Sammanfattning

Nukleotider bryts ned via två skilda vägar. Purinnukleotider defosforyleras och deamineras stegvis till hypoxantin och guanin, som xantinoxidoreduktas oxiderar vidare till xantin och urinsyra. Eftersom urikasgenen inaktiverades under hominoidernas evolution är den svårlösliga urinsyran slutprodukt hos människan och måste utsöndras via njurar och tarm, vilket gör plasmakoncentrationen känslig för både produktion och transport [3,4]. Pyrimidinnukleotider bryts i stället ned till lättlösliga slutprodukter, varför rubbningar i pyrimidinnedbrytningen saknar en enkel biokemisk markör och ofta förbises [2]. Återvinningsvägen, salvage, sparar energi genom att HGPRT och APRT kopplar fria baser till PRPP. Klinisk betydelse har nedbrytningen framför allt vid hyperurikemi och gikt, vid tumörlyssyndrom, vid medfödda enzymdefekter som Lesch-Nyhans syndrom, APRT-brist, xantinuri, ADA-brist och MNGIE, samt i farmakologin: xantinoxidashämmare, urikas, tiopuriner och fluoropyrimidiner verkar eller får sin toxicitet via just dessa enzymsteg [1,2]. Behandlingen av hyperurikemi styrs av urinsyramål i serum, under 360 µmol/l och under 300 µmol/l vid svår gikt [8].

Grundprinciper: nedbrytning av puriner

Nukleinsyror och nukleotider som inte återvinns bryts ned i tre led: fosfatgruppen avlägsnas av nukleotidaser, sockret avlägsnas av nukleosidfosforylaser och den fria basen oxideras. Adenosindeaminas (ADA) deaminerar adenosin och deoxyadenosin till inosin respektive deoxyinosin. Purinnukleosidfosforylas (PNP) klyver inosin, guanosin och deras deoxyformer till hypoxantin respektive guanin. Guanin deamineras av guanindeaminas till xantin. Xantinoxidoreduktas, i litteraturen oftast kallat xantinoxidas, katalyserar de två sista stegen: hypoxantin till xantin och xantin till urinsyra [1,22].

Steg	Substrat till produkt	Enzym	Klinisk koppling
1	AMP till adenosin, IMP till inosin	5'-nukleotidas	Avspjälkning av fosfat inleder nedbrytningen
2	Adenosin till inosin	Adenosindeaminas, ADA	ADA-brist ger svår kombinerad immunbrist [23]
3	Inosin till hypoxantin, guanosin till guanin	Purinnukleosidfosforylas, PNP	PNP-brist ger immunbrist och neurologisk sjukdom [1]
4	Guanin till xantin	Guanindeaminas	Flödet samlas till xantin
5	Hypoxantin till xantin till urinsyra	Xantinoxidoreduktas	Måltavla för allopurinol och febuxostat [8,9]
6	Urinsyra till allantoin	Urikas, inaktiv hos människa	Rekombinant urikas används som läkemedel [14,18]

Urikasgenen (UOX) bär hos människa, schimpans och orangutang en nonsensmutation i kodon 33, hos människa och schimpans dessutom ytterligare en nonsensmutation och en avvikande splitsningsplats, medan gibbonens gen inaktiverats av en separat deletion på 13 baspar. Förlusten har alltså inträffat vid minst två oberoende tillfällen under hominoidernas evolution [4]. Konsekvensen är att människans plasmakoncentration av urat ligger nära mättnadsgränsen, medan djur med intakt urikas omsätter urat till den mycket lättlösliga slutprodukten allantoin.

Nedbrytning av pyrimidiner

Pyrimidinringen öppnas i stället för att oxideras. Cytidin och deoxycytidin deamineras till uridin och deoxyuridin, uridinfosforylas och tymidinfosforylas frisätter uracil respektive tymin, och därefter följer tre cytosoliska steg: dihydropyrimidindehydrogenas (DPD) reducerar uracil och tymin, dihydropyrimidinas hydrolyserar ringen och betaureidopropionas ger slutprodukterna betaalanin respektive betaaminoisobutyrat jämte ammoniak och koldioxid. Slutprodukterna är lättlösliga och kan metaboliseras vidare, vilket är skälet till att pyrimidinrubbningar inte har någon motsvarighet till urinsyra som enkel screeningmarkör och därför ofta identifieras sent [2].

Tymidinfosforylas har dubbel betydelse. Enzymet styr tillgången på tymidin och deoxyuridin för nukleotidpoolerna i mitokondrier, och förlust av dess funktion orsakar MNGIE [2,24].

Salvage: HGPRT och APRT

Salvage återanvänder fria baser i stället för att bygga nya ringar. Hypoxantin-guaninfosforibosyltransferas (HGPRT) överför fosforibosylgruppen från PRPP till hypoxantin eller guanin och ger IMP respektive GMP. Adeninfosforibosyltransferas (APRT) gör motsvarande med adenin och ger AMP. Vägen är energisnål och dominerar i vävnader med låg eller ingen de novo-kapacitet, som hjärna och erytrocyter.

Salvage och nedbrytning konkurrerar om samma substrat. När HGPRT saknas styrs hypoxantin och guanin mot xantinoxidoreduktas, vilket ger kraftig uratöverproduktion, samtidigt som PRPP ackumuleras och driver de novo-syntesen ytterligare [20]. Vid APRT-brist tas adenin i stället om hand av xantinoxidoreduktas och oxideras till 2,8-dihydroxyadenin, en förening med mycket låg löslighet [21].

Urinsyra: bildning, transport och utsöndring

Vid fysiologiskt pH föreligger urinsyra till största delen som urat. Produktionen kommer från endogen cellomsättning och från purin i kosten. Elimineringen sker via njurar och tarm, och plasmakoncentrationen bestäms av balansen mellan tubulär återresorption och sekretion. Centrala transportörer är URAT1 (SLC22A12) och GLUT9 (SLC2A9), som återför urat till blodet, samt ABCG2, som utsöndrar urat i njure och tarm. Nedsatt utsöndring snarare än ökad produktion ligger bakom de flesta fall av hyperurikemi, och vanliga genetiska varianter i dessa transportörer är de starkaste kända genetiska bestämningsfaktorerna för uratnivån i befolkningen [3,5].

Uratets låga löslighet gör att kristallisation gynnas av hög uratkoncentration, låg temperatur och närvaro av natriumjoner, vilket förklarar att natriumuratkristaller fälls ut i perifera, kallare leder som stortåns grundled [6,7]. Förhöjd uratkoncentration krävs i alla tre stegen av kristallisation: minskad löslighet, nukleation och kristalltillväxt [6].

Hyperurikemi och gikt

Gikt är en kronisk sjukdom med inlagring av natriumuratkristaller i leder och mjukdelar. Kristallerna aktiverar NLRP3-inflammasomen med frisättning av interleukin-1-beta, vilket startar det akuta anfallet, medan aggregerade neutrofila extracellulära nätverk bidrar till att anfallet självbegränsas. Hyperurikemi är den avgörande riskfaktorn, men långt ifrån alla med hyperurikemi utvecklar sjukdom [5].

Uratsänkande behandling ska ses som sjukdomsmodifierande: när uratnivån hålls under löslighetsgränsen löses depåerna upp, anfallen upphör och tofi försvinner [5]. Europeiska rekommendationer anger målvärde i serum under 360 µmol/l (6 mg/dl), och under 300 µmol/l (5 mg/dl) vid svår gikt, med allopurinol som förstahandsval och dosen anpassad till njurfunktionen. Om målet inte nås med allopurinol är febuxostat, urikosurikum eller kombination av xantinoxidashämmare och urikosurikum alternativ, och vid refraktär sjukdom pegloticas [8], vars godkännande i EU dock återkallades 2016 [37]. Amerikanska rekommendationer är samstämmiga och betonar dessutom låg startdos med upptitrering, uratstyrd dosjustering och antiinflammatorisk profylax i minst tre till sex månader när uratsänkande behandling startas [9].

Kardiovaskulär säkerhet för febuxostat har undersökts i två stora studier. I CARES var febuxostat non-inferiort mot allopurinol för den sammansatta kardiovaskulära utfallsvariabeln, men total- och kardiovaskulär mortalitet var högre i febuxostatgruppen (riskkvot 1,22 respektive 1,34) [10]. I FAST, med 6 128 patienter och en medianuppföljning på cirka fyra år, var febuxostat non-inferiort (justerad riskkvot 0,85) utan ökad risk för död eller allvarliga biverkningar [11]. Tolkningen av CARES försvåras av att 57 procent avbröt studiebehandlingen och 45 procent uppföljningen [10].

Allopurinol kan utlösa svåra hudreaktioner. Bärarskap av HLA-B58:01 är starkt förknippat med denna risk, och vid känd positiv genotyp rekommenderas att allopurinol undviks [12]. Enligt produktresumén bör screening för HLA-B58:01 övervägas före behandlingsstart i grupper där allelen är vanlig [33].

Läkemedel	Verkningsmekanism	Dosering och kommentar
Allopurinol	Hämmar xantinoxidoreduktas	Start högst 100 mg/dygn, lägre vid kronisk njursjukdom, därefter ökning med 100 mg med 2–4 veckors mellanrum mot uratmålet [8,9]. Produktresumén anger 100–200 mg/dygn vid kreatininclearance 10–20 ml/min, 100 mg/dygn eller glesare dosering under 10 ml/min och 300–400 mg efter varje dialys [33]
Febuxostat	Hämmar xantinoxidoreduktas, icke-purinanalog	80 mg en gång dagligen; 120 mg kan övervägas om urat i serum överstiger 357 µmol/l efter 2–4 veckor. Ingen dosjustering vid lindrig till måttlig njurfunktionsnedsättning, ofullständigt utvärderat vid kreatininclearance under 30 ml/min [34]. Amerikanska riktlinjer föreslår lägre startdos, under 40 mg/dygn [9]. Försiktighet och regelbunden uppföljning vid tidigare allvarlig kardiovaskulär sjukdom [10,34]
Kolkicin	Hämmar mikrotubulibildning och därmed neutrofilernas aktivering	Giktanfall: 1 mg följt av 0,5 mg en timme senare, helst inom 12 timmar från debut [8]; enligt produktresumén därefter vid behov 0,5 mg 2–3 gånger dagligen, högst 6 mg per kur och minst 3 dygn mellan kurerna [36]. Profylax vid insättning av uratsänkande behandling 0,5–1 mg/dygn [8,36], 0,5 mg/dygn vid lindrig till måttlig njur- eller leverfunktionsnedsättning och kontraindicerat vid kraftigt nedsatt njur- eller leverfunktion [36]. Undvik samtidig behandling med starka CYP3A4- eller P-glykoproteinhämmare [8]
Urikosurika	Minskar tubulär återresorption av urat	Tillägg eller alternativ när målet inte nås med xantinoxidashämmare [8]
Pegloticas	Pegylerad urikas	Refraktär gikt med tofi [8]; inte längre godkänt i EU [37]
Rasburikas	Rekombinant urikas	Vid tumörlyssyndrom 0,20 mg/kg intravenöst en gång dagligen som 30 minuters infusion i upp till 7 dygn [35]; kontraindicerat vid G6PD-brist [19,35]

Tumörlyssyndrom

Vid snabb tumörcellsdöd frisätts kalium, fosfat och nukleinsyror, varav de senare omsätts via hypoxantin och xantin till urinsyra. Resultatet är hyperurikemi, hyperkalemi, hyperfosfatemi och hypokalcemi, och kristallutfällning av urat, xantin och kalciumfosfat i tubuli kan ge akut njurskada, arytmi och död [13,14].

Enligt Cairo-Bishops klassifikation föreligger laboratoriemässigt tumörlyssyndrom när minst två av följande avvikelser uppträder från tre dygn före till sju dygn efter behandlingsstart: urinsyra minst 476 µmol/l, kalium minst 6,0 mmol/l, fosfat minst 1,45 mmol/l hos vuxna eller minst 2,1 mmol/l hos barn och kalcium högst 1,75 mmol/l, alternativt en förändring om minst 25 procent från utgångsvärdet. Kliniskt tumörlyssyndrom kräver dessutom minst en av följande: kreatinin minst 1,5 gånger övre referensgränsen, arytmi eller plötslig död, eller kramper [13]. Howard och medarbetare har föreslagit att avvikelserna ska föreligga inom samma dygn, att kriteriet om 25 procents förändring stryks och att akut njurskada definieras som kreatininökning med minst 26,5 µmol/l eller oliguri; i deras version är gränserna urinsyra över 476 µmol/l hos vuxna eller över referensområdet för åldern hos barn, fosfat över 1,5 mmol/l hos vuxna och korrigerat kalcium under 1,75 mmol/l [14].

Riskbedömningen utgår från tumörbörda, proliferationshastighet, behandlingens intensitet och njurfunktion, och patienter grupperas som låg, intermediär eller hög risk [15,16,17]. Profylax och behandling bygger på tre principer:

Vätska intravenöst för att öka urinflödet, 2 500 till 3 000 ml/m² och dygn hos de mest utsatta, med loopdiuretikum vid kvarstående låg diures och mål för diuresen på minst 2 ml/kg och timme [14]
Uratsänkning: vid låg risk övervakning och hydrering med eller utan allopurinol, vid intermediär risk allopurinol och vid hög risk eller etablerad hyperurikemi rasburikas [15,16,17]
Täta kontroller av elektrolyter, kreatinin och urinsyra, var fjärde till sjätte timme vid hög risk, jämte kontinuerlig EKG-övervakning [14]

Rasburikas sänker urinsyran snabbare än allopurinol. I en randomiserad studie på vuxna uppnådde 87 procent uratkontroll, definierad som urinsyra högst 446 µmol/l under dag 3 till 7, med rasburikas mot 66 procent med allopurinol, och hos patienter med hyperurikemi vid start var tiden till kontroll 4 timmar mot 27 timmar [18].

Tre praktiska fällor bör framhållas. Alkalinisering av urinen ökar uratets löslighet men minskar kalciumfosfatets och rekommenderas inte [14,16]. Allopurinol förhindrar nybildning men avlägsnar inte redan bildad urinsyra, och xantin ansamlas i stället med risk för xantinnefropati [14]. Rasburikas är kontraindicerat vid glukos-6-fosfatdehydrogenasbrist på grund av risk för hemolys och methemoglobinemi, och blodprov för urinsyra måste kylas direkt eftersom enzymet annars bryter ned urinsyra i provröret och ger falskt låga värden [14,19].

Medfödda rubbningar i purinnedbrytningen

Sjukdom	Enzym eller gen	Biokemiskt fynd	Klinisk bild	Behandling
Lesch-Nyhans syndrom och partiell HPRT-brist	HGPRT, HPRT1 på Xq26, X-bunden	Hyperurikemi och hyperurikosuri	Uratöverproduktion hos alla, med urinvägskonkrement och gikt; vid svår brist dystoni, koreoatetos, kognitiv funktionsnedsättning och självskadande beteende	Allopurinol med noggrann dosanpassning för att undvika xantinsten; symtomatisk behandling av dystoni och självskada [20]
APRT-brist	Adeninfosforibosyltransferas	2,8-dihydroxyadenin i urin och sten	Recidiverande urolitiasis eller kristallnefropati i alla åldrar	Allopurinol, högt vätskeintag; tidig diagnos förebygger irreversibel njurfunktionsförlust [21]
Xantinuri typ I	Xantinoxidoreduktas, XDH	Låg urinsyra, hög xantinutsöndring	Xantinsten, i enstaka fall njursvikt	Vätska, purinreducerad kost [22]
Xantinuri typ II	Molybdenkofaktorsulfuras	Samtidig brist på xantinoxidoreduktas och aldehydoxidas	Som typ I	Som typ I [22]
Molybdenkofaktorbrist	Syntes av molybdopterin	Trippelbrist med även sulfitoxidas	Svår neonatal encefalopati och kramper	Cykliskt pyranopterinmonofosfat vid komplementationsgrupp A [1]
ADA-brist	Adenosindeaminas	Ansamling av deoxyadenosin och dATP, lymfocytotoxiskt	Svår kombinerad immunbrist, dessutom neurologiska, pulmonella och biokemiska manifestationer	Enzymersättning som bro, därefter stamcellstransplantation från HLA-identiskt syskon eller annan HLA-identisk familjemedlem eller autolog genterapi som likvärdiga förstahandsalternativ [23]
PNP-brist	Purinnukleosidfosforylas	Låg urinsyra, förhöjda inosin- och guanosinmetaboliter	Immunbrist jämte neurologisk sjukdom	Stamcellstransplantation [1]
PRPS-superaktivitet	PRPP-syntetas	Kraftig uratöverproduktion	Tidig gikt, stenar, hos vissa neurologisk påverkan och hörselnedsättning	Allopurinol [1]

ADA-brist är ett illustrativt exempel på att nedbrytningsdefekter skadar genom ackumulering snarare än genom brist på slutprodukt: deoxyadenosin fosforyleras till dATP, som hämmar ribonukleotidreduktas och är toxiskt för lymfocyter. Eftersom tillståndet fångas upp vid nyföddhetsscreening för svår kombinerad immunbrist kan behandling inledas innan infektioner uppträder [23].

Medfödda rubbningar i pyrimidinnedbrytningen

Av de tio erkända rubbningarna i pyrimidinomsättningen finns etablerad behandling bara för två: hereditär orotacidemi behandlas med uridin per os, och MNGIE med allogen stamcellstransplantation eller enzymersättning [2].

DPD-brist. Komplett brist på dihydropyrimidindehydrogenas ger ett heterogent tillstånd med allt från symtomfrihet till kramper och utvecklingsneurologisk påverkan. Den kliniskt vanligaste konsekvensen är dock partiell brist hos heterozygota bärare, med svår toxicitet av fluoropyrimidiner [2,25].
MNGIE. Förlust av tymidinfosforylas ger ansamling av tymidin och deoxyuridin, obalanserade mitokondriella nukleotidpooler och sekundära mitokondriella DNA-skador. Bilden är gastrointestinal dysmotilitet, kakexi, ptos och oftalmoplegi, perifer neuropati och leukoencefalopati. Leukocytaktiviteten av tymidinfosforylas är under 5 procent av normalvärdet [24].
Pyrimidinnedbrytningens övriga defekter. Dihydropyrimidinasbrist och betaureidopropionasbrist påvisas med analys av puriner och pyrimidiner i urin, där dihydrouracil och dihydrotymin respektive N-karbamyl-betaalanin och N-karbamyl-betaaminoisobutyrat ansamlas, eftersom någon motsvarighet till urinsyra som enkel markör saknas [2].

Nedbrytningsvägarna som farmakologisk måltavla

Tiopuriner, TPMT och NUDT15

Azatioprin och merkaptopurin aktiveras till tioguaninnukleotider men inaktiveras på två konkurrerande vägar, S-metylering via tiopurinmetyltransferas (TPMT) och oxidation via xantinoxidoreduktas. Erytrocyternas TPMT-aktivitet fördelar sig i tre grupper, vilket i den klassiska studien på 298 personer gav 88,6 procent med hög aktivitet, 11,1 procent med intermediär och 0,3 procent utan mätbar aktivitet, förenligt med kodominant arv [27]. NUDT15 bidrar oberoende till nedbrytningen och varianter är vanligare i östasiatiska och amerindianska populationer.

Aktuell farmakogenetisk rekommendation är att normala metaboliserare får full startdos, att intermediära metaboliserare i genomsnitt tolererar omkring 60 procent av standarddosen med ett spann på 30 till 80 procent, och att dåliga metaboliserare kräver kraftig dosreduktion, i storleksordningen tio gånger jämte minskad doseringsfrekvens. Vid icke-maligna indikationer rekommenderas i stället annat immunsuppressivt läkemedel till dåliga metaboliserare, eftersom alternativ finns [28].

Allopurinol tillsammans med tiopuriner

Eftersom xantinoxidoreduktas är en av inaktiveringsvägarna höjer hämning av enzymet nivån av aktiva tiopurinmetaboliter. Kombinationen kräver därför kraftig dosreduktion: enligt produktresumén för allopurinol sänks dosen azatioprin eller merkaptopurin till en fjärdedel av den vanliga [33]. Även då kvarstår risk: i en serie efter hjärt- och lungtransplantation, där azatioprindosen i median sänktes med 73 procent, utvecklade 46 procent leukopeni inom tre månader efter att allopurinol lagts till [29]. Febuxostat bör enligt produktresumén inte kombineras med azatioprin eller merkaptopurin; om kombinationen inte kan undvikas sänks tiopurindosen till högst 20 procent av tidigare dos [34]. I USA är kombinationen kontraindicerad, och i rapporterade fall av benmärgshämning krävdes oftast sjukhusvård och blodprodukter [30].

Samma interaktion utnyttjas avsiktligt vid snedvriden tiopurinmetabolism, det vill säga låga tioguaninnukleotider jämte höga metylmerkaptopurinnukleotider. Tillägg av låg dos allopurinol till reducerad tiopurindos normaliserar metabolitmönstret och levervärdena, och i en kohort med inflammatorisk tarmsjukdom steg mediankoncentrationen av tioguaninnukleotider från 145 till 271 pmol per 8 × 10^8 erytrocyter medan metylmerkaptopurinnukleotiderna föll från 10 110 till 265; leukopeni uppträdde hos 16 procent och krävde dosjustering [31]. Dosbehovet av allopurinol är lågt, i en studie med stegvis dosökning räckte 50 mg allopurinol jämte 50 mg azatioprin dagligen hos de flesta [32]. Kombinationen kräver tät blodstatuskontroll och bör skötas av van behandlare.

Fluoropyrimidiner och DPD

Omkring 80 procent av given dos 5-fluorouracil bryts ned via DPD, och kapecitabin omvandlas i kroppen till 5-fluorouracil. Nedsatt enzymaktivitet ger därför minskad clearance med risk för svår neutropeni, mukosit, diarré och död. Fyra DPYD-varianter är kliniskt etablerade: c.1905+1G>A (*2A), c.1679T>G (*13), c.2846A>T och c.1129-5923C>G (HapB3). Omkring 7 procent av personer med europeiskt ursprung bär minst en av dem. Heterozygota bärare av funktionslösa varianter ska starta på halverad dos, medan bärare av varianter med nedsatt funktion kan starta på 25 till 50 procents dosreduktion, och fluoropyrimidin bör undvikas helt vid komplett brist [25]. Europeiska läkemedelsmyndigheten rekommenderade 2020 testning före behandling, antingen fenotypning med uracilkoncentration i plasma eller genotypning av DPYD, och införandet har ökat markant i Europa sedan dess [26].

Diagnostik vid misstänkt rubbning i nukleotidomsättningen

Rubbningar i purin- och pyrimidinomsättningen har ospecifika manifestationer och förbises särskilt vid debut i vuxen ålder [1,2]. Biokemisk utredning bör övervägas vid odiagnostiserade neurologiska tillstånd, framför allt när förloppet fluktuerar eller fortskrider, innefattar selektiv påverkan på talet, är förenat med en ovanlig självvald kost eller inte förklaras av en tydligt förvärvad sjukdom. Hos patienter med stensjukdom, tidig gikt eller oväntat låg urinsyra i serum bör man i stället tänka på APRT-brist, HPRT-brist och xantinuri.

Utredningen utgår från klinisk fenotyp och objektiva fynd:

Puriner och pyrimidiner i urin är grundanalysen och fångar både överproduktion och avvikande metabolitmönster
Urinsyra i serum och urin tolkas i båda riktningarna: hög nivå talar för överproduktion eller nedsatt utsöndring, påfallande låg nivå för xantinuri, PNP-brist eller molybdenkofaktorbrist
Stenanalys och kristallurinundersökning identifierar urat, xantin och 2,8-dihydroxyadenin [21,22]
Bred metabol screening med ammoniak, aminosyror i plasma, polyoler i serum och mycket långkedjiga fettsyror används för att formulera differentialdiagnostiska hypoteser
Enzymaktivitet i erytrocyter, leukocyter eller fibroblaster bekräftar flera diagnoser, exempelvis HGPRT, ADA och tymidinfosforylas [20,23,24]

En enskild normal analys kan inte användas för att utesluta samtliga störningar i nukleotidnedbrytningen. Vid kronisk odiagnostiserad sjukdom som inte framstår som tydligt förvärvad kan hypotesstyrd genpanel eller exom- eller genomsekvensering övervägas. En riktad panel ger hög känslighet, lägre kostnad och färre orelaterade bifynd, men äldre paneler kan sakna nyupptäckta gener. Ett negativt genetiskt resultat avslutar därför inte utredningen, utan måste värderas tillsammans med metabol analys, fenotyp och förlopp [1,2].

Källor

Balasubramaniam S m.fl. Inborn errors of purine metabolism: clinical update and therapies. Journal of Inherited Metabolic Disease 2014. PMID: 24972650
Balasubramaniam S m.fl. Inborn errors of pyrimidine metabolism: clinical update and therapy. Journal of Inherited Metabolic Disease 2014. PMID: 25030255
Mandal AK, Mount DB. The molecular physiology of uric acid homeostasis. Annual Review of Physiology 2015. PMID: 25422986
Wu XW m.fl. Two independent mutational events in the loss of urate oxidase during hominoid evolution. Journal of Molecular Evolution 1992. PMID: 1556746
Dalbeth N m.fl. Gout. Lancet 2021. PMID: 33798500
Chhana A m.fl. Factors influencing the crystallization of monosodium urate: a systematic literature review. BMC Musculoskeletal Disorders 2015. PMID: 26467213
Loeb JN. The influence of temperature on the solubility of monosodium urate. Arthritis and Rheumatism 1972. PMID: 5027604
Richette P m.fl. 2016 updated EULAR evidence-based recommendations for the management of gout. Annals of the Rheumatic Diseases 2017. PMID: 27457514
FitzGerald JD m.fl. 2020 American College of Rheumatology Guideline for the Management of Gout. Arthritis Care and Research 2020. PMID: 32391934
White WB m.fl. Cardiovascular safety of febuxostat or allopurinol in patients with gout. New England Journal of Medicine 2018. PMID: 29527974
Mackenzie IS m.fl. Long-term cardiovascular safety of febuxostat compared with allopurinol in patients with gout (FAST): a multicentre, prospective, randomised, open-label, non-inferiority trial. Lancet 2020. PMID: 33181081
Saito Y m.fl. Clinical Pharmacogenetics Implementation Consortium (CPIC) guidelines for human leukocyte antigen B (HLA-B) genotype and allopurinol dosing: 2015 update. Clinical Pharmacology and Therapeutics 2016. PMID: 26094938
Cairo MS, Bishop M. Tumour lysis syndrome: new therapeutic strategies and classification. British Journal of Haematology 2004. PMID: 15384972
Howard SC m.fl. The tumor lysis syndrome. New England Journal of Medicine 2011. PMID: 21561350
Cairo MS m.fl. Recommendations for the evaluation of risk and prophylaxis of tumour lysis syndrome (TLS) in adults and children with malignant diseases: an expert TLS panel consensus. British Journal of Haematology 2010. PMID: 20331465
Coiffier B m.fl. Guidelines for the management of pediatric and adult tumor lysis syndrome: an evidence-based review. Journal of Clinical Oncology 2008. PMID: 18509186
Jones GL m.fl. Guidelines for the management of tumour lysis syndrome in adults and children with haematological malignancies on behalf of the British Committee for Standards in Haematology. British Journal of Haematology 2015. PMID: 25876990
Cortes J m.fl. Control of plasma uric acid in adults at risk for tumor lysis syndrome: efficacy and safety of rasburicase alone and rasburicase followed by allopurinol compared with allopurinol alone. Journal of Clinical Oncology 2010. PMID: 20713865
Relling MV m.fl. Clinical Pharmacogenetics Implementation Consortium (CPIC) guidelines for rasburicase therapy in the context of G6PD deficiency genotype. Clinical Pharmacology and Therapeutics 2014. PMID: 24787449
Torres RJ, Puig JG. Hypoxanthine-guanine phosphoribosyltransferase (HPRT) deficiency: Lesch-Nyhan syndrome. Orphanet Journal of Rare Diseases 2007. PMID: 18067674
Bollée G m.fl. Adenine phosphoribosyltransferase deficiency. Clinical Journal of the American Society of Nephrology 2012. PMID: 22700886
Ichida K m.fl. Mutations associated with functional disorder of xanthine oxidoreductase and hereditary xanthinuria in humans. International Journal of Molecular Sciences 2012. PMID: 23203137
Kohn DB m.fl. Consensus approach for the management of severe combined immune deficiency caused by adenosine deaminase deficiency. Journal of Allergy and Clinical Immunology 2019. PMID: 30194989
Nishino I m.fl. Thymidine phosphorylase gene mutations in MNGIE, a human mitochondrial disorder. Science 1999. PMID: 9924029
Amstutz U m.fl. Clinical Pharmacogenetics Implementation Consortium (CPIC) guideline for dihydropyrimidine dehydrogenase genotype and fluoropyrimidine dosing: 2017 update. Clinical Pharmacology and Therapeutics 2018. PMID: 29152729
de With M m.fl. Implementation of dihydropyrimidine dehydrogenase deficiency testing in Europe. ESMO Open 2023. PMID: 36989883
Weinshilboum RM, Sladek SL. Mercaptopurine pharmacogenetics: monogenic inheritance of erythrocyte thiopurine methyltransferase activity. American Journal of Human Genetics 1980. PMID: 7191632
Maillard M m.fl. Clinical Pharmacogenetics Implementation Consortium (CPIC) guideline for thiopurine dosing based on TPMT and NUDT15 genotypes: 2025 update. Clinical Pharmacology and Therapeutics 2026. PMID: 41618934
Cummins D m.fl. Myelosuppression associated with azathioprine-allopurinol interaction after heart and lung transplantation. Transplantation 1996. PMID: 8669118
Logan JK m.fl. Drug interaction between febuxostat and thiopurine antimetabolites: a review of the FDA Adverse Event Reporting System and medical literature. Pharmacotherapy 2020. PMID: 31885095
Hoentjen F m.fl. Safety and effectiveness of long-term allopurinol-thiopurine maintenance treatment in inflammatory bowel disease. Inflammatory Bowel Diseases 2013. PMID: 22605661
Curkovic I m.fl. Low allopurinol doses are sufficient to optimize azathioprine therapy in inflammatory bowel disease patients with inadequate thiopurine metabolite concentrations. European Journal of Clinical Pharmacology 2013. PMID: 23588559
Zyloric (allopurinol) tablett 100 mg och 300 mg. Produktresumé, FASS, datum för översyn 2024-12-27.
Adenuric (febuxostat) filmdragerad tablett 80 mg och 120 mg. Produktresumé, FASS, datum för översyn 2021-12-16.
Fasturtec (rasburikas) pulver och vätska till koncentrat till infusionsvätska, lösning 1,5 mg/ml. Produktresumé, FASS, 2024-05-13.
Colrefuz (kolkicin) tablett 500 mikrogram. Produktresumé, FASS, datum för översyn 2025-02-06.
Europeiska läkemedelsmyndigheten (EMA). Krystexxa (pegloticas): offentligt uttalande om återkallat godkännande för försäljning i Europeiska unionen. 2016.