HbA1c

Sammanfattning

HbA1c är den fraktion av hemoglobin A som har glukos icke-enzymatiskt bundet till det N-terminala valinet på β-kedjan. Eftersom erytrocyterna lever i omkring 120 dagar speglar HbA1c ett viktat medelvärde av blodglukos under de senaste två till tre månaderna, där den senaste månaden står för ungefär hälften [1,2]. I Sverige rapporteras HbA1c sedan 2011 enbart i IFCC-enheten mmol/mol [3].

HbA1c ≥48 mmol/mol (6,5 %) ligger i diabetesområdet enligt WHO, International Expert Committee och ADA [4,5,6]. Enligt svensk praxis sedan 2014 krävs två värden ≥48 mmol/mol vid olika tillfällen, eller ett värde ≥48 mmol/mol tillsammans med fP-glukos eller tvåtimmarsvärde vid OGTT i diabetesområdet. HbA1c används för diagnostik bara hos icke-gravida vuxna med misstänkt typ 2-diabetes, och inte vid misstänkt typ 1-diabetes, hyperglykemisymtom, kort sjukdomsduration, anemi, hemoglobinopati eller njursvikt [2]. Ett värde under 48 mmol/mol utesluter inte diabetes.

Socialstyrelsen föreslår behandlingsmålet HbA1c under 52 mmol/mol med individuell anpassning och 70 mmol/mol som övre riktvärde [7]. ADA anger under 53 mmol/mol för många icke-gravida vuxna [8]. Tillstånd som förändrar erytrocyternas livslängd, liksom vissa hemoglobinvarianter, ger missvisande värden, och då används plasmaglukos, kontinuerlig glukosmätning (CGM), fruktosamin eller glykerat albumin. HbA1c kontrolleras ungefär var tredje månad tills behandlingsmålet nåtts och därefter minst två gånger per år [1,8].

Biokemi och kinetik

Glykering av hemoglobin

Glykering är en icke-enzymatisk bindning av glukos till fria aminogrupper på proteiner. Graden av glykering bestäms av glukoskoncentrationen och av hur länge proteinet exponeras. HbA1c definieras som hemoglobin A med glukos bundet till det N-terminala valinet på en eller båda β-kedjorna [1]. Reaktionen går via en labil Schiff-bas, pre-HbA1c, som bildas snabbt vid hyperglykemi, till en stabil och irreversibel produkt [1,3]. Moderna metoder avlägsnar eller mäter inte den labila fraktionen [1].

Glukos binder också till valinet på α-kedjan och till ett femtontal lysinrester. Dessa addukter svarar för ungefär hälften av det glykerade hemoglobin som mäts med boronataffinitet, och sådana metoder kalibreras därför för att ge resultat som motsvarar HbA1c [1,9].

Vilken tidsperiod HbA1c speglar

Erytrocyternas medellivslängd är omkring 120 dagar, och HbA1c speglar därför i praktiken medelglukos under de föregående 60 till 90 dagarna [1]. Bidraget är inte jämnt fördelat. Ungefär 50 % av HbA1c bestäms av glukosnivån den senaste månaden, medan perioden mer än 90 dagar före provtagningen bidrar med omkring 10 % [2]. I en kinetisk studie av nydiagnostiserad typ 2-diabetes sjönk HbA1c linjärt under de första två månaderna efter akut normalisering av fP-glukos, med en halveringstid på 34,6 ± 10,1 dagar. Viktfunktionen sträckte sig ungefär 100 dagar bakåt och var störst för dagarna närmast provtagningen [10].

Erytrocyternas överlevnad varierar mellan individer, vilket förklarar en del av skillnaden mellan HbA1c och uppmätt medelglukos hos personer med samma glukosnivå [1]. Förlängd eller förkortad överlevnad, och en stor andel nybildade erytrocyter, kan påverka HbA1c påtagligt [2].

Samband med medelglukos

I ADAG-studien ingick 507 personer med typ 1-diabetes, typ 2-diabetes eller utan diabetes, med omkring 2 700 glukosvärden per person under tre månader. Sambandet var linjärt: medelglukos (mg/dL) = 28,7 × HbA1c (%) − 46,7, med R² 0,84 [11]. En förändring av HbA1c med 1 procentenhet, ungefär 11 mmol/mol, motsvarar cirka 1,6 mmol/L i medelglukos [1].

Enheter, standardisering och analysmetoder

IFCC och NGSP

Referensmetoden från IFCC (International Federation of Clinical Chemistry and Laboratory Medicine) klyver hemoglobin med endoproteinas Glu-C och separerar glykerade och icke-glykerade N-terminala hexapeptider från β-kedjan med högupplösande vätskekromatografi (HPLC), följt av masspektrometri eller kapillärelektrofores. Resultatet anges som mmol glykerat hemoglobin per mol hemoglobin. Metoden används inte för patientprover utan för att kalibrera tillverkarnas rutinmetoder [1]. NGSP (National Glycohemoglobin Standardization Program) standardiserar i stället mot den katjonbytesmetod som användes i DCCT, och resultatet anges i procent [1]. ADA, EASD, IDF och IFCC enades 2007 om att IFCC:s referensmetod är den enda giltiga förankringen för standardisering [9].

Sambandet mellan systemen är linjärt och beskrivs av masterekvationen [9]:

• NGSP (%) = 0,0915 × IFCC (mmol/mol) + 2,15
• IFCC (mmol/mol) = 10,93 × NGSP (%) − 23,5

IFCC-värdena är beräknade med masterekvationen och stämmer med ADA:s omräkningstabell [8,9]. Medelglukos är beräknat med ADAG-ekvationen och är ett populationsgenomsnitt med stor individuell spridning [8,11].

Svensk standardisering och kvalitetssäkring

Sverige hade tidigare en egen standardisering mot katjonbytesmetoden Mono S, som gav lägre procentvärden än NGSP. HbA1c 6,0 % enligt Mono S motsvarade 6,9 % enligt NGSP och 52 mmol/mol enligt IFCC. Från 1 september 2010 rapporterades resultaten både i Mono S-procent och i mmol/mol, och från 1 januari 2011 enbart i mmol/mol [3]. Äldre svenska procentvärden kan därför inte jämföras direkt med internationella procentvärden.

Svenska laboratorier deltar i extern kvalitetssäkring genom Equalis [3]. Det noggrannhetskrav som Svensk förening för klinisk kemi och Equalis har enats om innebär en största tillåten avvikelse från referensmetodens värde på 3,5 mmol/mol, ungefär 7 %, vid nivån 48 mmol/mol [2].

Analysmetoder

Rutinmetoderna bygger antingen på separation av hemoglobinfraktioner eller på en kemisk reaktion med det glykerade N-terminala valinet [9].

Resultat från metoder med olika mätprinciper korrelerar väl, och ingen metodtyp har visats vara kliniskt överlägsen [1]. Laddningsbaserade metoder har fördelen att laboratoriet kan upptäcka en hemoglobinvariant [1,9]. Karolinska Universitetslaboratoriet analyserar till exempel B-HbA1c med kapillärelektrofores [12].

En metaanalys av 60 studier med 13 patientnära instrument visade att de flesta hade negativ systematisk avvikelse och stor spridning [1]. Enligt den svenska rekommendationen får patientnära HbA1c användas för diagnostik om instrumentet uppfyller noggrannhetskravet och följs med extern kvalitetssäkring [2]. ADA begränsar diagnostisk patientnära analys till instrument som är godkända för diagnostik och som används av utbildad personal i laboratorier med certifierad kvalitetsstyrning [6].

Referensintervall och diagnostiska gränser

Svenska laboratorier anger referensintervallet 27–42 mmol/mol för personer under 50 år och 31–46 mmol/mol från 50 års ålder [2,12]. Åldersindelningen speglar att HbA1c stiger med ungefär 0,1 procentenhet, cirka 1 mmol/mol, per decennium efter 30 års ålder även hos personer utan diabetes [1,9]. Referensintervallet beskriver fördelningen hos friska och får inte förväxlas med den diagnostiska gränsen eller med behandlingsmål [1,2]. Den övre delen av referensintervallet överlappar dessutom de intervall som anges som förhöjd risk för diabetes.

HbA1c vid diagnostik

Diagnostiska gränser

WHO accepterade 2011 HbA1c som diagnostiskt prov med gränsen 48 mmol/mol (6,5 %), under förutsättning att analysen är standardiserad mot den internationella referensen med sträng kvalitetssäkring och att inget tillstånd förhindrar korrekt mätning [4,9]. Gränsen valdes där förekomsten av retinopati tydligt ökar [2]. I ett underlag från omkring 28 000 personer i nio länder var måttlig retinopati i praktiken obefintlig under 6,5 % [5]. WHO bedömde underlaget som otillräckligt för en formell rekommendation om värden under 48 mmol/mol och betonade att ett lägre värde inte utesluter diabetes som påvisats med glukos [2,4].

International Expert Committee avstod från begreppet prediabetes eftersom risken för diabetes ökar kontinuerligt med HbA1c [5]. ADA understryker också att risken är kontinuerlig och sträcker sig under intervallets nedre gräns [6]. Den svenska rekommendationen från Svensk förening för diabetologi (SFD) anger åtgärder vid 42–47 mmol/mol: överväg OGTT, ge levnadsvaneråd, skatta den kardiovaskulära risken och kontrollera HbA1c igen efter 6 till 12 månader [2].

Bekräftelse av diagnosen

Enligt svensk praxis ställs diagnosen med HbA1c på något av följande sätt [2]:

• två HbA1c ≥48 mmol/mol, där det andra provet tas en annan dag, helst inom två veckor
• ett HbA1c ≥48 mmol/mol med samtidigt fP-glukos ≥7,0 mmol/L, eller tvåtimmarsvärde vid OGTT ≥11,1 mmol/L i venös plasma (≥12,2 mmol/L kapillärt)

P-glukos tas samtidigt med HbA1c, så att uttalad hyperglykemi inte förbises [2]. Vid klassiska hyperglykemisymtom eller hyperglykemisk kris räcker P-glukos ≥11,1 mmol/L i venös plasma (≥12,2 mmol/L kapillärt), och HbA1c visar då hur länge hyperglykemin har pågått [2,6]. Vid diskordanta resultat upprepas det prov som ligger i diabetesområdet, efter genomgång av faktorer som kan påverka HbA1c eller glukos. Värden nära gränsen följs upp med nytt prov efter 3 till 6 månader [6].

HbA1c och glukoskriterierna identifierar delvis olika personer. Gränsen 48 mmol/mol identifierar omkring en tredjedel färre personer med diabetes än gränsen 7,0 mmol/L för fP-glukos, och samstämmigheten mellan HbA1c och fP-glukos var 47 % i en studie [2]. HbA1c har också lägre sensitivitet än tvåtimmarsvärdet vid OGTT [6]. HbA1c är därför ett komplement till glukosbaserad diagnostik, inte en ersättning [2].

När HbA1c inte ska användas för diagnostik

Enligt den svenska rekommendationen ska HbA1c inte användas för diagnostik vid [2]:

• misstänkt typ 1-diabetes
• barn och unga under 20 år
• graviditet och de första två månaderna efter förlossning
• misstänkt diabetesduration kortare än två månader
• misstänkta hyperglykemisymtom, då glukosbaserad diagnostik alltid ska användas
• akut sjukdom som misstänks utlösa diabetes
• glukoshöjande läkemedel som påbörjats inom två månader, till exempel glukokortikoider eller antipsykotika
• skada på eller operation av pankreas
• njursvikt, leversvikt eller hivinfektion
• anemi eller hemoglobinopati

Vid snabbt insjuknande, typiskt vid typ 1-diabetes, har HbA1c inte hunnit stiga i takt med glukosnivån [5]. ADA rekommenderar glukosbaserad diagnostik vid vissa hemoglobinvarianter, graviditet, brist på glukos-6-fosfatdehydrogenas (G6PD), hiv och tillstånd med förändrad erytrocytomsättning [6]. HbA1c är mindre lämpligt för att påvisa graviditetsdiabetes, som utreds med OGTT [1]. Efter graviditetsdiabetes föredras OGTT 4 till 12 veckor post partum, eftersom HbA1c då kan vara sänkt av graviditetens ökade erytrocytomsättning och av blödning vid förlossningen [13].

flowchart TD
A["Misstänkt diabetes hos<br>icke-gravid vuxen"] --> B["Bedöm om HbA1c<br>kan användas"]
B -->|"Nej"| C["Glukosbaserad diagnostik<br>fP-glukos, OGTT eller<br>P-glukos vid symtom"]
B -->|"Ja"| D["HbA1c och samtidigt<br>P-glukos"]
D -->|"Under 42"| E["Diabetes inte påvisad<br>OGTT vid kvarstående<br>misstanke"]
D -->|"42 till 47"| F["Hög risk<br>överväg OGTT, nytt<br>HbA1c om 6 till 12 månader"]
D -->|"48 eller högre"| G["Bekräfta med nytt HbA1c<br>inom två veckor, fP-glukos<br>eller OGTT"]
G -->|"I diabetesområdet"| H["Diabetes"]
G -->|"Under gränsen"| I["Diskordans: sök felkällor,<br>upprepa avvikande prov<br>eller gör OGTT"]

Felkällor

Felkällorna är biologiska, när sambandet mellan glukosnivå och glykering förändras, eller analytiska, när ett ämne stör mätningen. Biologiska felkällor påverkar alla metoder. Analytiska felkällor är metodberoende och har i flera fall bara visats med äldre metoder [1].

ADA anger att svarta personer i genomsnitt har omkring 0,3 procentenheter högre HbA1c än vita och latinamerikaner, men att sambandet mellan HbA1c och komplikationsrisk förefaller vara detsamma. Etnicitet ska inte användas som ersättning för de genetiska faktorer som kan påverka HbA1c [6,8].

Hemoglobinvarianter

Omkring 99 % av de strukturella varianterna hör till typerna HbS, HbC, HbE och HbD [9]. Heterozygota former ger ingen hemolytisk sjukdom och har ett N-terminalt valin på β-kedjan, så HbA1c kan mätas korrekt om laboratoriet använder en metod utan interferens från den aktuella varianten [1,9]. Hos homozygota (HbSS, HbCC, HbEE) och vid dubbel heterozygoti som HbSC saknas HbA, och HbA1c kan då inte mätas alls [1]. HbF saknar β-kedjor, och γ-kedjan har ett N-terminalt glycin i stället för valin, så HbF glykeras bara på lysinrester. Med immunkemiska metoder och boronataffinitet ger förhöjt HbF därför falskt lågt HbA1c, och felet blir betydande när HbF överstiger 10 till 15 % [9].

En variant bör misstänkas vid HbA1c under referensintervallet eller över 140 mmol/mol (15 %), vid tydlig diskordans mot glukosvärden, vid ett plötsligt hopp efter byte av analysmetod och vid anemi med avvikande erytrocytindex [1,14].

Oväntat HbA1c i praktiken

När HbA1c och glukosvärden konsekvent skiljer sig åt ska båda proven granskas, inklusive möjligheten till analytisk interferens [6]. Laboratoriet bör upprepa ett oväntat lågt eller mycket högt värde, helst med en metod som bygger på en annan mätprincip, och informera om misstänkt variant eller erytrocytdestruktion [1]. Kliniskt efterfrågas blödning, transfusion, pågående anemibehandling, graviditet, njur- och leversjukdom samt läkemedel. Kapillära glukosprofiler före och efter måltid, CGM eller ett alternativt glykeringsmått kan avgöra vilket prov som är missvisande innan behandlingen ändras [14]. HbA1c efter nylig transfusion bör betraktas som ej tolkbart [14].

Alternativ när HbA1c är opålitligt

Fruktosamin och glykerat albumin

Fruktosamin mäter glykerade serumproteiner, framför allt albumin, och glykerat albumin anges som andel av totalalbuminet. Båda speglar glukosnivån under de senaste två till fyra veckorna [8]. Efter akut glukosnormalisering sjönk glykerat albumin och fruktosamin med halveringstider på 17 respektive 12 dagar [10]. Proven är användbara vid homozygota hemoglobinvarianter och förändrad erytrocytomsättning, men de är inte standardiserade och saknar fastställda behandlingsmål. De har kopplats till långsiktiga komplikationer i epidemiologiska kohortstudier, men kliniska prövningar är få och underlaget är betydligt svagare än för HbA1c [1,8]. Fruktosamin kan bli falskt lågt vid hypoalbuminemi, till exempel vid nefrotiskt syndrom eller svår leversjukdom [14].

Mått från kontinuerlig glukosmätning

Internationell konsensus anger mål för CGM-mått. Tolkningen bygger helst på 14 dagars registrering med sensorn aktiv minst 70 % av tiden [8,16].

TIR 70 % motsvarade ett HbA1c på cirka 53 mmol/mol (7 %) och TIR 50 % cirka 64 mmol/mol (8 %). Varje ökning av TIR med 10 procentenheter motsvarade en sänkning av HbA1c med ungefär 5 mmol/mol [16]. Vid typ 1-diabetes under graviditet är målet över 70 % av tiden inom 3,5–7,8 mmol/L [16].

Glucose management indicator (GMI) uppskattar HbA1c ur CGM-medelglukos: GMI (mmol/mol) = 12,71 + 4,70587 × medelglukos (mmol/L), beräknat på minst 10 och helst 14 dagars data. GMI och laboratoriets HbA1c skilde sig med 0,5 procentenheter eller mer hos 28 % av 528 personer. En konsekvent skillnad hos en individ tyder på avvikande erytrocytöverlevnad eller glykeringshastighet [17]. GMI ska inte användas som uppskattning av HbA1c under graviditet [13].

HbA1c och risk för komplikationer

Sambandet mellan HbA1c och komplikationer är kontinuerligt och utan tröskel. I UKPDS 35 var varje procentenhet lägre uppdaterat medel-HbA1c associerad med 37 % lägre risk för mikrovaskulära komplikationer (95 % KI 33–41), 14 % lägre risk för hjärtinfarkt (8–21) och 21 % lägre diabetesrelaterad dödlighet (15–27) [18]. I DCCT var varje relativ sänkning av HbA1c med 10 % associerad med 44 % lägre risk för progression av retinopati [1].

Källor till tabellen: DCCT [8,19], DCCT/EDIC [8,20], UKPDS 33 [21], UKPDS uppföljning [22], ACCORD [23], ADVANCE [24], VADT [25]. Värden i mmol/mol är omräknade med masterekvationen.

Vid typ 1-diabetes och nydiagnostiserad typ 2-diabetes minskar en lägre HbA1c-nivå de mikrovaskulära komplikationerna, och effekten på hjärt-kärlsjukdom visar sig först efter lång tid [19,20,22,26]. Hos personer med lång diabetesduration och hög kardiovaskulär risk gav sänkning till nära normala nivåer ingen signifikant minskning av större kardiovaskulära händelser på 3,5 till 5,6 år, och i ACCORD ökade dödligheten [23,24,25,26]. Enligt ESC 2023 minskar en sänkt HbA1c framför allt de mikrovaskulära komplikationerna, särskilt vid nivåer under 53 mmol/mol (7 %). En metaanalys av UKPDS, ADVANCE, ACCORD och VADT med 27 049 deltagare visade färre större kardiovaskulära händelser, drivet av färre hjärtinfarkter, men ingen effekt på hjärtsvikt eller stroke [26]. Den ytterligare minskningen av mikrovaskulära komplikationer vid sänkning från 53 till 42 mmol/mol är absolut sett liten och kan uppvägas av hypoglykemirisken vid behandling med insulin eller insulinfrisättande läkemedel [8].

Behandlingsmål

Svenska mål

Socialstyrelsens nationella riktlinjer för diabetesvård (2018) föreslår behandlingsmålet HbA1c under 52 mmol/mol för både typ 1- och typ 2-diabetes. Ett övre riktvärde kan vara 70 mmol/mol, eftersom risken för komplikationer ökar kraftigt vid och över denna nivå. Nydiagnostiserad diabetes, låg debutålder och låg risk för oupptäckt hjärt-kärlsjukdom kan motivera värden i eller nära normalområdet. Frekvent svår hypoglykemi, svåra komplikationer, annan sjukdom och begränsad förväntad överlevnad kan motivera en högre nivå [7]. Socialstyrelsens målnivåer anger att färre än 20 % av personerna med typ 1-diabetes och färre än 10 % av personerna med typ 2-diabetes ska ha HbA1c över 70 mmol/mol, mätt i Nationella diabetesregistret (NDR) [7]. Socialstyrelsen betonar att målen är konsensusbaserade.

Internationella riktlinjer

ADA 2026 anger HbA1c under 53 mmol/mol (7 %) för många icke-gravida vuxna utan svår hypoglykemi. Under 48 mmol/mol (6,5 %) kan vara lämpligt vid god hälsa och låg behandlingsrisk, och mindre stränga mål, till exempel upp till 64 mmol/mol (8 %), vid komplex hälsa eller begränsad förväntad överlevnad. Svår eller upprepad hypoglykemi är en absolut indikation att ändra behandlingen [8]. ESC 2023 betonar individuella HbA1c-mål och minimal tid i hypoglykemi, och hänvisar till en konsensus om tid i hypoglykemi under 1 %, motsvarande under 15 minuter per dygn, vid hög kardiovaskulär risk. Vid typ 2-diabetes och aterosklerotisk hjärt-kärlsjukdom rekommenderas SGLT2-hämmare eller GLP-1-receptoragonister oberoende av glukoskontrollen [26]. Vid diabetes och kronisk njursjukdom rekommenderar KDIGO ett individuellt mål mellan under 48 och under 64 mmol/mol (6,5–8,0 %) [15].

Äldre och sköra

ADA delar in äldre efter hälsotillstånd. Komplex eller intermediär hälsa innebär till exempel minst tre kroniska sjukdomar, flera funktionsnedsättningar eller lätt till måttlig kognitiv svikt. Mycket komplex hälsa innebär till exempel långtidsvård, sjukdom i slutstadiet eller måttlig till svår kognitiv svikt [8,27]. Vid njursvikt, nylig blödning eller erytropoetinbehandling, som är vanliga hos äldre, kan HbA1c vara missvisande, och målen sätts då med plasmaglukos eller CGM [27].

Graviditet och planerad graviditet

Förhöjt HbA1c under de första tio graviditetsveckorna är associerat med ökad risk för missbildningar. Lägst risk för missbildningar, preeklampsi och prematur förlossning ses vid HbA1c under 48 mmol/mol före konception [13]. Under graviditet sjunker HbA1c fysiologiskt på grund av ökad erytrocytomsättning, och eftersom HbA1c är ett integrerat mått på glukosnivån fångar det inte fullt ut den postprandiella hyperglykemi som driver makrosomi. HbA1c ersätter därför inte egenmätning eller CGM, och det kan behöva kontrolleras varje månad [1,13].

Kontrollfrekvens och tolkning av förändringar

HbA1c tas vid diagnos och därefter ungefär var tredje månad tills det individuella målet nåtts. Vid stabil glukoskontroll inom målet räcker minst två gånger per år. Tätare kontroller behövs vid ändrad behandling, frekvent eller svår hypo- eller hyperglykemi och ändrat hälsotillstånd [1,8]. Personer med diabetes som läggs in på sjukhus bör få HbA1c analyserat om inget värde finns från de senaste tre månaderna [1].

Efter en kraftig glukossänkning har ungefär halva den slutliga minskningen av HbA1c skett efter cirka fem veckor, och därefter sjunker värdet långsammare [10]. Ett prov efter en månad visar alltså riktningen, medan kontroll ungefär var tredje månad avgör om målet nåtts [8]. En skillnad på cirka 5 mmol/mol (0,5 procentenheter) mellan två prov brukar räknas som en verklig förändring, medan skillnader på omkring 3 mmol/mol kan bero på analytisk variation [1,9].

Vid HbA1c 42–47 mmol/mol tas nytt prov efter 6 till 12 månader. Under 42 mmol/mol görs en individuell riskbedömning, eftersom till exempel tidigare graviditetsdiabetes, uttalad hereditet eller övergående hyperglykemi vid akut sjukdom kan innebära hög risk trots normalt HbA1c [2].

Källor

1. Sacks DB, Arnold M, Bakris GL m.fl. Guidelines and Recommendations for Laboratory Analysis in the Diagnosis and Management of Diabetes Mellitus. Diabetes Care 2023. PMID: 37471273
2. Lilja M, Jansson S, Alvarsson M m.fl. HbA1c blir kompletterande metod för diagnostik av diabetes. Samordnat införande i Sverige januari 2014. Läkartidningen 2013. PMID: 24494398
3. Landin-Olsson M, Jeppsson JO, Nordin G. HbA1c: ny standardisering införs i Sverige. Den nya enheten blir mmol/mol. Läkartidningen 2010. PMID: 21294350
4. World Health Organization. Use of Glycated Haemoglobin (HbA1c) in the Diagnosis of Diabetes Mellitus: Abbreviated Report of a WHO Consultation. WHO 2011. PMID: 26158184
5. International Expert Committee. International Expert Committee report on the role of the A1C assay in the diagnosis of diabetes. Diabetes Care 2009. PMID: 19502545
6. American Diabetes Association Professional Practice Committee for Diabetes. 2. Diagnosis and Classification of Diabetes: Standards of Care in Diabetes-2026. Diabetes Care 2026. PMID: 41358893
7. Socialstyrelsen. Nationella riktlinjer för diabetesvård: stöd för styrning och ledning. Artikelnummer 2018-10-25, reviderad 2026. https://www.socialstyrelsen.se/contentassets/f0bc11a3e04142c8a1c139e67cc0c8a1/2018-10-25.pdf (läst 2026-10-06)
8. American Diabetes Association Professional Practice Committee for Diabetes. 6. Glycemic Goals, Hypoglycemia, and Hyperglycemic Crises: Standards of Care in Diabetes-2026. Diabetes Care 2026. PMID: 41358894
9. Weykamp C. HbA1c: a review of analytical and clinical aspects. Ann Lab Med 2013. PMID: 24205486
10. Tahara Y, Shima K. Kinetics of HbA1c, glycated albumin, and fructosamine and analysis of their weight functions against preceding plasma glucose level. Diabetes Care 1995. PMID: 7497851
11. Nathan DM, Kuenen J, Borg R m.fl. Translating the A1C assay into estimated average glucose values. Diabetes Care 2008. PMID: 18540046
12. Karolinska Universitetslaboratoriet. Hemoglobin A1c, B- (analysanvisning). Reviderad 2026-03-16. https://www.karolinska.se/pta/klinisk-kemi/hemoglobin-a1c-b-/ (läst 2026-10-06)
13. American Diabetes Association Professional Practice Committee for Diabetes. 15. Management of Diabetes in Pregnancy: Standards of Care in Diabetes-2026. Diabetes Care 2026. PMID: 41358885
14. Radin MS. Pitfalls in hemoglobin A1c measurement: when results may be misleading. J Gen Intern Med 2014. PMID: 24002631
15. de Boer IH, Khunti K, Sadusky T m.fl. Diabetes Management in Chronic Kidney Disease: A Consensus Report by the American Diabetes Association (ADA) and Kidney Disease: Improving Global Outcomes (KDIGO). Diabetes Care 2022. PMID: 36189689
16. Battelino T, Danne T, Bergenstal RM m.fl. Clinical Targets for Continuous Glucose Monitoring Data Interpretation: Recommendations From the International Consensus on Time in Range. Diabetes Care 2019. PMID: 31177185
17. Bergenstal RM, Beck RW, Close KL m.fl. Glucose Management Indicator (GMI): A New Term for Estimating A1C From Continuous Glucose Monitoring. Diabetes Care 2018. PMID: 30224348
18. Stratton IM, Adler AI, Neil HA m.fl. Association of glycaemia with macrovascular and microvascular complications of type 2 diabetes (UKPDS 35): prospective observational study. BMJ 2000. PMID: 10938048
19. Diabetes Control and Complications Trial Research Group, Nathan DM, Genuth S m.fl. The effect of intensive treatment of diabetes on the development and progression of long-term complications in insulin-dependent diabetes mellitus. N Engl J Med 1993. PMID: 8366922
20. Nathan DM, Cleary PA, Backlund JY m.fl. Intensive diabetes treatment and cardiovascular disease in patients with type 1 diabetes. N Engl J Med 2005. PMID: 16371630
21. UK Prospective Diabetes Study (UKPDS) Group. Intensive blood-glucose control with sulphonylureas or insulin compared with conventional treatment and risk of complications in patients with type 2 diabetes (UKPDS 33). Lancet 1998. PMID: 9742976
22. Holman RR, Paul SK, Bethel MA m.fl. 10-year follow-up of intensive glucose control in type 2 diabetes. N Engl J Med 2008. PMID: 18784090
23. Action to Control Cardiovascular Risk in Diabetes Study Group, Gerstein HC, Miller ME m.fl. Effects of intensive glucose lowering in type 2 diabetes. N Engl J Med 2008. PMID: 18539917
24. ADVANCE Collaborative Group, Patel A, MacMahon S m.fl. Intensive blood glucose control and vascular outcomes in patients with type 2 diabetes. N Engl J Med 2008. PMID: 18539916
25. Duckworth W, Abraira C, Moritz T m.fl. Glucose control and vascular complications in veterans with type 2 diabetes. N Engl J Med 2009. PMID: 19092145
26. Marx N, Federici M, Schütt K m.fl. 2023 ESC Guidelines for the management of cardiovascular disease in patients with diabetes. Eur Heart J 2023. PMID: 37622663
27. American Diabetes Association Professional Practice Committee for Diabetes. 13. Older Adults: Standards of Care in Diabetes-2026. Diabetes Care 2026. PMID: 41358888