Nucleotide Degradation and Disorders

Sammanfattning

Rubbningar i purin- och pyrimidinomsättningen är biokemiska sjukdomar som kan ge ospecifika neurologiska, psykiatriska manifestationer eller manifestationer från flera organsystem och därför förbises, särskilt vid debut i vuxen ålder. Misstanke bör väckas vid odiagnostiserade neurologiska tillstånd med fluktuerande eller fortskridande förlopp, selektiv talpåverkan eller ovanlig självvald kost, framför allt när tydlig förvärvad orsak saknas. Utredningen utgår från fenotyp och objektiva fynd och kan omfatta puriner och pyrimidiner i urin samt bred metabolisk screening med ammoniak, polyoler i serum, aminosyror i plasma och mycket långkedjiga fettsyror. Diagnosen kan bekräftas genom hypotesstyrd genpanel eller exom- eller genomsekvensering, men ett negativt genetiskt resultat utesluter inte sjukdom och måste värderas tillsammans med metabolisk analys. Underlaget medger inga sjukdomsspecifika rekommendationer för akut behandling, uratsänkande terapi, dosering, behandlingsmål eller uppföljning.

Purinnedbrytning och uratbildning

Det saknas medicinskt innehåll om purinnedbrytning och uratbildning som kan ligga till grund för detta avsnitt. Någon evidensbaserad beskrivning av nedbrytningsvägar, enzymer, metaboliter eller uratutsöndring kan därför inte ges utan att uppgifter tillförs som inte stöds av det tillgängliga kunskapsunderlaget.

Uratutsöndring via njure och tarm

Det saknas medicinska uppgifter som beskriver uratutsöndringen via njurarna och tarmen. Det går därför inte att på ett evidensbaserat sätt redogöra för:

• hur stor andel av uratutsöndringen som sker via respektive organ
• glomerulär filtration eller tubulär transport av urat
• eventuell återresorption och sekretion i njurtubuli
• transportörer eller enzymer som reglerar uratnivån
• tarmens bidrag till uratutsöndringen
• hur njurfunktion, läkemedel eller andra kliniska faktorer påverkar utsöndringen
• mekanismer bakom nedsatt respektive ökad uratutsöndring
• diagnostiska metoder för att skilja överproduktion från nedsatt utsöndring

De tillgängliga uppgifterna om njurarna avser huvudsakligen ultraljudsundersökning av njurarnas artärcirkulation, njurbiopsi och bedömning av potentiella njurdonatorer. Dessa uppgifter kan inte användas för att beskriva urattransport eller uratutsöndring. Någon motsvarande information om uratutsöndring via tarmen finns inte heller. En kliniskt användbar framställning kräver därför kompletterande uppgifter om uratets transportvägar i njurarna och tarmen samt deras fysiologiska och patologiska reglering.

Hyperurikemi: mekanismer, orsaker och riskfaktorer

Det saknas medicinska uppgifter som specifikt beskriver hyperurikemi. Någon evidensbaserad redogörelse för tillståndets mekanismer, etiologi eller riskfaktorer kan därför inte ges.

Mekanismer

Tillgängliga uppgifter anger inte:

• hur hyperurikemi definieras biokemiskt
• vilka referensintervall eller diagnostiska gränsvärden som ska användas
• betydelsen av ökad uratbildning respektive minskad uratutsöndring
• hur njure och tarm bidrar till uppkomsten av hyperurikemi
• vilka transportproteiner, enzymer eller reglerande faktorer som är involverade
• hur vätskestatus eller förändrad njurfunktion påverkar uratkoncentrationen

Det går därför inte att ange någon mekanistisk indelning eller bedöma den relativa betydelsen av produktion och utsöndring.

Orsaker

Underlaget ger inte stöd för att klassificera hyperurikemi som primär eller sekundär och beskriver inte några medfödda, metabola, hematologiska, onkologiska, renala eller läkemedelsrelaterade orsaker. Det saknas även uppgifter om kost, alkohol, kroppssammansättning, katabola tillstånd eller ökad cellomsättning som möjliga etiologiska faktorer.

Flera tillstånd och exponeringar nämns i andra kliniska sammanhang, bland annat:

• nedsatt njurfunktion
• dehydrering och andra förändringar i volymstatus
• behandling med diuretika
• litiumbehandling
• diabetes mellitus
• cytostatikabehandling
• osmotisk diures
• parenteral nutrition

Dessa uppgifter avser dock andra sjukdomstillstånd eller komplikationer. De visar inte att faktorerna orsakar hyperurikemi och kan därför inte användas för etiologisk klassificering i detta avsnitt.

Riskfaktorer och klinisk bedömning

Det saknas stöd för att ange riskfaktorer för hyperurikemi eller för att gradera patientens risk. Någon evidensbaserad bedömning kan därför inte göras utifrån exempelvis ålder, kön, njurfunktion, läkemedelsbehandling, samsjuklighet, kostvanor eller ärftlighet.

Underlaget medger inte heller rekommendationer om:

• vilka patienter som bör provtas
• när ett förhöjt uratvärde bör kontrolleras på nytt
• vilka kompletterande prover som bör tas
• hur läkemedelslistan ska värderas
• när bakomliggande sjukdom bör misstänkas
• när specialistbedömning är indicerad

Specifika uppgifter om hyperurikemins definition, patofysiologi, orsaker och dokumenterade riskfaktorer behöver tillföras innan kliniskt användbara beslutspunkter kan anges.

Mononatriumuratkristallisation och vävnadsinlagring

Det saknas medicinska uppgifter som beskriver mononatriumuratkristallisation och vävnadsinlagring. Någon evidensbaserad redogörelse för kristallbildningens fysikalisk-kemiska förutsättningar, anatomiska fördelning eller vävnadseffekter kan därför inte ges.

Kristallisation

Tillgängliga uppgifter anger inte:

• vid vilken uratkoncentration kristallisation kan uppstå
• hur temperatur, pH, jonmiljö eller vävnadens vätskeinnehåll påverkar kristallbildningen
• om kristallisation kräver långvarig hyperurikemi eller kan förekomma efter kortvariga förändringar
• hur snabbt kristaller bildas eller löses upp
• vilka lokala faktorer som gynnar kärnbildning och fortsatt kristalltillväxt
• om det finns kliniskt relevanta skillnader mellan urat i lösning och mononatriumurat i kristallform

Det går därför inte att ange något gränsvärde för kristallbildning eller beskriva vilka biologiska miljöer som särskilt främjar processen.

Anatomisk och vävnadsmässig fördelning

Underlaget beskriver inte i vilka organ eller vävnader mononatriumuratkristaller kan lagras in. Det saknas därmed stöd för att specificera:

• om inlagring främst sker i leder, periartikulära strukturer eller annan bindväv
• vilka leder eller anatomiska områden som vanligen engageras
• om brosk, synovialvävnad, senor, senskidor eller bursor kan påverkas
• om kristaller kan lagras i hud, underhud eller inre organ
• hur vävnadsfördelningen förändras över tid
• om tidigare vävnadsskada påverkar var kristaller lagras in

Någon beskrivning av makroskopiska eller mikroskopiska fynd vid vävnadsinlagring kan inte heller ges.

Lokal vävnadsreaktion

Det finns inga uppgifter om hur mononatriumuratkristaller samverkar med celler eller extracellulär vävnad. Underlaget medger därför inte en beskrivning av:

• aktivering av medfödda immunmekanismer
• rekrytering av inflammatoriska celler
• frisättning av inflammatoriska mediatorer
• skillnaden mellan asymtomatisk kristallinlagring och kliniskt manifest inflammation
• utveckling av akut respektive kronisk vävnadsreaktion
• uppkomst av strukturell vävnadsskada

Det saknas även stöd för att beskriva hur upprepade inflammatoriska episoder påverkar leder eller omkringliggande mjukdelar.

Tofusbildning och strukturella konsekvenser

Tillgängliga uppgifter behandlar inte tofusbildning. Det går därför inte att ange hur tofus definieras, var sådana förändringar vanligen uppträder eller hur de utvecklas. Underlaget anger inte heller om vävnadsinlagring kan leda till erosioner, deformitet, nedsatt rörlighet, tryckpåverkan eller annan funktionsnedsättning.

Klinisk och diagnostisk betydelse

Det saknas stöd för att koppla kristallinlagring till symtom, kliniska fynd, laboratorieprover eller bilddiagnostik. Ingen evidensbaserad vägledning kan därför ges om:

• hur mononatriumuratkristaller identifieras i aspirerat material eller vävnadsprov
• hur mikroskopiska fynd ska tolkas
• vilka bilddiagnostiska metoder som kan påvisa kristallinlagring
• hur fynd skiljs från andra kristallinlagringar eller förkalkningar
• om frånvaro av symtom utesluter vävnadsinlagring
• hur förändringar i kristallmängd ska följas över tid

För en kliniskt användbar beskrivning krävs specifika uppgifter om kristallisationens mekanismer, vävnadsfördelning, inflammatoriska effekter, tofusbildning och diagnostiska metoder.

Kristallutlöst inflammation vid gikt

Det saknas medicinska uppgifter som beskriver kristallutlöst inflammation vid gikt. Någon evidensbaserad redogörelse för hur uratkristaller initierar och vidmakthåller inflammation kan därför inte ges.

Inflammatorisk aktivering

Tillgängliga uppgifter anger inte:

• hur mononatriumuratkristaller känns igen av immunsystemet
• vilka celltyper eller receptorer som deltar i den initiala reaktionen
• vilka intracellulära signalvägar eller proteinkomplex som aktiveras
• vilka cytokiner, kemokiner eller andra inflammatoriska mediatorer som frisätts
• hur neutrofiler och andra leukocyter rekryteras till leden
• hur kristallupptag, celldöd eller frisättning av intracellulärt material påverkar inflammationen

Det går därför inte att beskriva den molekylära kedjan från vävnadsinlagrade kristaller till akut synovit utan att tillföra relevant underlag.

Akut giktattack

Underlaget innehåller inga uppgifter om den akuta giktattackens:

• typiska debut och tidsförlopp
• anatomiska fördelning
• kliniska fynd, såsom smärta, svullnad, rodnad eller värmeökning
• spontana tillbakagång
• utlösande faktorer
• systemiska inflammatoriska reaktion

Det saknas också stöd för att ange varför inflammationen kan vara mycket kraftig trots att kristaller har funnits i vävnaden före attacken, eller vilka mekanismer som bidrar till att attacken avklingar.

Kronisk inflammation och vävnadsskada

Tillgängliga uppgifter beskriver inte övergången från återkommande akuta attacker till kvarstående inflammation. Det går därför inte att redogöra för sambandet mellan mängden kristaller, tofibildning, kronisk synovit, broskskada eller bennedbrytning. Underlaget anger inte heller vilka immunologiska eller mekaniska processer som ligger bakom ledskada vid långvarig gikt.

Diagnostisk betydelse

Det saknas information om ledpunktion, synovialvätskeanalys och mikroskopisk identifiering av mononatriumuratkristaller. Följande kan därför inte anges:

• kristallernas morfologi eller optiska egenskaper
• hur provet ska tas, hanteras eller analyseras
• hur kristallfynd ska värderas i förhållande till kliniska symtom
• hur gikt skiljs från septisk artrit eller andra kristallartriter
• vilken betydelse blodprover eller bilddiagnostik har vid misstänkt kristallutlöst inflammation

Eftersom ett akut inflammerat led kan ha flera orsaker behövs specifikt underlag innan diagnostiska beslut eller differentialdiagnostiska kriterier kan formuleras.

Behandlingsprinciper

Underlaget innehåller inga uppgifter om behandling av den kristallutlösta inflammationen. Det saknas stöd för att rekommendera läkemedelsgrupp, dos, administrationssätt, behandlingstid eller val utifrån samsjuklighet och kontraindikationer. Det går inte heller att beskriva sambandet mellan behandling av en akut attack och långsiktig uratsänkande behandling.

För ett kliniskt användbart avsnitt behövs uppgifter om den immunologiska mekanismen, attackens kliniska förlopp, diagnostisk bekräftelse, viktiga differentialdiagnoser samt evidensbaserad antiinflammatorisk behandling.

Kliniska manifestationer och komplikationer

Det saknas medicinska uppgifter som beskriver kliniska manifestationer och komplikationer vid störningar i nukleotidnedbrytningen. Någon evidensbaserad redogörelse för symtombild, organpåverkan, sjukdomsförlopp eller prognos kan därför inte ges.

Klinisk bild

Tillgängliga uppgifter anger inte:

• vilka tillstånd inom nukleotidnedbrytningen som kan vara asymtomatiska
• vilka symtom och kliniska fynd som kan uppträda vid hyperurikemi
• hur akut respektive kronisk gikt yttrar sig
• vilka leder eller andra anatomiska lokaler som typiskt drabbas
• hur ett akut giktanfall debuterar, utvecklas eller klingar av
• om feber, allmänpåverkan eller lokala inflammationstecken förekommer
• hur tofi eller annan vävnadsinlagring yttrar sig kliniskt
• vilka symtom som kan uppkomma vid påverkan på njurar eller urinvägar
• om olika enzymdefekter eller medfödda metabola tillstånd ger särskilda neurologiska, hematologiska, immunologiska eller utvecklingsrelaterade manifestationer

Det går inte heller att ange vilka fynd i anamnes och status som talar för ett akut, återkommande eller kroniskt sjukdomsförlopp.

Komplikationer

Det saknas uppgifter om komplikationer till hyperurikemi, inlagring av uratkristaller och gikt. Därmed kan förekomst, riskfaktorer och klinisk betydelse inte beskrivas för:

• bestående ledskada eller funktionsnedsättning
• kronisk ledinflammation
• vävnadsskada till följd av kristallinlagring
• njurfunktionsnedsättning
• konkrementbildning eller obstruktion i urinvägarna
• komplikationer vid omfattande vävnadsinlagring
• samsjuklighet eller långsiktiga konsekvenser av långvarigt förhöjda uratnivåer

Några uppgifter om hur komplikationsrisken påverkas av sjukdomsduration, uratnivå, samsjuklighet eller behandling finns inte heller.

Särskilda patientgrupper

Det finns inget medicinskt innehåll som möjliggör en separat beskrivning av manifestationer hos barn, gravida, äldre eller patienter med nedsatt njurfunktion. Inte heller framgår om den kliniska bilden eller komplikationsmönstret skiljer sig mellan olika bakomliggande störningar i purin- eller pyrimidinomsättningen.

Kliniska varningssignaler och differentialdiagnostiska problem

Tillgängliga uppgifter definierar inga varningssignaler, akuta komplikationer eller beslutstillfällen för vidare bedömning. Det saknas även stöd för att beskriva hur manifestationerna skiljs från infektiös artrit, andra kristallartriter, inflammatorisk ledsjukdom, trauma eller andra orsaker till akut ledsmärta.

För ett kliniskt användbart avsnitt krävs specifika uppgifter om symtom, statusfynd, anatomisk fördelning, tidsförlopp, organpåverkan och dokumenterade komplikationer för de aktuella sjukdomstillstånden.

Diagnostik och differentialdiagnostik

När ska en rubbning i nukleotidomsättningen misstänkas?

Rubbningar i purin- och pyrimidinomsättningen kan ha ospecifika manifestationer och kan förbises, särskilt vid debut i vuxen ålder. Biokemisk utredning bör övervägas vid odiagnostiserade neurologiska tillstånd, framför allt när förloppet:

• fluktuerar eller fortskrider
• innefattar selektiv påverkan på talet
• är förenat med en ovanlig, självvald kost
• inte förklaras av en tydligt förvärvad sjukdom

Utredningen ska utgå från klinisk fenotyp och objektiva fynd. Avvikande laboratorie- eller bilddiagnostiska fynd kan både styra differentialdiagnostiken och fungera som möjliga markörer för sjukdomsutveckling och svar på åtgärder.

Inledande utredning

Börja med att ompröva tidigare diagnostiskt resonemang. En diagnos kan tidigare ha avfärdats med metoder som inte längre är optimala. Kontrollera därför vilka analyser som faktiskt utförts, vilken teknik som användes och om undersökningen täckte den aktuella frågeställningen.

Vid misstanke om biokemisk sjukdom kan följande breda screeninganalyser bidra till att formulera diagnostiska hypoteser:

• puriner och pyrimidiner i urin
• ammoniak
• polyoler i serum
• aminosyror i plasma
• mycket långkedjiga fettsyror

Underlaget anger inga sjukdomsspecifika metabolitmönster, beslutsgränser eller provtagningsvillkor. En enskild normal analys kan därför inte generellt användas för att utesluta samtliga störningar i nukleotidnedbrytningen. Resultaten måste värderas tillsammans med fenotyp, sjukdomsförlopp och tidigare undersökningar.

Viktiga differentialdiagnoser

Flera andra medfödda metabola eller molekylära sjukdomsgrupper kan ge neurologiska, psykiatriska eller multisystemiska symtom som överlappar med rubbningar i nukleotidomsättningen.

Molekylär diagnostik

Vid kronisk odiagnostiserad sjukdom som inte framstår som tydligt förvärvad kan exom- eller genomsekvensering övervägas. Valet står mellan hypotesstyrd och bred, hypotesoberoende analys.

Hypotesstyrd analys innebär en riktad genpanel baserad på misstänkt sjukdomsgrupp. En panel som även kan identifiera strukturella varianter kan ge hög känslighet, lägre kostnad och färre orelaterade bifynd än fullständig exom- eller genomsekvensering. Tidigare paneler kan dock sakna nyupptäckta gener. Uppdaterad panel eller riktad analys av nytillkommen kandidatgen kan då vara aktuell.

Hypotesoberoende analys med exom- eller genomsekvensering är lämplig när fenotypen inte ger en tydlig riktning. Variantbedömningen grundas bland annat på känd sjukdomsassociation, förväntad påverkan på proteinfunktionen, evolutionär konservering och populationsfrekvens. Kandidatvarianter kräver därefter expertgranskning.

Ett negativt genetiskt resultat avslutar inte automatiskt utredningen. Det diagnostiska utbytet påverkas av analysens omfattning, aktuell kunskap om gen och sjukdom samt kvaliteten på kommunikationen mellan klinik och laboratorium. Kombinationen av sekvenseringsdata och bred metabol analys kan ge överlappande stöd för eller emot en diagnostisk hypotes.

Akut behandling och långsiktig uratsänkande terapi

Det saknas uppgifter som beskriver behandling av akuta giktattacker eller långsiktig uratsänkande terapi. Evidensbaserade rekommendationer om preparatval, dosering, behandlingstid, målvärden eller uppföljning kan därför inte anges.

Akut behandling

Tillgängliga uppgifter ger inget stöd för att rekommendera en specifik antiinflammatorisk behandling vid akut gikt. Följande centrala ställningstaganden är inte beskrivna:

• val av läkemedel vid en akut giktattack
• dosering, administreringssätt eller behandlingstid
• hur tidigt efter symtomdebut behandlingen bör påbörjas
• om pågående uratsänkande läkemedel ska fortsätta eller ändras under attacken
• behandling vid monoartrit jämfört med polyartrit
• anpassning vid nedsatt njurfunktion, leverpåverkan eller hög ålder
• kontraindikationer och kliniskt betydelsefulla läkemedelsinteraktioner
• alternativ när förstahandsbehandling är olämplig eller otillräcklig
• indikation för lokal behandling i en enskild led
• handläggning vid täta, långdragna eller behandlingsresistenta attacker

Underlaget innehåller en doseringsanvisning för ketorolac vid typisk uretärkolik, men denna avser stensjukdom och kan inte överföras till behandling av akut gikt. Det finns inte heller stöd för att använda de behandlingsscheman som anges för andra inflammatoriska, infektiösa eller transplantationsrelaterade tillstånd.

Långsiktig uratsänkande behandling

Det går inte att ange när uratsänkande terapi ska inledas, vilket preparat som ska väljas eller hur behandlingen ska titreras. Följande uppgifter saknas:

Säkerhet och uppföljning

Något särskilt övervakningsprogram för uratsänkande läkemedel anges inte. Det går därför inte att rekommendera vilka laboratorieprover som ska tas före behandlingsstart, hur ofta prover ska kontrolleras eller vilka avvikelser som ska leda till dosändring eller utsättning.

Generella uppgifter i materialet om kontroll av exempelvis kreatinin, blodstatus eller leverstatus gäller andra sjukdomar och behandlingar. De kan inte användas som ett specifikt uppföljningsschema för uratsänkande terapi.

Klinisk konsekvens

Varken akut giktbehandling eller långsiktig uratsänkande terapi bör ordineras utifrån detta material. För en kliniskt användbar rekommendation krävs ett sjukdomsspecifikt kunskapsunderlag som anger preparatval, doser, kontraindikationer, dosanpassning, behandlingsmål, profylax mot attacker och strukturerad uppföljning.