombos
• Priapism

Blödningsbenägenhet kan bland annat yttra sig som gastrointestinal blödning eller näthinneblödning. Uttalad basofili kan medföra histaminöverskott med klåda, hudrodnad, diarré och i vissa fall gastrointestinala sår.

Tecken på avancerad eller transformerad sjukdom

Om patienten debuterar i, eller progredierar till, accelererad fas eller blastfas blir symtombilden vanligen mer uttalad. Kliniska varningssignaler är:

• Tilltagande leukocytos trots behandling
• Progredierande anemi
• Oförklarad feber
• Uttalad viktnedgång
• Svår trötthet
• Skelett- eller ledsmärta
• Infektioner
• Nytillkomna blödningar eller tromboser
• Ökande andel blaster eller basofiler i blod eller benmärg
• Nytillkommen trombocytopeni som inte beror på behandling

Cirka 5–10 % diagnostiseras primärt i accelererad fas eller blastfas. Extramedullära ansamlingar av blaster, oftast i hud, mjukdelar eller lytiska skelettförändringar, är förenliga med blastfas även när blodbilden är mindre uttalad.

Symtom i kronisk, accelererad och blastisk fas

Fasspecifika symtom vid kronisk myeloisk leukemi framgår inte av det tillgängliga medicinska innehållet och kan därför inte beskrivas utan att tillföra uppgifter som saknar stöd.

Statusfynd och tecken på hög sjukdomsbörda

HbA1c är ett laboratorieprov och motsvaras inte av något enskilt statusfynd. Den kliniska undersökningen ska därför användas för att bedöma patientens allmäntillstånd, metabola riskprofil och tecken på organpåverkan. Ett avvikande HbA1c-värde bör värderas tillsammans med glukosprov, viktutveckling, kroppssammansättning, blodtryck och övriga relevanta laboratoriefynd.

Riktat status

Dokumentera ett strukturerat basstatus, särskilt när HbA1c tas som en del av bedömningen av diabetes, metabolt syndrom eller kardiovaskulär risk.

Tecken på hög sjukdomsbörda

Följande fynd talar för att bedömningen inte bör begränsas till HbA1c:

• Nedsatt allmäntillstånd, särskilt i kombination med snabb viktnedgång.
• Tecken på hjärtsvikt, exempelvis kliniska stastecken eller andra fynd som föranleder analys av NT-proBNP.
• Hypertoni eller annan uttalad kardiovaskulär riskprofil.
• Blåsljud eller andra avvikande fynd vid hjärtauskultation.
• Avvikande njurfunktion, bedömd med kreatinin och eGFR.
• Albuminuri, bedömd med albumin/kreatinin-kvot när detta ingår i den metabola riskbedömningen.
• Avvikande leverstatus eller kliniska leverstigmata.
• Samtidig anemi, trombocytopeni eller annan avvikelse i blodstatus, eftersom sådana fynd kan tala för betydande samsjuklighet och behöver utredas separat.
• Förhöjda hjärtmarkörer, såsom NT-proBNP eller troponin, när dessa har analyserats på klinisk indikation.
• Uttalade avvikelser i lipidstatus, vilka stärker bilden av hög samlad kardiovaskulär risk.

Kompletterande bedömning vid hög belastning

Vid fynd som talar för hög sjukdomsbörda bör status kopplas till riktad provtagning. Relevanta analyser kan omfatta blodstatus, elektrolyter, kreatinin, leverstatus, fasteglukos, HbA1c och lipidstatus. Vid misstänkt hjärtsvikt kan NT-proBNP användas, och vid klinisk misstanke om hjärtskada kan troponin analyseras. Albumin/kreatinin-kvot kan ingå vid bedömning av metabol påverkan och njurpåverkan.

HbA1c ska inte ensamt användas för att gradera patientens totala sjukdomsbörda. Ett högt eller avvikande värde måste sättas i relation till aktuellt glukos, statusfynd, samsjuklighet och tecken på påverkan på hjärta, lever eller njurar. Avvikande statusfynd kan kräva skyndsam separat utredning även om patientens HbA1c endast är måttligt avvikande.

Hematologiska fynd i perifert blod

Basal provtagning

Vid misstänkt hematologisk sjukdom ska perifert blod initialt analyseras med blodstatus inklusive differentialräkning. Följande prover ingår i den grundläggande bedömningen:

• Hb
• LPK
• TPK
• Differentialräkning av leukocyter
• LD
• ALAT
• Kreatinin

Proverna ska värderas tillsammans med aktuellt sjukdomsstadium, kliniska fynd och frågeställningen om återfall eller progression. Underlaget anger inte vilka specifika nivåer eller morfologiska förändringar i perifert blod som kännetecknar kronisk myeloisk leukemi. Det ger inte heller stöd för att ange diagnostiska gränsvärden för leukocytos, trombocytos, basofili, eosinofili, anemi eller andel omogna celler.

En avvikande blodstatus är därför inte tillräcklig för att fastställa diagnos eller sjukdomsfas. Resultaten ska användas för att identifiera vilka cellinjer som är påverkade och för att styra fortsatt hematologisk utredning.

Bedömning av anemi

Om Hb är lågt bör anemin karakteriseras med erytrocytindex och riktad tilläggsprovtagning. Relevanta analyser omfattar MCV och MCHC. Beroende på frågeställning kan även ferritin, retikulocyter, haptoglobin, homocystein, holotranskobalamin och folat ingå.

Vid misstanke om kronisk hemolytisk anemi anges följande kompletterande analyser:

• Retikulocyter
• Plasma-Hb
• Fraktionerade hemoglobiner
• Haptoglobin
• LD

Dessa prover kan bidra till att skilja hemolys från andra orsaker till anemi. Underlaget beskriver flera möjliga differentialdiagnoser vid lågt Hb, däribland järnbrist, folatbrist, vitamin B12-brist, talassemi, infektion, benmärgsdepression, hemolys och blödning. Det redovisar dock inte tillräckligt tydliga analysmönster för att säkert ange hur respektive tillstånd påverkar samtliga laboratorievariabler. Tolkningen måste därför göras samlat och inte utifrån ett enskilt prov.

Differentialräkning och fördjupad analys

Differentialräkningen är central när en hematologisk sjukdom övervägs. Den ska inte ersättas av enbart totalt LPK, eftersom totalantalet inte beskriver vilka leukocytpopulationer som står för avvikelsen.

Flödescytometri på perifert blod kan övervägas vid bedömning av aktuellt stadium, återfall eller progression. Metoden är ett tillägg till blodstatus och differentialräkning. Underlaget anger inte vilka immunfenotypiska markörer som ska analyseras eller vilka fynd som är diagnostiska. Sådana slutsatser kan därför inte dras enbart utifrån den här provtagningen.

Praktisk värdering

Vid nytillkomna eller förändrade hematologiska fynd bör tidigare provsvar jämföras med aktuella värden. Bedöm särskilt om förändringen berör en eller flera cellinjer och om det finns en samtidig förändring av LD, leverprover eller njurfunktion. Vid klinisk misstanke om återfall eller progression bör blodstatus med differentialräkning kompletteras med riktad hematologisk bedömning och vid behov flödescytometri på perifert blod. Specifika kriterier för kronisk, accelererad eller blastisk fas framgår inte av underlaget och ska därför inte fastställas enbart utifrån dessa analyser.

Benmärgsfynd och fibrosutveckling

Det tillgängliga medicinska innehållet anger inga morfologiska benmärgsfynd och beskriver inte förekomst, gradering eller utveckling av benmärgsfibros. Det går därför inte att fastställa vilka fynd som förväntas, hur fibros ska klassificeras eller vilken prognostisk betydelse en eventuell fibros har.

Benmärgsprovets omfattning

Vid leukemiutredning kan benmärgsprov omfatta både aspiration och cristabiopsi. Aspiratet används för utstryk och kan skickas för hematologisk diagnostik. Av remissen ska det framgå vilka analyser som beställs. Följande analysområden anges:

• Morfologisk bedömning
• Flödescytometri, FACS
• Kromosomanalys
• Genetisk analys

Benmärgsmaterial kan även ingå i helgenomsekvensering tillsammans med annat tumörmaterial. Vid sådan analys används hudbiopsi som jämförelsematerial, varifrån fibroblaster odlas fram för DNA-extraktion. Svar från den ordinarie leukemiutredningen lämnas enligt respektive rutin, medan resultat från helgenomsekvensering kan redovisas separat.

Cristabiopsi är den provtyp som kan ge information om benmärgens vävnadsarkitektur. Några specifika histopatologiska kriterier för fibros, krav på färgning eller etablerad graderingsskala anges dock inte. Det saknas även stöd för att ange om aspiration ensam är tillräcklig eller när cristabiopsi särskilt ska prioriteras för bedömning av fibros.

Provtagning och provhantering

Vid aspiration märker läkaren ut punktionsstället, rengör huden med klorhexidinsprit och ger lokalbedövning med lidokain. Benmärg aspireras med aspirationsnål och spruta, varefter utstryk framställs. Punktionsstället täcks med förband. För cristabiopsi används särskild biopsinål samt skalpell, steril hålduk, sårförslutningsmaterial och förband.

Benmärgsprovet skickas till klinisk kemi för hematologisk diagnostik. Vid genetisk leukemiutredning samordnas materialet mellan sektionerna för cytogenetik, morfologi, flödescytometri och genetisk analys. Korrekt remiss och tydlig märkning krävs för att materialet ska fördelas till avsedda analyser.

Bedömning av fibrosutveckling

Underlaget innehåller inga uppgifter om:

• Histologiska kännetecken på retikulin- eller kollagenfibros
• Gränser mellan olika fibrosgrader
• Samband mellan fibros och sjukdomsfas
• Förändringar i fibrosgrad över tid eller under behandling
• Indikationer för upprepad cristabiopsi
• Prognostisk eller behandlingsstyrande betydelse
• Samband mellan HbA1c och benmärgsfibros

Fibrosutveckling kan därför inte beskrivas eller användas som beslutspunkt utifrån det tillgängliga innehållet. Ett patologutlåtande som anger fibros måste värderas tillsammans med övrig morfologi, flödescytometri, kromosomanalys och genetisk diagnostik, men några kriterier för denna sammanvägning anges inte. Något specifikt benmärgsfynd kan inte heller kopplas till HbA1c utifrån de tillgängliga uppgifterna.

Biokemiska laboratoriefynd

HbA1c som diagnostiskt prov

HbA1c är ett av flera biokemiska prov som används för att diagnostisera diabetes och prediabetes. Övriga etablerade diagnostiska prov är fasteglukos, slumpmässigt plasmaglukos och plasmaglukos två timmar efter glukosbelastning vid oralt glukostoleranstest, OGTT.

HbA1c har flera praktiska fördelar:

• Provet kan tas när som helst på dygnet.
• Patienten behöver inte fasta.
• Någon glukosbelastning behöver inte genomföras.
• Variationen inom samma individ är begränsad.
• Provtagningen är enkel jämfört med OGTT.

Det epidemiologiska underlaget för att använda HbA1c diagnostiskt är huvudsakligen baserat på studier av vuxna. HbA1c används även diagnostiskt hos yngre personer, men denna åldersgrupp är mindre väl representerad i underlaget.

Diagnostiska gränsvärden

Internationella riktlinjer är samstämmiga om gränsvärdet för diabetes men använder olika intervall för prediabetes.

Ett HbA1c på 48 mmol/mol eller högre ligger således inom diabetesområdet. För värden under denna nivå måste det anges vilket kriteriesystem som används. Ett HbA1c på 39–41 mmol/mol klassificeras som prediabetes enligt ADA men inte enligt WHO. Värden på 42–47 mmol/mol motsvarar prediabetes enligt båda systemen.

Samstämmighet med glukosbaserad diagnostik

HbA1c ska värderas tillsammans med övriga glukosprover när sådana finns. Om både HbA1c och fasteglukos ligger inom diabetesområdet är diabetesdiagnosen fastställd. Något annat bekräftande prov krävs då inte, även om patienten saknar symtom.

Om HbA1c och fasteglukos inte är samstämmiga bör resultatet inom diabetesområdet upprepas. I oklara fall bör helst OGTT genomföras. OGTT kvarstår som referensmetod när den biokemiska diagnostiken inte ger ett entydigt svar.

Begränsningar och missvisande HbA1c

HbA1c är inte tillförlitligt i situationer där sambandet mellan HbA1c och den faktiska glukosnivån är förändrat. Ett HbA1c-värde kan då inte utan vidare användas för att bekräfta eller utesluta diabetes. Underlaget specificerar inte samtliga berörda patientgrupper, varför klinisk misstanke och avvikelse mellan HbA1c och glukosbaserade prover ska uppmärksammas.

Vid kort sjukdomstid kan HbA1c vara falskt negativt. Detta är särskilt relevant vid:

• tidig typ 1-diabetes
• akut pankreasskada

Ett HbA1c under den diagnostiska gränsen utesluter därför inte diabetes i dessa situationer. Vid misstanke om nyligen utvecklad hyperglykemi bör glukosbaserad diagnostik användas, vid behov med OGTT.

HbA1c har dessutom prognostisk betydelse på populationsnivå. Sammanställda data från 73 studier med 294 998 personer utan känd diabetes talar för att HbA1c är minst lika bra som fasteglukos, slumpmässigt plasmaglukos eller glukos efter belastning för att förutsäga kardiovaskulär risk. Detta förändrar dock inte behovet av kompletterande glukosprov när HbA1c är potentiellt missvisande eller när laboratorieresultaten inte är samstämmiga.

Cytogenetiska och molekylära fynd

Avsaknad av sjukdomsspecifika fynd

Det tillgängliga medicinska innehållet anger inga cytogenetiska eller molekylära fynd som kan kopplas till HbA1c. HbA1c är ett biokemiskt mått och underlaget beskriver inte någon kromosomavvikelse, genvariant eller molekylär markör som påverkar provets diagnostiska betydelse eller tolkning.

Underlaget innehåller inte heller sjukdomsspecifika cytogenetiska eller molekylära resultat för kronisk myeloisk leukemi. Det går därför inte att ange:

• typisk eller diagnostisk kromosomavvikelse
• berörda gener eller fusionsgener
• molekylära sjukdomsmarkörer
• diagnostiska gränser baserade på genetiska analyser
• förekomst av ytterligare kromosomavvikelser
• genetiska kriterier för sjukdomsfas
• mutationer associerade med behandlingsresistens
• molekylära svarsnivåer eller tidpunkter för uppföljning
• prognostisk betydelse av enskilda cytogenetiska eller molekylära fynd

Sådana uppgifter ska därför inte läggas till utan ett separat, sjukdomsspecifikt underlag.

Analysmetoder som nämns

Underlaget beskriver cytogenetisk analys, även benämnd kromosomanalys, som en metod där prov kan tas i samband med cristaaspiration. Ett heparinrör med venblod tas samtidigt och skickas till kromosomlaboratoriet. Beskrivningen gäller framför allt provhantering och transport. Den anger inte vilka kromosomer eller kromosomregioner som ska bedömas, vilka avvikelser som eftersöks eller hur ett analysresultat ska tolkas kliniskt.

För leukemiutredning beskrivs även helgenomsekvensering. Fibroblaster odlas från hudbiopsi för DNA-extraktion, varefter materialet analyseras tillsammans med tumörmaterial från benmärg. Detta möjliggör en jämförelse mellan konstitutionellt DNA och tumörmaterial, men underlaget redovisar inga identifierade varianter och anger inte vilka fynd som är diagnostiska, prognostiska eller behandlingsstyrande.

Klinisk tillämpning

Ett analyssvar från cytogenetik eller molekylärgenetik kan inte tolkas enbart utifrån att en analys har utförts. För klinisk handläggning krävs att svaret anger vilken avvikelse som påvisats, i vilket provmaterial den påvisats och om fyndet bedöms vara konstitutionellt eller tumörspecifikt. Dessutom behövs sjukdomsspecifika kriterier för att avgöra om fyndet är diagnostiskt, prognostiskt eller behandlingsstyrande.

Dessa tolkningsuppgifter saknas i det tillgängliga innehållet. Några specifika cytogenetiska eller molekylära fynd kan därför inte anges i detta avsnitt.

Diagnostisk utredning och differentialdiagnostiska överväganden

Praktisk diagnostisk strategi

HbA1c kan tas när som helst på dygnet och kräver varken fasta eller glukosbelastning. Provet har begränsad intraindividuell variation och är därför praktiskt vid utredning av misstänkt diabetes. Det epidemiologiska underlaget för användning av HbA1c i diagnostiken kommer huvudsakligen från vuxna, även om provet också används diagnostiskt hos yngre personer.

Ett HbA1c på ≥48 mmol/mol, motsvarande ≥6,5 %, ligger inom diabetesområdet. Hos en asymtomatisk person bör resultatet värderas tillsammans med övriga glukosprover och med hänsyn till möjliga felkällor. Kombinationen av både HbA1c och fasteglukos inom diabetesområdet är diagnostisk och kräver inte ytterligare provtagning.

Vid diagnostisk utredning kan följande prover användas:

• HbA1c
• Fasteglukos
• Slumpmässigt plasmaglukos
• Plasmaglukos två timmar efter oral glukosbelastning

Om HbA1c och fasteglukos ger samstämmiga resultat blir den diagnostiska bedömningen vanligen okomplicerad. Vid motstridiga resultat ska det värde som ligger inom diabetesområdet upprepas. I oklara fall bör i första hand oral glukosbelastning övervägas, eftersom denna undersökning fortfarande betraktas som referensmetod när övriga prov inte ger ett entydigt svar.

Differentialdiagnostik vid oväntat HbA1c

När HbA1c inte överensstämmer med plasmaglukos eller den kliniska bilden bör utredningen i första hand inriktas på tillstånd som förändrar sambandet mellan glukosnivå och hemoglobinets glykering. Ett avvikande HbA1c behöver då inte innebära att patientens faktiska glukosnivå är motsvarande hög eller låg.

HbA1c kan ge falskt negativt resultat vid kort sjukdomsduration, särskilt vid tidig typ 1-diabetes eller akut skada på pankreas. Eftersom HbA1c speglar medelglukos under de senaste sex till åtta veckorna kan en snabbt utvecklad hyperglykemi ännu inte ha hunnit ge motsvarande HbA1c-stegring. Vid misstanke om ett sådant förlopp ska aktuell glukosnivå därför väga tyngre än ett normalt HbA1c.

Falskt lågt HbA1c kan ses vid:

• Blödning
• Blodtransfusion
• Järnsubstitution
• Vitamin B12-substitution
• Anemi
• Hemolys
• Hemoglobinopatier, exempelvis talassemi

Dessa tillstånd bör efterfrågas i anamnesen och vägas in innan diabetes utesluts eller graden av glukosstegring bedöms. Uppgift om nylig transfusion, blödning eller insatt substitutionsbehandling är särskilt relevant när ett HbA1c-värde förändrats oväntat mellan två provtagningar.

Särskilda överväganden under graviditet

Under graviditet medför fysiologisk utspädning att HbA1c blir lägre än hos icke-gravida kvinnor med motsvarande glukosnivåer. HbA1c kan därför inte ensamt användas för att bedöma glukosmönster eller variationer över dygnet. Vid snabba förändringar, dehydrering eller ödem kan även kontinuerlig glukosmätning behöva verifieras med kapillärt glukos.

Den diagnostiska slutsatsen ska således bygga på samstämmighet mellan HbA1c, aktuella glukosvärden och patientens kliniska situation. Ett HbA1c som är oförenligt med övriga fynd ska inte accepteras okritiskt, utan föranleda riktad genomgång av möjliga biologiska felkällor och kompletterande glukosbaserad diagnostik.